專利名稱：液體流動感測系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于感測在流體供應或循環(huán)系統(tǒng)中的液體的流動性質或狀況的系統(tǒng)，所述流動性質或狀況例如指流阻或是否有氣體(例如氣泡)存在。

背景技術：
測量液體供應回路中的液體流動阻力用于許多應用場合中，例如確定液體的粘度，或者在許多醫(yī)療或非醫(yī)療應用中，確定液體流動回路中是否有泄漏或液體回路是否阻塞或關閉。
在醫(yī)療領域，液體粘度測量應用的例子是基于對葡萄糖水平敏感的溶液的粘度改變來確定血糖水平。液體流動感測系統(tǒng)還特別地在其他醫(yī)療應用中有用，例如確定在液體藥物給藥系統(tǒng)中是否有阻塞或泄漏，例如在連接到經皮注射針的液體藥物供應和泵送系統(tǒng)中。
感測系統(tǒng)，尤其在醫(yī)療應用領域，考慮到安全要求，需要非?？煽?，并且考慮到醫(yī)療設備小型化的要求，通常非常緊湊，尤其是對于由病人攜帶的便攜式醫(yī)療設備。
在許多應用中，還存在對成本有效的一次性設備的需求，它們可以以非常低的負面環(huán)境沖擊而被處理。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供基于感測液體流阻的液體流動感測系統(tǒng)，其是可靠的、有效的和精確的。
有利地，提供液體流動感測系統(tǒng)，其是成本有效的、緊湊的和通用的。
有利地，提供液體流動感測系統(tǒng)，其可以以低的負面環(huán)境沖擊而得以處理。
本發(fā)明的另一目的在于提供可靠的、有效的和精確的液體粘度測量系統(tǒng)，尤其是對于醫(yī)療系統(tǒng)，例如血糖水平監(jiān)測。
本發(fā)明的另一個目的是提供液體流阻測量系統(tǒng)，用于阻塞或泄漏檢測，或用于確定液體供應回路的打開或關閉狀態(tài)。
有利地，提供上述的液體流阻測量系統(tǒng)用于醫(yī)療應用，尤其是經皮藥物給藥系統(tǒng)。
有利地，提供液體流動感測系統(tǒng)，其是緊湊的、輕質量的并耗能很少，尤其用于結合在便攜式自主式設備中。
本發(fā)明的目的通過提供根據(jù)權利要求1的液體流動感測系統(tǒng)而實現(xiàn)。
這里公開了一種液體流動感測系統(tǒng)，其包括泵送系統(tǒng)，該泵送系統(tǒng)構造成用于在一段時間t內傳送預定容量V的液體；和測量系統(tǒng)，其包括連接到泵送系統(tǒng)和出口系統(tǒng)的腔，該腔通過彈性膜限定邊界，該彈性膜構造成用于當預定容量V的液體注入腔中時能夠產生可測量幅度的位移。該測量系統(tǒng)還包括膜位移傳感器，其構造成用于測量膜的位移，尤其是當在預定容量V的液體注入后膜從應變狀態(tài)回到不擴張狀態(tài)時，膜的幅度的衰減情形。該測量系統(tǒng)還包括信號處理回路，其構造成用于對所述膜的幅度衰減進行處理而轉變?yōu)橐粋€值，該值可以用于確定液體絕對或相對粘度，或者感測系統(tǒng)下游的流阻的變化，或者用于確定在液體流動回路中氣泡的存在。
膜的回復或張馳特性依賴于腔下游的液體流動阻力，流動阻力進而依賴于液體的粘度，和由流體回路幾何形狀引起的阻力，或者影響液體流動回路或其出口中的壓力的系統(tǒng)。
在粘度測量的應用中，液體流動感測系統(tǒng)可以設置阻尼通道，例如是部分毛細管的形式，該毛細管從腔出口直接延伸，或者沿著腔下游的部分液體流動回路延伸。
本文還公開了一種測量液體粘度的方法，其包括提供通過彈性膜限定邊界并連接到施加阻力到液體流動的出口系統(tǒng)的腔；注入預定容量V的液體到腔中；測量膜的位移，并根據(jù)該膜位移幅度的至少部分衰減特性確定與液體粘度相關的值。
預定容量V的液體最好以液體從該腔中流出通過所述流阻部的平均速度的兩倍的速度注入(泵送)到該腔中，更優(yōu)選地，以液體從該腔中流出通過所述流阻部的平均速度的五倍的速度注入。
作為替代性的方法，相同的系統(tǒng)還可以反向應用，其中泵從腔中吸出預定容量V的液體，這樣在腔中產生壓降。相應地，在這種情況下，彈性膜向著腔的里面向內位移，可以測量彈性膜回到其放松狀態(tài)的衰減行為，以用于確定流體在返回以充滿腔時的流阻。該替代方案可以認為針對相同技術問題的等同的方案，為了簡化，只有第一種所指的方向需要進一步詳細描述，但在本發(fā)明的范圍中并不排除反向的情形。
本文還公開了一種血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)，包括上述的液體流動感測系統(tǒng)，其中出口系統(tǒng)包括經皮可植入元件。
在實施方式中，該經皮可植入元件包括半透膜，該半透膜允許葡萄糖分子從中通過，該敏感液體具有粘度隨著葡萄糖濃度而可逆變化的性質。
在另一個實施方式中，該經皮可植入元件包括多孔膜，多孔膜的孔隙率隨著可植入元件周圍的介質中的葡萄糖的濃度而變化，并構造成在壓力下允許感測系統(tǒng)的液體從中通過。
本文還公開了一種液體藥物傳送系統(tǒng)，其包括連接到液體藥物供應源的經皮注射元件，以及如上所述但是適用于阻塞或泄漏檢測的感測系統(tǒng)。
本文還公開了一種通過感測系統(tǒng)測量液體粘性的方法，該感測系統(tǒng)包括通過彈性膜限定邊界并連接到具有流阻部的出口的腔，所述方法包括步驟注入預定容量V的液體到該腔，測量該彈性膜的位移的幅度，并根據(jù)該膜位移幅度的至少部分衰減特性確定與液體粘度相關的值。
本文還公開了一種檢測液體傳送回路的泄漏或阻塞的方法，這通過一感測系統(tǒng)來完成，該感測系統(tǒng)包括通過彈性膜限定邊界并連接到具有流阻部的出口的腔，所述方法包括步驟注入預定容量V的液體到該腔，測量該膜的位移的幅度，并根據(jù)該膜位移幅度的至少部分衰減特性確定與液體流阻相關的值。



本發(fā)明更多的目的、有利的特征將從權利要求和下面結合附圖的具體描述中變得顯而易見，其中 圖1表示根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)的實施方式的示意橫截面圖； 圖2表示根據(jù)本發(fā)明的感測系統(tǒng)的一部分的實施方式的分解立體示意圖； 圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的感測系統(tǒng)的泵送和張馳循環(huán)的圖表； 圖4a示出了根據(jù)第一個實施方式、本發(fā)明在血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)中的應用的橫截面圖； 圖4b示出了圖4a的系統(tǒng)的可植入元件的橫截面圖； 圖5a示出了根據(jù)第二個實施方式、本發(fā)明在血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)中的應用的橫截面圖； 圖5b是圖5a的系統(tǒng)的一部分的立體圖； 圖6是根據(jù)另一個實施方式的液體流動感測系統(tǒng)用于阻塞或泄漏檢測的響應信號的圖表； 圖7a示出了一圖表，該圖表示出了在特定條件下根據(jù)泵送容積而變化的膜的可能直徑； 圖7b示出了一圖表，該圖表示出了在特定條件下根據(jù)泵送容積而變化的膜的最大幅度； 圖7c示出了一圖表，該圖表示出了對于特定的泵送容積，根據(jù)膜的直徑而變化的膜的厚度h的可能的選擇； 圖7d示出了一圖表，該圖表示出了在確定膜材料的蠕變阻力的情況下，根據(jù)泵送循環(huán)次數(shù)而變化的膜的幅度。

具體實施例方式 參見附圖，尤其是圖1-3，液體流動感測系統(tǒng)1包括泵送系統(tǒng)2、連接到泵送系統(tǒng)的液體流動測量系統(tǒng)4、連接到測量系統(tǒng)的出口系統(tǒng)6。該出口系統(tǒng)6根據(jù)應用可以具有不同的構造，例如出口系統(tǒng)可以包括液體攝取容器，或者可以供應到再循環(huán)回路34中以使流過系統(tǒng)的液體再循環(huán)回到泵送系統(tǒng)，或者包括導管或針以傳送藥品，或者包括具有空隙率或者流阻可變的多孔膜的可植入元件，或者包括簡單的用于排出液體的出口。
該測量系統(tǒng)4包括連接到泵送系統(tǒng)2的測量系統(tǒng)入口8、連接到出口系統(tǒng)6的出口10、開口端由彈性膜14限定邊界的腔12、膜位移傳感器16和膜信號處理器18。
在圖1和圖2所示的實施方式中，膜位移傳感器基于電容測量的原理，并包括第一電容電極26a，其例如為導電層的形式，可以是大體呈盤形，面向在彈性膜14中或上的導電層形式的第二電容電極26b。電容電極層26a、26b連接到測量信號處理器18。相對的電容電極26a、26b通過間隔件24分開，在本實施方式中，該間隔件24位于電路板20和彈性膜14的外周邊緣之間。參考電容28a、28b由所述膜和信號處理器上的、同軸地環(huán)繞相應電容層26a、26b的電極層環(huán)形成。參考電容層位于不會產生位移的表面部，從而提供用于補償(尤其是對于外部電場擾動或者與溫度相關的變量進行補償)的參考值，但是其在延長使用時也會由于磨損而改變材料性質。間隔件可以設有電導體(未示出)，用于將彈性膜上的電極與電路板互聯(lián)。
彈性膜的位移通過確定在電極26a、26b之間的電容值而測量。
該測量系統(tǒng)可以基于其他距離測量原理，替代性地，例如通過激光二極管發(fā)射器和接收器系統(tǒng)或其他光學系統(tǒng)來實現(xiàn)，這些系統(tǒng)也可以安裝在以特定距離從其間隔開的膜上，從而該系統(tǒng)測量從發(fā)射器發(fā)出、從膜的中心頂部反射回到接收器的光的行程。替代性地，可以采用霍爾傳感器，或者渦流傳感器，或者聲學測量原理(例如超聲)，或者壓力傳感器。
泵送系統(tǒng)2包括泵，該泵構造成用于以離散的劑量快速泵送限定的容量V。能夠精確和快速地傳送小容量液體的泵在WO2007074363中可知，并可以有利地結合在根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)中。該泵送系統(tǒng)也可以包括壓力下的存儲器和在輸入管路8上的閥，該閥構造成能打開和關閉，以允許預定的和受控的容量V的液體注射到腔12中。
根據(jù)本發(fā)明的感測系統(tǒng)的基本操作如下 ■預定容積V的液體在時間段Timp內泵送到腔內，該時間段小于輸出時間段Tout Timp＜＜Tout ■膜的變形產生壓差p，壓差p使液體開始流動通過流動阻尼器，所述流動阻尼器例如為在腔下游的阻尼套管或毛細管，或者是由于外部影響而產生的阻尼； ■測量膜位移幅度的衰減，該衰減與液體流出所述腔的速率相關，同時也是流阻的指標。
根據(jù)具體的應用，膜必須封存特定的容量V，例如在圖5a、5b中示出的應用中大約為100nl，并需要產生特定的壓力，例如在圖5a、5b中示出的應用中大約為80mbar。此外，該專門的應用要求位移幅度張馳或衰減時間Tout＝τ，其以特定的時間窗口的形式存在，例如在圖5a、5b中示出的應用中為大約1秒鐘到3秒鐘。
本發(fā)明的上述操作原理可以適用于不同應用中，包括測量液體粘度，或者測量流阻以確定液體流動回路中的泄漏或阻塞，或者檢測液體流動回路中是否存在空氣或其他氣體的氣泡。
為了減少材料和制造成本以及生產輕質量的同時也容易處理的系統(tǒng)，對于許多應用有利的是，用塑料材料生產感測系統(tǒng)的部件。另外，鑒于在本發(fā)明應用中塑料具有有利的楊氏模量范圍，所以塑料是優(yōu)選的。在許多醫(yī)療領域應用中，并且在其他應用中，泵送的液體的容量非常小，在10納升到10微升的范圍，從而膜的直徑典型地在2mm到10mm的范圍內。
為了對膜的位移進行可靠的和足夠精確的測量，膜的彈性性質需要滿足某些標準，特別是，根據(jù)預期的壓力，楊氏模量需要位于特定范圍中，并且針對期待的膜的位移最大值，膜需要具有小的蠕變特性。隨著泵送的離散容量V(處于10納升到2微升范圍)而變化的、對膜進行定義的各參數(shù)的數(shù)值之間的關系的例子在下面闡述。
根據(jù)Timoshenko等(Timoshenko，S.P.，Wornowsky-Krieger，S.，1959.Theory of Plates and Shells.McGraw-Hill，New York.)，可以建立相關參數(shù)數(shù)值之間的如下線性近似關系 其中 為了確?？芍貜偷暮途_的測量，重要的是，膜在應力下的蠕變是小的。這可以通過選擇小的值作為最大應變ε而實現(xiàn)。對于所用材料，合理的應變值是ε＜0.003， 且 對于a和p之間的線性關系ξ＜0.45。
注入的容量 第一步是選擇泵送(注入)的容量。讓我們假設注入的容量在10nl和2ul之間的應用。
膜直徑 經過一些計算，根據(jù)(i)、(ii)和(iii)，直徑的下限通過ε和ξ確定 ε＜0.003、ξ＜0.45條件下的圖表在圖7a中示出。
所選的直徑依賴于應用。然而，比通過關系式(iv)獲得的值更大的值通常不方便，因為對于固定容量，幅度隨著膜的直徑的增大而下降(參見等式(i))。
膜位移幅度 當直徑選定后，幅度通過等式(i)給出。
對于ε＜0.003和ξ＜0.45的情形，根據(jù)容量而變化的最大幅度在圖7b中繪出。
膜的厚度 此時，膜的容量和直徑已經選定，這使我們獲得了最大的幅度a。
膜的厚度h的極限值由兩個條件決定。下限 通過ξ＝a/h(由等式(i)獲得)而給出。
如果我們?yōu)閔選擇較小的值，則a(p)的關系開始是非線性的。上限 通過最大應變ε(由等式(i)、(ii)和(iv)獲得)確定。
圖7c表示h可以選擇的可能的區(qū)間。對于100nl的容量(純陰影區(qū)域)和500nl的容量(陰影和細線條區(qū)域)，膜的厚度h的可能選擇作為膜的直徑的函數(shù)而被示出。
楊氏模量和泊松比 此時，仍然可以自由選擇膜的楊氏模量。該選擇取決于腔中期望的壓力。楊氏模量和壓力p之間的關系給出為 這意味著比率Y/p只依賴于ξ、ε和v，而與泵送容量無關。
這樣，對于ε＜0.003、ξ＜＝0.45和v＝0.4的典型值，我們獲得一個簡單的等式 Y＝1.26·105p.(viii) (也即，對于p＝50mbar，Y＝630N/mm2，或者對于p＝1bar，Y＝12600N/mm2。) 然而，在不同應用中，ε和ξ的值可以改變。
蠕變 蠕變必須足夠小，從而膜的楊氏模量在應用過程中不改變(在期望的精度的限值內)。圖7d表示熱塑性PBT(聚丁烯對苯二酸鹽)膜(來自GE Plastics，稱為Valox FR1-1001)在經歷了幾千次泵送循環(huán)后的幅度變化。每個循環(huán)通過如下的泵送循環(huán)形成其以最大值為200mbar的壓力傳送預定的液體容量。通過泵送循環(huán)傳送液體之后，壓力成指數(shù)地下降，其中張馳時間為1.5s(Φ＝3mm，h＝0.075mm，v≈0.4，室溫)。當幅度以期望的精度保持恒定時，我們推導出楊氏模量沒有顯著地改變，蠕變是可以忽略的。對于PBT膜，發(fā)現(xiàn)對于這類應用，最大應變大約是0.3％，也即ε＜0.003。
例子 下面的例子示出了對于特定的應用是如何選擇參數(shù)的 I、對于特定的應用，假設期望泵送容量V＝100nl。
II、為減少蠕變，假設應變需要不超過0.3％＝＞ε＝0.003。
III、為了使其在線性范圍，我們選擇ξ＜0.45。
IV、通過等式(iv)，對于直徑Φ＞3.46mm進行計算。我們選擇Φ＝3.5mm。
V、通過等式(i)，我們知道幅度需要不超過31μm。
VI、厚度h位于如下區(qū)間 我們選擇h＝70μm。
VII、如果膜具有v＝0.45的泊松比，并且如果期望壓力處于100mbar，那么膜的楊氏模量需要是Y＝1.3GPa。
對于專門的應用，參數(shù)需要選擇以賦予設備的最優(yōu)性能。實際值的例子的概覽在下表1中給出。
表1-根據(jù)本發(fā)明的流體流動感測設備的不同參數(shù)值的范圍的例子 如上所述，對于圖5a和5b所示的應用，為了使測量系統(tǒng)最佳地工作，膜需要具有如下的彈性位移范圍對于優(yōu)選在10nl到2μl的范圍內的液體容量的注入，該彈性位移范圍允許膜反向擴張而沒有可測量到的蠕變，并產生最好在10mbar到500mbar范圍內的壓力，所述壓力使得能夠測量膜的張馳位移。該膜可以有利地由聚合物材料或多種聚合物材料的層疊板制成，這些聚合物材料例如為聚酯、聚酰亞胺或者聚碳酸酯，其中的某些聚合物有利地具有期望的蠕變性質和楊氏模量。某些聚酯(例如PBT)顯示出良好的蠕變性質，這一點與聚碳酸酯(例如GE Plastics的Lexan)，或者聚酰亞胺(例如DuPont的Kapton)一樣，并可以容易地膠合或焊接到許多其他熱塑性聚合物上。腔的外殼也可以有利地由聚合物制成，例如通過注射成型形成，其中與之一體地形成入口和阻尼性的出口孔。膜可以是盤形，其切割自層壓的材料或多層材料的板，并且在其外周夾到、粘結或焊接到腔外殼上。該膜還可以與腔外殼材料一體地形成，通過注射成型形成，或者從開始為圓柱形的材料中銑出合適的孔。
測量系統(tǒng)外殼和膜由塑料材料形成使得測量系統(tǒng)在大規(guī)模生產時緊湊、輕質并經濟。而且，為了在最小環(huán)境沖擊下容易回收和處理，材料還可以選擇。塑料材料還提供高的設計靈活性，允許測量系統(tǒng)與泵送系統(tǒng)或藥物傳送設備結合，與之一體，或者作為組裝到上面的分離的組件。
該膜也可以由其他材料制成，只要其具有上述適于測量系統(tǒng)運行范圍的蠕變、楊氏模量和其他性質。
現(xiàn)在參見圖5a和5b，其中示出了根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)在醫(yī)療領域中的一個應用例子。
圖5a、5b示出了血糖監(jiān)測系統(tǒng)，其包括具有敏感溶液存儲器42的敏感溶液供應系統(tǒng)40，該供應系統(tǒng)40連接到具有微泵2和測量系統(tǒng)4的根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)1，該測量系統(tǒng)4的出口連接到呈透析元件44形式的出口系統(tǒng)6’，所述透析元件44具有適于經皮插入的針部46。該透析元件包括具有半透膜48的部分，旨在與病人的間質液體接觸(為了確定病人血液的葡萄糖水平，通常測量間質液體中的葡萄糖水平，其受到血液葡萄糖水平的影響，但是經過一定的滯后時間，間質液體中的葡萄糖水平等于血液葡萄糖水平)，其中半透膜允許葡萄糖擴散通過。該敏感溶液在現(xiàn)有技術中已知，膜和透析針同樣也是已知的，因此本發(fā)明中不再詳細描述。
根據(jù)病人血糖水平，或多或少的葡萄糖擴散通過半透膜進入到敏感溶液中，敏感溶液的粘度隨著葡萄糖水平的變化而改變。這樣，在敏感溶液的粘度和病人血糖水平之間有了相關性。從而對敏感溶液粘度的測量能夠用于確定血糖水平。
在所示的實施方式中，液體流動感測系統(tǒng)1在半透膜48的上游，其中毛細通道部30’形式的流阻部位于半透膜的下游。
出口系統(tǒng)包括廢物存儲器，廢物存儲器用于排出用過的敏感溶液。替代性地，可以通過再循環(huán)敏感溶液來提供閉合回路而無需廢物腔。實際上，半透膜允許葡萄糖在兩個方向上都擴散，允許在病人血液中和在敏感溶液中的葡萄糖之間實現(xiàn)平衡。具有葡萄糖含量的敏感溶液這樣可以再循環(huán)和再利用。
血糖水平就是這樣由圖5a、5b所示的裝置以如下方式進行測量泵送特定容量的敏感溶液至半透膜部中，并允許其靜止足夠時間以允許葡萄糖通過膜擴散，以使膜兩側的葡萄糖濃度之間達到基本平衡的水平。隨后，預定容量的敏感溶液通過泵泵送到測量系統(tǒng)的腔12中。相比于敏感流體通過阻尼性的毛細通道部30’的流速，該預定容量的液體通過泵快速地注入。對膜位移的幅度進行測量，如圖3中符號S示出的，張馳特性R代表液體粘度。這樣，幅度衰減特性可以與存儲或計算獲得的值相關聯(lián)，以使幅度衰減特性與血糖水平關聯(lián)。
由于包含氣泡的液體的壓縮性在存在空氣時發(fā)生改變，所以系統(tǒng)中的空氣量可以根據(jù)膜的最大位移計算得到。即使該系統(tǒng)受到空氣干擾，也可以通過考慮氣泡對測量的影響而計算正確的值。
如果想要進行多個連續(xù)的粘度測量，則可以在預定張馳時間后逆轉泵送操作以移除剩余的泵送容量，從而使膜回到其未擴張的狀態(tài)，準備新的測量周期，如圖3所示。
通過用注射針代替透析針，圖5a、5b的實施方式可以適于液體藥物給藥。在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)可以用作泄漏或阻塞檢測系統(tǒng)。在上述的應用中，該系統(tǒng)以與上述類似的方式工作，其中預定容量的液體通過微泵泵送，隨后對膜的位移進行測量。根據(jù)調節(jié)感測系統(tǒng)響應的要求，該液體流動感測系統(tǒng)可以具有內部流動阻力，該內部流動阻力增加了該經皮注射系統(tǒng)的阻力。也可以不使用感測系統(tǒng)中的任何阻力，而僅僅依賴于基于經皮注射出口的流體流動的阻力。如果注射出口阻塞(堵塞)，例如由于血液凝結或其他，響應Roccl將具有長的張馳時間，如圖6所示；并且如果沒有阻力，例如在針被移除(泄漏)的情況下，張馳時間將是短暫的，且響應Roccl的峰值位移將非常低。正確的操作可以通過設置上、下限Rup、Rlow而限定，期待的響應R位于這些限值之間，從而限值上方或下方的響應曲線將觸發(fā)報警。
圖4a和4b示出了根據(jù)另一個實施方式的血糖監(jiān)測系統(tǒng)，包括根據(jù)本發(fā)明的液體流動感測系統(tǒng)1、包括液體存儲器和微泵的泵送系統(tǒng)2以及連接到出口系統(tǒng)6”的測量系統(tǒng)4，其中出口系統(tǒng)6”呈適于經皮插入的可植入元件60的形式。該泵送系統(tǒng)和測量系統(tǒng)可以容納在外殼中，該外殼可以由病人攜帶或佩戴，例如包括粘結性的底部54以用于粘到病人皮膚上。
該可植入元件60可以是針的形式，其從外殼的底部延伸，或者與外殼分開并經由彈性導管與之連接。該可植入元件包括具有多孔膜56的部分，該多孔膜56用于與病人血液接觸，其中多孔膜允許感測系統(tǒng)的液體在壓力下從其通過。
當可植入元件周圍的介質中的葡萄糖濃度改變時，包含在多孔膜56中的多孔膜孔隙率改變。半滲透膜最好包含不能移動的伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷分子以形成水凝膠。所述水凝膠能夠根據(jù)存在的葡萄糖濃度可逆地改變其結構。自由的葡萄糖分子競爭性地和專門地粘結到不能移動的伴刀豆球蛋白A分子上。葡萄糖濃度的增加將增加與葡萄糖分子粘結占據(jù)的伴刀豆球蛋白A的數(shù)量，從而擴大水凝膠中的孔的尺寸。如果葡萄糖濃度下降，粘結到伴刀豆球蛋白A上的葡萄糖將被右旋糖苷分子替代，其形成互連的網狀結構，從而減小水凝膠中孔的尺寸。多孔膜根據(jù)周圍溶液達到95％的葡萄糖濃度平衡的響應時間將典型地測量30秒。
假定在可植入元件周圍的溶液中的葡萄糖濃度在0mmol/l和30mmol/l之間變化(人體中正常的葡萄糖濃度帶寬是4mmol/l到8mmol/l)，在多孔膜中的有效孔尺寸范圍典型地為直徑50nm到100nm。根據(jù)受可植入元件中的多孔膜的孔隙率影響的流阻，彈性膜的衰減性能改變，如前面所述的。通過多孔膜的流阻越高，彈性膜在因為由壓力產生裝置傳送的流體引起的位移之后回到其初始位置所需時間越長。當測量系統(tǒng)的彈性膜回到其非工作位置時，液體通過出口通道10離開傳感器腔，并且液體這樣向著可植入元件傳送。這樣，血液葡萄糖濃度可以借助如上所述的液體流動感測系統(tǒng)通過測量流過多孔膜的流阻確定。優(yōu)選地，這可以通過采用生理鹽水作為液體而實現(xiàn)。
為了確定可與葡萄糖濃度的測量值進行比較的標準值，一組離散容量的液體被注入，例如間隔3秒鐘注入50納升，也即一旦彈性膜達到其松弛狀態(tài)，則傳送新的離散容量的液體。這樣，可以快速地測量一組流阻，而在各次測量之間沒有長時間的暫停。在進行多次(例如5次)傳送之后，多孔膜的孔隙率達到一個值，該值通過醫(yī)療設備中的液體的葡萄糖濃度(其是已知的值并可以用作參考值)而確定。第一次傳送用于測量可植入元件周圍的溶液中的葡萄糖濃度，第二次傳送將例如替換針內腔中80％的平衡態(tài)液體(在本例中，泵送容量等于針中的工作容積)，并且在第三次傳送之后，只有大約3％的平衡態(tài)液體保留在針的響應區(qū)域。因此，進行穿過多孔膜的少量次數(shù)(例如5次)的泵送，清洗了多孔膜，并足以獲得用于校準的參考值。
為了對葡萄糖的測量進行校準，可以簡單地將上述一組測量中的首次測量(其測量在可植入元件周圍的葡萄糖濃度)與最后一次測量(其測量存在于醫(yī)療設備中的液體的葡萄糖濃度)比較。
在暫停(例如30秒)之后，多孔膜的孔隙率已經達到一個值，再次通過在膜周圍的葡萄糖濃度確定該值。大約30秒之后，假定多孔膜中孔的尺寸為50nm到100nm，在針的響應部分中的液體將實現(xiàn)幾乎與周圍溶液中的葡萄糖濃度相同的葡萄糖濃度。因此，借助如上所述的一體化的校準布置，可以開始新的測量周期。
典型地，新的測量周期無需比每十分鐘一次更頻繁。這樣，如上所述的遲滯時間將不會不恰當?shù)叵拗票景l(fā)明在持續(xù)葡萄糖監(jiān)測中的應用。
可植入元件中的水凝膠可以保持在包括槽或孔58的管狀元件62中。該膜有利地通過管狀元件62支撐，后者可以由任何牢固的生物兼容性材料制成，例如金屬、塑料或陶瓷材料。
適合于本發(fā)明的水凝膠已經詳細描述Tang等報告了機械和化學穩(wěn)定的葡萄糖響應水凝膠膜的合成，其可以澆鑄成多個機械形式。對葡萄糖濃度變化的響應被證明在兩個方向上可逆，也即在凝膠和溶膠階段之間轉換。而且，水凝膠顯示伴刀豆球蛋白A在延長的時間段上可以忽略的泄漏。兩個具有不同分子重量的右旋糖苷種類的使用允許對凝膠結構更大的控制，從而使得性質改變可以限制以改變水凝膠內部孔隙率(Tang et al.2003Areversible hydrogel membrane anddelivery of macromolecules.Biotechnology and Bioengineering，Vol.82，No.1，April 5，2003)。
有利地，伴刀豆球蛋白A在水凝膠內不能移動，從而防止伴刀豆球蛋白A進入病人體內，因為有報道稱其對人類具有毒副作用。固定伴刀豆球蛋白A的方法已經報道Miyata等報告了伴刀豆球蛋白A共聚葡萄糖基乙烷基(glucosyloxyethyl)異丁烯酸鹽(GEMA)水凝膠的合成，其中伴刀豆球蛋白A沒有泄漏出，從而多孔膜的孔隙率的可逆改變可以實現(xiàn)(Miyata et al.2004Glucose-responsive hydrogelsprepared by copolymerization of a monomer with Con A.JournalBiomaterial Science Polymer Edition，Vol.15，No.9，pp 1085-1098，2004)。Kim和Park報道了伴刀豆球蛋白A在包含水凝膠的聚合物上的固定(Kim J.J.and Park K.2001Immobilization of ConcanavalinA to glucose-containing polymers.Macromolecular Symposium，No.172，pp95-102，2001)。
權利要求
1.一種液體流動感測系統(tǒng)，包括泵送系統(tǒng)(2)，泵送系統(tǒng)(2)構造成用于傳送預定容量V的液體；以及測量系統(tǒng)(4)，測量系統(tǒng)(4)包括連接到所述泵送系統(tǒng)和一出口系統(tǒng)(6)的腔(12)，該腔通過彈性膜(14)限定邊界，該彈性膜(14)構造成能夠彈性地位移一定幅度，該幅度使得所述預定容量V的液體能夠被注入到該腔中，該測量系統(tǒng)還包括膜位移傳感器，膜位移傳感器構造成用于測量在所述預定容量V的液體注入之后所述膜的位移幅度的至少部分衰減特性，進而獲得能夠用于確定所述液體的絕對或相對粘度、或者確定所述感測系統(tǒng)下游的流阻變化、或者確定在液體流動回路中存在氣泡的值。
2.根據(jù)權利要求1所述的感測系統(tǒng)，其中所述彈性膜由聚合物制成。
3.根據(jù)權利要求2所述的感測系統(tǒng)，其中所述聚合物是聚酯、聚酰亞胺或聚碳酸酯。
4.根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其中所述膜是焊接或膠結到所述腔的外殼上的片。
5.根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其中所述腔在熱塑性材料的外殼中形成。
6.根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其中所述彈性膜的材料具有在0.1Gpa到10Gpa范圍內的楊氏模量。
7.根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其中施加到該彈性膜上的最大應變ε小于0.01。
8.根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其構造成用于測量液體的粘度，其中該測量系統(tǒng)包括在所述腔和出口系統(tǒng)之間的毛細管部(30)，所述毛細管部(30)用于對流出該腔的液體的流動施加阻力。
9.一種血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)，其包括根據(jù)在前任一權利要求所述的感測系統(tǒng)，其中所述出口系統(tǒng)包括經皮可植入元件。
10.根據(jù)權利要求9所述的血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)，其中所述經皮可植入元件包括允許葡萄糖分子從其通過的半透膜，并且其中所述液體具有根據(jù)葡萄糖濃度而變化的可逆變化的粘度特性。
11.根據(jù)權利要求9所述的血糖水平監(jiān)測系統(tǒng)，其中所述經皮可植入元件包括多孔膜，該多孔膜具有孔隙率，該孔隙率根據(jù)在可植入元件周圍的介質中的葡萄糖的濃度而變化，并且所述多孔膜構造成允許所述感測系統(tǒng)的所述液體在壓力作用下能夠從其經過。
12.一種液體藥物傳送系統(tǒng)，其包括根據(jù)前述權利要求1-7中任一項所述的感測系統(tǒng)，該感測系統(tǒng)構造成用于阻塞或泄漏的檢測；以及出口系統(tǒng)，該出口系統(tǒng)包括經皮注射元件。
13.一種通過感測系統(tǒng)測量液體粘性的方法，該感測系統(tǒng)包括由彈性膜(14)限定邊界、并連接到具有流阻部的出口(6)的腔(12)，所述方法包括步驟注入預定容量V的液體到該腔中；測量該彈性膜的位移幅度；并根據(jù)該彈性膜的位移幅度的至少部分衰減特性來確定與液體粘度相關的值。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述預定容量V的液體通過連接到該腔(12)的入口通道(8)上的泵(2)而被注入到該腔中。
15.根據(jù)權利要求13或14所述的方法，其中所述預定容量V的液體以液體從該腔中通過所述流阻部流出的平均速度的兩倍的速度注入到該腔中。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述預定容量V的液體以液體從該腔中通過所述流阻部流出的平均速度的五倍的速度注入到該腔中。
17.根據(jù)權利要求13-16中任一項所述的方法，其中所述出口的流阻部通過阻尼導管或毛細管通道(30)而形成。
18.根據(jù)權利要求13-17中任一項所述的方法，其中在注入預定容量V的液體到腔中后的預定衰減時間之后，剩下的多余量的液體從腔中排出，從而使該膜回到其未擴張的狀態(tài)，準備新的測量周期。
19.根據(jù)權利要求13-18中任一項所述的方法，其中接連地進行多個測量周期，以確定與液體粘度相關的值，其中每個測量周期包括步驟注入預定容量V的液體到該腔中，并且測量該膜位移幅度的衰減特性。
20.根據(jù)權利要求13-19中任一項所述的方法，其中所述預定容量V的液體在10納升到10微升的范圍內。
21.一種檢測液體傳送回路的泄漏或阻塞的方法，該方法通過一感測系統(tǒng)來實現(xiàn)，該感測系統(tǒng)包括通過彈性膜限定邊界并連接到具有流阻部的出口的腔，所述方法包括步驟注入預定容量V的液體到該腔，測量該膜的位移幅度，并根據(jù)該膜的位移幅度的至少部分衰減特性來確定與液體流阻相關的值。
22.一種通過如權利要求9所述的系統(tǒng)來確定血糖水平的方法，包括步驟注入預定容量V的對葡萄糖濃度敏感的液體到該腔，測量該膜的位移的幅度，并根據(jù)該膜的位移幅度的至少部分衰減特性確定與液體粘度相關的、進而與葡萄糖濃度相關的值。
23.一種通過感測系統(tǒng)確定血糖水平的方法，該感測系統(tǒng)包括通過彈性膜限定邊界并連接到具有可植入多孔膜的出口系統(tǒng)的腔，該多孔膜具有隨著葡萄糖濃度而變化的孔隙率，所述方法包括步驟注入預定容量V的液體到該腔，測量該膜的位移的幅度，并根據(jù)該膜的位移幅度的至少部分衰減特性確定與液體流過該多孔膜的流阻相關的、進而與葡萄糖濃度相關的值。
24.根據(jù)權利要求22或23所述的方法，還包括校準步驟，該校準步驟包括通過泵送所述液體通過該多孔膜來清洗該多孔膜，并隨后測量液體通過該多孔膜的流阻。
全文摘要
一種液體流動感測系統(tǒng)，包括泵送系統(tǒng)，其構造成用于傳送預定容量V的液體；和測量系統(tǒng)，其包括連接到泵送系統(tǒng)和出口系統(tǒng)的腔，該腔通過彈性膜限定邊界，該彈性膜構造成用于彈性地位移一定幅度，使得所述預定容量V的液體注入到該腔中。該測量系統(tǒng)還包括膜位移傳感器，其構造成用于測量在注入預定容量V之后所述膜位移幅度的至少部分衰減特性，以得到可以用于確定液體絕對或相對粘度的值，或者確定感測系統(tǒng)下游的流阻變化的值，或者用于確定在液體流動回路中是否存在氣泡。
文檔編號A61B5/145GK101835422SQ200880112951
公開日2010年9月15日 申請日期2008年10月22日 優(yōu)先權日2007年10月23日
發(fā)明者S·施特雷斯勒, T·蓋格斯, S·昆齊 申請人:森西勒Pat股份公司