專利名稱：：用于治療睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法和包含去甲基文拉法辛或度洛西汀的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的公開涉及治療睡眠相關(guān)呼吸障i罕的方法和組合物。2.
背景技術(shù)：
：在過去多年來，人們已經(jīng)投入諸多努力來研究睡眠障礙的離散群體，該障礙主要發(fā)生在睡眠過程中，并導(dǎo)致整個(gè)清醒時(shí)間中的持續(xù)瞌睡，從而表現(xiàn)出實(shí)際的經(jīng)濟(jì)損失(例如，數(shù)千個(gè)人時(shí)間的損失)或者職業(yè)安全因素(例如，雇員在操作重型機(jī)械過程中的注意力遲鈍)。睡眠相關(guān)呼吸障礙的特征為呼吸的反復(fù)性減少(呼吸不足)、呼吸的周期性停止(呼吸暫停)或者連續(xù)或持續(xù)的通氣減少。一般地，睡眠呼吸暫停的定義為睡眠過程中鼻部和嘴部氣流的間歇性停止。通常認(rèn)為至少10秒的呼吸暫停持續(xù)時(shí)間是重要的，但在多數(shù)個(gè)體中呼吸暫停持續(xù)時(shí)間為20-30秒，并可長達(dá)2-3分鐘。盡管在臨床上認(rèn)為重要的最小呼吸暫停次數(shù)仍不確定，但目前被醫(yī)學(xué)界關(guān)注的大多數(shù)個(gè)體每一小時(shí)的睡眠具有至少10至15次呼吸暫停事件。睡眠呼吸暫停被分類為三類中樞性、阻塞性和混合性。在中樞性睡眠呼吸暫停中，所有呼吸肌的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)#1短暫停止。在阻塞性睡眠呼吸暫停中，盡管具有連續(xù)呼吸驅(qū)動(dòng)，但由于通氣導(dǎo)管阻塞因而氣流停止?；旌闲院粑鼤和Ｊ亲枞运吆粑鼤和５淖凅w，其由中樞性呼吸暫停后接阻塞性部分組成。最常見的呼吸暫停的類型是阻塞性睡眠呼吸暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥(OSAS)已在24%的工作男性和9%的同類女性中得到鑒別，并在六十幾歲時(shí)達(dá)到峰值。習(xí)慣性重度打鼾(幾乎是OSAS的不變特征)已在高達(dá)24%的中年男性和14%的同齡女性中得到描述，且在年長的個(gè)體中更為普遍。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥的決定性事件是上呼吸道(常常在口咽水平上)的阻塞。由此產(chǎn)生的呼吸暫停通常導(dǎo)致漸進(jìn)型窒息，直至該個(gè)體從睡眠狀態(tài)短時(shí)醒轉(zhuǎn)，從而使氣道開放并因而恢復(fù)氣流。導(dǎo)致OSAS中上呼吸道塌陷的重要因素是在吸氣作用過程中產(chǎn)生了臨界負(fù)壓，該臨界負(fù)壓超出了氣道擴(kuò)張肌和氣道外展肌維持氣道穩(wěn)定性的能用。在多數(shù)患有OSAS的個(gè)體中，氣道的張開也被結(jié)構(gòu)性地減少，因而易于阻塞。在少數(shù)個(gè)體中，這種結(jié)構(gòu)性減少通常是由于明顯的組織異常，即腺樣體扁桃體肥大、退縮頜或者舌肥大。然而，在多數(shù)易患OSAS的個(gè)體中，這種結(jié)構(gòu)性異常僅僅是因?yàn)闅獾来笮÷晕⒆冃?，?咽部擁擠"。肥胖也常會導(dǎo)致上呼吸道的大小變少。打鼾(事實(shí)上是上顎和咽部軟組織的高頻率顫動(dòng)，由上氣道腔的尺寸變小所引起)的作用常常通過在軟組織中生成水肺而加劇了這種變小。反復(fù)發(fā)生OSAS所特有的夜間窒息情形和睡眠覺醒導(dǎo)致了一系列的次級生理事件，這進(jìn)而引起了該綜合癥的臨床并發(fā)癥。最常見的表現(xiàn)是神經(jīng)精神病學(xué)和行為紊亂，這認(rèn)為是由于反復(fù)性覺醒反應(yīng)所引發(fā)的睡眠片段化和慢波睡眠喪失而引起的。大腦夜間缺氧也被認(rèn)為扮演著重要作用。最常見的表現(xiàn)是過度的日間睡意。OSAS目前被認(rèn)為是引起日間睡意的主要原因，并被認(rèn)為是機(jī)動(dòng)車事故類問題的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。其它相關(guān)的癥狀包括智力損傷、記憶喪失、人格障礙和陽痿。其它重要的表現(xiàn)是自然心肺呼吸，這被認(rèn)為是由于夜間窒息的反復(fù)發(fā)生而引起的。大多數(shù)個(gè)體表現(xiàn)出在窒息過程中心率周期性減緩至每分鐘30至50跳，然后在通氣階段心跳過速至每分鐘90至120跳。少量的個(gè)體發(fā)展為嚴(yán)重的心搏徐緩，包括持續(xù)8至12秒的心搏停止或者危險(xiǎn)的快速性心律失常，包括不持續(xù)的心室心跳過速。OSAS還會加重原發(fā)性心臟疾病患者的左心室衰竭。該并發(fā)癥極可能是由于每次阻塞性事件過程中繼發(fā)于胸內(nèi)負(fù)壓的左心室后負(fù)荷上升、復(fù)發(fā)性夜間血氧不足以及慢性升高的交感腎上腺活性的合并作用而引起的。目前，對患有睡眠呼吸暫停和其它睡眠相關(guān)呼吸障礙的成年的最常見治療是傳遞正壓通氣(PAP)(例如連續(xù)正壓通氣，CPAP)的機(jī)械療法。在PAP治療中，個(gè)體在睡眠時(shí)在鼻子上方佩戴密封連接的塑料面罩。該面罩與壓縮機(jī)相連，該壓縮機(jī)將氣體迫入鼻內(nèi)，從而在患者的氣道內(nèi)生成正壓。該方法的原理是對氣道加壓提供機(jī)械性的"夾板固定"作用，其防止氣道塌陷，從而防止阻塞性睡眠呼吸暫停。盡管在接受PAP治療的患者中觀察到了治療性響應(yīng)，但許多患者無法忍受這種裝置或者壓力，并拒絕治療。此外，最近的秘密監(jiān)測研究清楚地表明PAP治療的長期順應(yīng)性極差。6已經(jīng)嘗試了各種上呼吸道和顱面手術(shù)過程來治療OSAS。據(jù)報(bào)道增殖腺扁桃體切除術(shù)能夠有效治愈許多兒童的OSAS，但上呼吸道手術(shù)對OSAS的成年患者的治愈率極差。手術(shù)成功率在呼吸暫停事件中會減少50%,且沒有可用的方法來識別能夠從該手術(shù)獲益的個(gè)體和不能從該手術(shù)獲益的個(gè)體。因此，對患有各種睡眠相關(guān)呼吸障礙的個(gè)體的治療存在需求。同樣還存在對能夠促進(jìn)患者順應(yīng)性的睡眠相關(guān)呼吸障礙的可行治療的需求。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療患者的一種或多種睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括施用()-去甲基文拉法辛或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，0-去甲基文拉法辛為(+)或(-)對映異構(gòu)體富集的。在一些實(shí)施方式中，o-去甲基文拉法辛為(-)對映異構(gòu)體富集的。在一些實(shí)施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)對映異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了治療患者的一種或多種睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括施用度洛西汀或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方式中，所述睡眠相關(guān)呼吸障礙為阻塞性睡眠呼吸暫停。4.發(fā)明詳迷4.1治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了用O-去甲基文拉法辛進(jìn)行治療的方法。在某些實(shí)施方式中，該治療性制備物可被富集，以主要提供O-去甲基文拉法辛的一種對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體富集的混合物可包含，例如，至少60摩爾百分比的一種對映異構(gòu)體，或者更優(yōu)選地至少75、90、95或99摩爾百分比或更多的一種對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，O-去甲基文拉法辛為(-)對映異構(gòu)體富集的。在某些實(shí)施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，o-去甲基文拉法辛為(+)對映異構(gòu)體富集的。在某些實(shí)施方式中，(+)-0-去甲基文拉法辛基本不含(-)對映異構(gòu)體。本發(fā)明所用的術(shù)語"基本不含"表示，例如，在所述組合物或化合物混合物中，所述雜質(zhì)或相對不想要的物質(zhì)相對于目標(biāo)化合物少于10%、或少于5%、或少于4%、或少于3%、或少于2%、或少于1%。例如，如果組合物或化合物混合物包含98克的(-)-對映異構(gòu)體和2克的(+)-對映異構(gòu)體，則可以說包含98摩爾百分比的(-)-對映異構(gòu)體和僅2%的(+)-對映異構(gòu)體。本發(fā)明提供了治療患者的一種或多種睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括向患者施用治療有效量的O-去甲基文拉法辛或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，0-去甲基文拉法辛為(+)或(-)對映異構(gòu)體富集的。在一些實(shí)施方式中，O-去甲基文拉法辛為(-)對映異構(gòu)體富集的。在一些實(shí)施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)對映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，o-去甲基文拉法辛與第二活性劑聯(lián)合施用。在某些這種實(shí)施方式中，該第二藥劑為助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑。在某些實(shí)施方式中，o-去甲基文拉法辛與正壓通氣治療聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方式中，o-去甲基文拉法辛通過口服、舌下給藥或通過口腔吸入進(jìn)行施用。在一些實(shí)施方式中，所述睡眠相關(guān)呼吸障礙為阻塞性睡眠呼吸暫停。本發(fā)明還提供了治療患者的一種或多種睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括向需要該種治療的患者施用治療有效量的度洛西汀或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，度洛西汀與第二活性劑聯(lián)合施用。在某些這種實(shí)施方式中，該第二藥劑為助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑。在某些實(shí)施方式中，度洛西汀與正壓通氣治療聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方式中，度洛西汀通過口服、舌下給藥或通過口腔吸入進(jìn)行施用。在某些實(shí)施方式中，所述睡眠相關(guān)呼吸障礙為阻塞性睡眠呼吸暫停。在某些實(shí)施方式中，其中o-去甲基文拉法辛或度洛西汀與助眠劑聯(lián)合施用，該助眠劑可以是任意合適的助眠劑。該種助眠劑包括但不限于佐匹克隆、苯海拉明、雷美替胺、苯二氮卓類(如氟西泮、夸西泮、三唑侖、舒樂安定和替馬西泮)、非苯二氮苯二氮受體激動(dòng)劑(如唑吡坦或扎來普隆)、褪黑素、加波沙朵、抗組胺藥(如苯海拉明)、鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥(如曲唑酮、阿朱替林和多慮平)和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，該助眠劑為佐匹克隆。在某些實(shí)施方式中，其中o-去甲基文拉法辛或度洛西汀與治療過度曰間睡意的藥劑聯(lián)合施用，該治療過度日間睡意的藥劑可以是任意合適的治療過度日間睡意的藥劑。該種治療過度日間睡意的藥劑包括但不限于莫達(dá)非尼、咖啡因、安非他命類(如安非他命、甲基安非他命、右旋安非他命和左旋安非他明)、SDZ-NVl-085、氯苯咪"引咮、苯哌啶醋酸甲酯和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。9在某些實(shí)施方式中，其中O-去甲基文拉法辛或度洛西汀與抗肥胖劑聯(lián)合施用，該抗肥胖劑可以是任意合適的抗肥胖劑。該種抗肥胖劑包括但不限于奧利斯特、西布曲明、苯甲曲秦、芬特明、二乙胺苯丙酮、千非他明、氯苯咪p引哚、右旋安非他命、利莫那班、西替司他、GT389-255、APD356、普蘭林肽/AC137、PYY3-36、AC162352/PYY3-36、胃泌酸調(diào)節(jié)素、TM30338、AOD9604、油?；?雌酮、溴麥角環(huán)肽、麻黃素、來普汀、偽麻黃素和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方式中，其中O-去甲基文拉法辛或度洛西汀與穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑聯(lián)合施用，該穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑可以選自任意合適的穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑。該種穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑包括但不限于托吡酯、金剛烷胺、安非他酮、莫達(dá)非尼、r-莫達(dá)非尼、SDZ-NVl-085、5-HT1A激動(dòng)劑(如丁螺旋酮、吉吡隆、阿奈螺酮和ORG13011)、唑尼沙胺和/或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明提供的活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物以及第二活性劑向患者的施用可同時(shí)或先后以相同或不同的施用途徑進(jìn)行。對于特定活性劑的具體給藥途徑的適宜性將取決于活性劑本身(例如，它是否可以進(jìn)行口服給藥而不會在進(jìn)入血流前分解)和待治療的疾病。本發(fā)明提供的化合物的一種施用方式是口服。所述第二活性劑或成分的施用途徑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。例如，參見P/^;y/c/a似'/e/ere"ce(第60版，2006)。(-)-O-去甲基文拉法辛和度洛西汀均顯示出對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取的抑制。不希望受限于特定的理論，這種雙抑制導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT和NE水平的上升。不希望受限于特定的理論，這種雙抑制活性可介導(dǎo)這些化合物用于治療睡眠相關(guān)呼吸障礙，例如阻塞性睡眠呼吸暫停。依然不希望受限于特定的理論，腦中5-HT和NE水平的上升對調(diào)節(jié)上呼吸道肌肉狀況的神經(jīng)如腦神經(jīng)XII(舌下神經(jīng))產(chǎn)生刺激，這進(jìn)而控制了頦舌肌。不希望受限于特定的理論，對這些肌肉狀況的調(diào)節(jié)會保持上呼吸道在睡眠中開放，從而防止呼吸暫停事件。本發(fā)明還提供了本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的代謝產(chǎn)物的用途。術(shù)語"代謝產(chǎn)物"意在包括親代化合物在正常生理?xiàng)l件下通過代謝生成的化合物。例如，N-甲基基團(tuán)可被裂解，以生成相應(yīng)的N-去甲基代謝產(chǎn)物。具體的代謝產(chǎn)物包括顯示出與親代化合物類似活性的那些產(chǎn)物(例如，適于治療患者的一種或多種睡眠相關(guān)呼吸障礙的代謝產(chǎn)物)。本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的劑量可隨各種因素變化，例如待治療的特定適應(yīng)癥、患者的年齡和狀態(tài)、所用的第二活性藥劑的量(如有)、施用途徑以及治療所尋求的結(jié)果。一般而言，本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物可以以每天約0.001mg至約1000mg的量使用，并可以以常規(guī)方式(例如，在治療、預(yù)防或控制周期內(nèi)每天施用相同量)、周期地(例如，用一周，停一周)或在治療過程中增加或減少量的方式調(diào)整。任意合適的施用途徑均可用于本發(fā)明提供的治療方法。該種途徑包括但不限于口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)I永內(nèi))、局部(例如，眼部滴劑或其它眼藥)、透皮或經(jīng)皮施用。ii本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)被施用至患者。在某些實(shí)施方式中，該患者為哺乳動(dòng)物，例如人或非人哺乳動(dòng)物。4.2藥物組合物和劑型當(dāng)向患者施用時(shí)，本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-0-去甲基文拉法辛)和/或另一活性劑可作為藥物組合物進(jìn)行施用。藥物組合物可用于獨(dú)立的、單一單4立劑型的制劑中。本發(fā)明提供的藥物組合物和劑型包含本發(fā)明所提供的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。藥物組合物和劑型還可包含一種或多種賦形劑。劑型的范例包括但不限于片劑；囊片；膠囊(如軟凝膠膠囊)；扁嚢劑；錠劑；糖錠；分散劑；栓劑；粉末；氣溶膠(例如，鼻腔噴霧劑或吸入器)；凝膠；適于向患者進(jìn)行口服或黏膜施用的液體劑型，包括懸浮液(例如，水或非水性液體懸浮劑、水包油型乳劑、或油包水型乳劑)，溶液和酏劑；適于腸胃外施用至患者的液體劑型;適于局部施用的滴眼液或其他眼科制劑；以及可以復(fù)原為可通過腸胃外施用至患者的液體劑型的無菌固體(例如，結(jié)晶或非晶質(zhì)固體)。劑型的組成、形狀和類型通常取決于其用途。例如，用于疾病急性治療的劑型可比用于同種疾病慢性治療的劑型包含更多量的一種或多種活性成分。類似地，腸胃外劑型可比用于治療同種疾病的口服劑型包含更少量的一種或多種其所包含的活性成分。特定劑型的各種使用方式可以變化，12這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，參見Wew/"g/ow》/)/w應(yīng)cew打'乙'fl/第18版,MackPublishing,EastonPA(1990)。藥學(xué)可接受的載體是在本領(lǐng)域公知的，且包括例如水性溶液，如水或生理緩沖鹽水；或者其它溶劑或運(yùn)載體如乙二醇，丙三醇，油類如橄欖油或可注射有機(jī)酯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)該種藥物組合物用于人體施用時(shí)，該水溶液是無熱原的或基本無熱原的?？蛇x擇賦形劑以用于例如實(shí)現(xiàn)藥劑的緩釋或選擇性把向一種或多種細(xì)胞、組織或器官。藥物組合物可采用劑量單位形式，例如片劑、膠囊、分散型膠嚢、顆粒、粉末、糖漿、栓劑、注射劑等。該組合物還可存在于透皮傳遞系統(tǒng)中，例如，在皮膚貼劑中。藥學(xué)可接受的載體可包含生理可接受的藥劑，其可用于，例如，穩(wěn)定或提高化合物(度洛西汀或O-去甲基文拉法辛)的吸收。該種生理可接受的藥劑包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡萄聚糖；抗氧化劑，例如抗壞血酸或谷胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白或其它的穩(wěn)定劑或賦形劑。對藥學(xué)可接受載體(包括生理可接受的藥劑)的選擇取決于例如所述組合物的施用途徑。所迷藥物組合物(制劑)還可以是脂質(zhì)體或其它聚合物基質(zhì)，其中可結(jié)合了例如活性劑。脂質(zhì)體，例如由磷脂或其它脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體是無毒的、生理可接受的，且是相對易于制備和施用的可代謝載體。本發(fā)明所采用的短語"藥學(xué)可接受的"是指根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)判斷適合用于與人類和動(dòng)物的組織接觸而不產(chǎn)生過高毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比例的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。本發(fā)明所用的短語"藥學(xué)可接受的載體"表示藥學(xué)可接受的材料、組合物或運(yùn)載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊化材料。每種載體應(yīng)當(dāng)從與所述制劑中其它成分的相容性和不對人體有害的角度而言是"可接受的"?？捎米魉帉W(xué)可接受的載體的材料的部分范例包括(l)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)瓊脂;(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；以及(21)藥物制劑中采用的其它無毒性相容性物質(zhì)。包含本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)的藥物組合物(制劑)可通過多種施用途徑中的任意一種施用至個(gè)體，包括例如口服(例如，包含于水性或非水溶液或懸浮液、片劑、丸藥、粉末、顆粒、糊劑，以應(yīng)用到舌部)；舌下給藥；膽門、直腸或陰道給藥(例如，作為陰道藥栓、乳劑或泡沫)；腸胃外給藥(包括作為如無菌溶液或懸浮液肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)給藥)；鼻部給藥；腹膜內(nèi)給藥；皮下給藥；透皮給藥(例如作為貼劑應(yīng)用至皮膚)；以及局部給藥(例如，作為乳劑、膏劑或噴劑應(yīng)用至皮膚)。該化合物還可配制用于口腔吸入。在某些實(shí)施方式中本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-()-去甲基文拉法辛、(+)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去曱基文拉法辛)可簡單地溶解或懸浮在無菌水中。合適的施用途徑和適用于所述施用途徑的組合物的細(xì)節(jié)可參見，例如，美國專利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及本發(fā)明所引用的專利。最優(yōu)選的施用途徑是口服途徑。所述制劑可方便地以單位劑量形式存在，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域任意公知的方法進(jìn)行制備。可與載體材料合并以形成單一劑量形式的活性成分的量可根據(jù)待治療的宿主、特定的施用模式而變化?？膳c載體材料合并以形成單一劑量形式的活性成分的量通常為產(chǎn)生治療作用的化合物量。一般而言，在100份百分比中，該量為約1%至約99%的活性成分范圍內(nèi)，優(yōu)選約5%至約70%范圍內(nèi)，最優(yōu)選從約10%至約30%范圍內(nèi)。制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明提供的化合物與所述載體和任選的一種或多種輔助成分相結(jié)合。通常，可通過將本發(fā)明所提供的化合物與液體載體或細(xì)小的固體載體或兩者均勻和充分地混合并根據(jù)需要將產(chǎn)品成型來制備所述制劑。適合口服施用的制劑可以以膠嚢、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調(diào)味基底，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)、粉末、顆粒、或作為含于水性或非水性液4本中的溶液或懸浮液、或作為水包油或油包水的液4本乳劑、或作為酏劑或糖漿、或作為軟錠劑(使用惰性基底，例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口液等形式存在，每種形式包含了預(yù)定量的本發(fā)明所提供的作為活性成分的化合物。本發(fā)明所公開的化合物還可作為丸劑、藥糖劑或糊劑施用。在用于口服施用的固體劑量形式(膠囊、片劑、丸劑、糖錠、粉末、顆粒等)中，所述活性成分與一種或多種藥學(xué)可接受的載體相混合，例如檸檬15酸鈉或磷酸4丐，和/或任意如下載體相混合(l)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)結(jié)合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙雄吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)潤濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸鹽以及^炭酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)浸潤劑，例如十六烷基醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和斑脫土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基疏酸鈉及其混合物；以及(10)著色劑。對于膠囊、片劑和丸劑，該藥物組合物還可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物還可作為軟和硬-填充明膠膠嚢的填充劑，并采用乳糖或牛乳糖以及高分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。片劑可通過壓縮或塑型制備，任選地結(jié)合一種或多種輔助成分。壓縮片劑可采用結(jié)合劑(例如，明膠或羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉鞋乙酸鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性混合物在合適的機(jī)器中成型來制備。片劑和所述藥物組合物的其它固體劑量形式，例如糖錠、膠嚢、丸劑和顆粒，可以任選地被配置或制備成帶有包衣或殼層，例如腸衣或藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣。它們還可以被配制成使其中的活性成分緩釋或控釋，使用例如不同比例的羥丙甲基纖維素以提供所需的釋放特征，使用其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。在使用前它們還可通過，例如，濾菌過濾器進(jìn)行過濾或混入能溶解于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)的無菌固體組合物形式的滅菌劑進(jìn)行滅菌。這些組合物還可以任選地包含遮光劑，并可以是僅釋放活性成分的組合物，或者優(yōu)選地，在胃腸道的特定部分釋放，任選地以緩釋方式釋放?？梢允褂玫穆穹饨M合物的范例包括但不限于聚合物質(zhì)和蠟。所述活性成分還可呈微膠囊形式，適當(dāng)時(shí)含有一種或多種上述賦形劑。用于所述活性劑口服施用的液體劑量形式包括但不限于藥學(xué)可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分外，液體劑量形式還可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、-碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(具體而言，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯類及其混合物。除了惰性稀釋劑，所述口服組合物還可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、氣味劑和防腐劑。除了活性化合物外，懸浮液中可包含懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇以及山梨糖酯、微晶纖維素、甲基氫氧化鋁、斑脫土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。用于直腸、陰道或尿道施用的制劑可以是栓劑，其可通過將一種或多種活性劑與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體相互混合進(jìn)行制備，該賦形劑和載體包括，例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此，將在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放所述活性化合物。17替代性地或者額外地，組合物可經(jīng)配制以通過導(dǎo)管、支架、金屬線或其它管腔內(nèi)裝置進(jìn)行傳遞。通過該種裝置進(jìn)行的傳遞可能對向膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸道傳遞特別有用。適于陰道施用的制劑還可包括陰道藥栓、止血栓、膏劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑，其包含本領(lǐng)域已知的合適的載體。用于本發(fā)明所公開的化合物的局部或透皮施用的劑量形式包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、膏劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。所述活性化合物可在無菌條件下與藥學(xué)可接受的載體混合，并與所需的任意防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。除了活性化合物，所述軟膏、糊劑、乳膏和凝膠可包含賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脫土、珪酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。除了本發(fā)明所提供的化合物，粉末和噴霧可包含賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氮氧化鋁、硅酸釣、聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧可額外包含常用的推進(jìn)劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。透皮貼劑具有能向身體提供化合物的受控傳遞的額外優(yōu)勢。該種劑量形式可通過將所塑化合物溶解或分散在合適的介質(zhì)中得到制備。吸收增強(qiáng)劑還可用于提高所述化合物跨過皮膚的流動(dòng)。該種流動(dòng)的速率可通過提供速率控制膜或?qū)⒃摶衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中得到控制。眼部制劑、眼膏、粉末、溶液等同樣在該范圍內(nèi)。本發(fā)明所用的短語"腸胃外施用"和"通過腸胃外施用"表示非腸內(nèi)和非局部施用的施用模式，其通常通過注射施用，并包括但不限于靜4^內(nèi)、肌18肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、包膜下、蛛網(wǎng)膜下、推管內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和灌輸。適合腸胃外施用的藥物組合物可包含一種或多種活性劑和一種或多種藥學(xué)可接受的無菌等張水性或非水性溶液，分散體，懸浮液或乳液，或者可在使用前被重組成為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末，其可包含抗氧化劑，緩沖液，抑菌劑，可使得該制劑與目標(biāo)受體的血液等張的溶質(zhì)或懸浮或增稠劑?？捎糜谠撍幬锝M合物的合適水性和非水性載體的范例包括水，乙醇，多醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物，植物油例如橄欖油，以及可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可通過多種方式維持，例如，通過使用卵磷脂等覆層物質(zhì)，維持分散劑所需的顆粒尺寸，以及通過使用表面活性劑來維持。這些組合物還可包含佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預(yù)防可通過各種抗菌和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸等)來實(shí)現(xiàn)。還可能需要在組合物中包含等張劑，例如糖，氯化鈉等。此外，可通過包含延緩吸收的試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)實(shí)現(xiàn)該可注射藥物形式的持續(xù)吸收。在一些情況下，為了延長藥物作用，需要減緩皮下或肌肉內(nèi)注射的藥物的吸收。這可通過使用具有較差水溶性的晶體或無定形材料的液體懸浮物得以實(shí)現(xiàn)。所述藥物的吸收速率然后依賴于其解離速率，而解離速率又依賴于晶體大小和晶形。替代性地，腸胃外施用的藥物形式的延緩吸收可通過將該藥物溶解或懸浮于油類運(yùn)載體中得以實(shí)現(xiàn)?？勺⑸涞膬?depot)形式可通過在可生物降解聚合物(例如多乳酸化合物-聚乙醇酸交酯)中形成所述目標(biāo)化合物的微膠嚢基質(zhì)來制備。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解聚合物的范例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲庫型(depot)可注射制劑還可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。當(dāng)本發(fā)明所公開的所述化合物作為藥物向人和動(dòng)物施用時(shí)，它們可#皮直接給用，或者作為藥物組合物施用，該藥物組合物包含，例如，0.1%至99.5%(更優(yōu)選地0.5至卯％)的活性成分和藥學(xué)可接受的載體。導(dǎo)入的方法還可由可裝填或可生物降解的裝置提供。近年來各種緩釋聚合體裝置已被開發(fā)并在體內(nèi)進(jìn)行了藥物，包括蛋白性生物藥物的受控傳遞測試。各種生物相容性聚合物(包括水凝膠)，包括可生物降解和非生物降解聚合物，可被用于形成在特定的把標(biāo)位點(diǎn)持續(xù)釋放化合物的移植物。所述活性成分在所述藥物組合物中的實(shí)際劑量水平可以變化，從而獲得對特定患者、組合物和施用模式產(chǎn)生所需治療性應(yīng)答而對患者不產(chǎn)生毒性的該活性成分的有效量。所選的劑量形式將取決于多種因素，包括所用的特定活性劑或其酯、鹽或酰胺的活性，施用途徑，施用時(shí)間，所用的特定化合物的排出速率，治療期限，與所用的特定化合物聯(lián)用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)，待治療患者的年齡、性別、體重、狀態(tài)、健康狀況和先前的醫(yī)療史以及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定并開出所需藥物組合物的有效量。例如，為了獲得所需的治療效果，醫(yī)師或獸醫(yī)可以以低于所需水平開始給用藥物組合物中所用的藥劑的量并逐漸提高該劑量直至所需的效果#_實(shí)現(xiàn)。一般而言，活性劑的合適的每日劑量是化合物產(chǎn)生治療效果的最低劑量。該種有效劑量通常取決于上述因素。如果需要，所述活性化合物的有效每日劑量在可一整天內(nèi)以合適的間隔作為一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)子劑量單獨(dú)^使用，任選地，作為單位劑量形式使用。在某些實(shí)施方式中，該活性化合物可每天施用兩次或三次。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該活性化合物將每天施用一次。接受所述治療的患者為有需要的任意動(dòng)物，包括靈長動(dòng)物，特別是人，以及其它哺乳動(dòng)物如馬、牛、豬、綿羊；以及一般的家禽和寵物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(±)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-0-去甲基文拉法辛)可單獨(dú)施用或與另一種治療或治療劑類型聯(lián)合施用。此處所用的短語"聯(lián)合施用"指以任意形式施用兩種或多種不同的治療化合物，從而使在先施用的治療性化合物在體內(nèi)依然作用時(shí)施用第二化合物(例如，這兩種化合物可在該患者中同時(shí)作用，這可包括這兩種化合物的協(xié)同作用)。例如，該不同的治療性化合物可在相同的制劑中施用，或者在分開的制劑中同時(shí)或先后施用。因此，合施用"指聯(lián)合第二、非藥物治療(例如，正壓通氣治療)以任意形式施用本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)，所述第二、非藥物治療在本發(fā)明所提供的化合物在體內(nèi)發(fā)生作用時(shí)進(jìn)行(例如，這兩種治療機(jī)制同時(shí)作用于該患21者，其可包括這兩種機(jī)制的協(xié)同作用)。因此，接受該種治療的個(gè)體可從不同療法的聯(lián)合作用中受益。預(yù)期將本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(土)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)以治療有效量(劑量)施用至個(gè)體(例如，哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)。"治療有效量"表示足以引發(fā)所需治療效果(如治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙，例如阻塞性睡眠呼吸暫停)的化合物的濃度。通常可以理解，所述化合物的有效量將根據(jù)該個(gè)體的體重、性別、年齡和醫(yī)療史而變化。其它影響該有效量的因素可包括但不限于患者病癥的嚴(yán)重性、待治療的障礙、化合物的穩(wěn)定性，以及如果需要，與活性劑一起施用的另一種類型的治療劑。更大的總劑量可通過多次施用所述藥劑來進(jìn)行傳遞。測定效力和劑量的方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知(Isselbacher等人，(1996)Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine，第〗3版，1814-1882，在此通過引用并入本文)。本發(fā)明還提供了本發(fā)明所公開的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。不希望受限于特定的理論，由于度洛西汀和文拉法辛為胺類，因此它們呈^5咸性且因此可以與任意數(shù)量的無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。通常用于形成該種鹽的酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫石典酸和磷酸，以及有機(jī)酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、石友酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此，該種藥學(xué)可接受的鹽包括疏酸鹽、焦疏酸鹽、疏酸氫鹽、亞石支酸鹽、重亞辟L酸鹽、磷酸鹽、單氬磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、22丙'蹄酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、葵酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l，6-二酸鹽、苯酸鹽、氯代苯酸鹽、甲基苯酸鹽、二硝基苯酸鹽、幾基苯酸鹽、甲氧基苯酸鹽、酞酸鹽、對苯二酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、卩-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖醛酸鹽等鹽。本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的藥學(xué)可接受的酸加成鹽還可以作為各種溶劑化物存在，例如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶劑化物。也可制備該種溶劑化物的混合物。該種溶劑化物可來自于結(jié)晶的溶劑，是制備或結(jié)晶溶劑所固有的，或者是該種溶劑偶發(fā)的。浸潤劑、乳化劑和潤滑劑(如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味、增味和香味劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中。藥學(xué)可接受的抗氧化劑的范例包括(l)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、疏酸氫鈉、偏亞疏酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸鹽、叔丁對甲氧酚(BHA)、二叔丁對甲酚(BHT)、卵磷脂、丙基沒食子酸酯、a-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明還4是供了試劑盒，其包含a)—種或多種單一劑量形式，其包含本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)和藥學(xué)可接受的賦形劑；以及b)施用該單一劑量形式以治療睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的i先明。本發(fā)明還提供了試劑盒，其包含a)第一藥物制劑，其包含本發(fā)明提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)；b)第二藥物制劑，其包含至少一種如下物質(zhì)助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑；以及c)施用該第一和第二藥物制劑的說明。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過生產(chǎn)本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-0-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制劑或本發(fā)明所提供的試劑盒，并將在睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的治療或預(yù)防中使用該制劑或試劑盒的益處推銷給健康護(hù)理提供商以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過生產(chǎn)與助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑聯(lián)合施用的本發(fā)明所4是供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛或(+)-0-去曱基文拉法辛)的制劑或本發(fā)明所提供的試劑盒，并將在睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的治療或預(yù)防中使用該制劑或試劑盒的益處推銷給健康護(hù)理提供商以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過提供銷售本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-0-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制劑或本發(fā)明所提供的試劑盒的分銷網(wǎng)絡(luò)，并向患者或醫(yī)師提供使用該制劑以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的說明材料從而進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明l是供了通過提供銷售與助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑聯(lián)合施用的本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制劑或本發(fā)明所提供的試劑盒的分銷網(wǎng)絡(luò)，并向患者或醫(yī)師提供使用該制劑以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的說明材料從而進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過確定施用以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合適制劑或劑量，測定指定制劑在動(dòng)物中的效力和毒性的治療性特征，并提供銷售具有可接受的治療特征的指定制劑的分銷網(wǎng)絡(luò)以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括提供向健康護(hù)理提供商推銷所述制劑的銷售團(tuán)隊(duì)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過確定與助眠劑、治療過度曰間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑聯(lián)合施用以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合適制劑或劑量，測定指定制劑在動(dòng)物中的效力和毒性的治療性特征，并提供銷售具有可接受的治療特征的指定制劑的分銷網(wǎng)絡(luò)以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括提供向健康護(hù)理提供商推銷所述制劑的銷售團(tuán)隊(duì)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過確定施用以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(土)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合適制劑或劑量，并向第三方授權(quán)進(jìn)一步開發(fā)和銷售所述制劑的權(quán)利以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過確定與助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑聯(lián)合施用以治療或預(yù)防睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的本發(fā)明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合適制劑或劑量，并向第三方授權(quán)進(jìn)一步開發(fā)和銷售所述制劑的權(quán)利以進(jìn)行藥物業(yè)務(wù)的方法。術(shù)語"健康護(hù)理提供商"指向個(gè)人、社區(qū)等提供健康護(hù)理的個(gè)體或組織。"健康護(hù)理提供商"的范例包括醫(yī)生、醫(yī)院、不間斷護(hù)理的退休社區(qū)、技術(shù)性護(hù)理機(jī)構(gòu)、亞急性護(hù)理機(jī)構(gòu)、診所、多功能診所、獨(dú)立門診中心、家庭健康護(hù)理機(jī)構(gòu)以及HMO。本發(fā)明所用的"防止"疾病或病癥的治療指化合物在統(tǒng)計(jì)樣本中相對未治療對照樣本可減少治療樣本中的疾病或病癥的發(fā)生，或者相對未治療樣本可延緩該疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作或減少其嚴(yán)重性。術(shù)語"治療"包括預(yù)防性和/或治療性治療。術(shù)語"預(yù)防性或治療性"治療是本領(lǐng)域認(rèn)可的，且包括向所述宿主施用一種或多種所述目標(biāo)組合物。如26果在該種不良病癥(例如，疾病或宿主動(dòng)物的其它不良狀態(tài))的臨床癥狀發(fā)生前被施用，則該治療為預(yù)防性的(即，它保護(hù)該宿主不形成該種不良病癥)，而如果在該種不良病癥顯現(xiàn)之后施用，則該種治療是治療性的(即，它的目的在于減少、改善或穩(wěn)定已有不良病癥或其副作用)。5.實(shí)施例分別在由大鼠全腦、下丘腦或紋狀體制備的突觸小體中，或在體外培養(yǎng)的表達(dá)5-HT、NE或DA的克隆人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的全細(xì)胞中測試了本發(fā)明所提供的化合物對5-HT、NE或DA的功能性攝取的抑制。在該測定中采用的放射性配體的濃度等于或低于單胺底物與其同源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的KM。化合物在5至10個(gè)不同濃度測試，一式兩份，以獲得全抑制曲線。然后通過該抑制曲線的非線性回歸分析確定IC5()值(抑制50%的對照活性的濃度)。5.1針對大鼠重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的5-羥色胺功能性重?cái)z取測定采用在0.32M蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠皮層分離的突觸小體對5-HT攝取進(jìn)行定量。通過在測試化合物和[31-1]5-鞋基色胺(0.11iCi/點(diǎn))的存在下37。C于微孔中將突觸小體(100嗎蛋白/點(diǎn))孵育15分鐘以使突觸小體攝取放射性標(biāo)記的5-HT。突觸小體和fH]5-羥基色胺在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50nM抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中制備。該孵育緩沖液在進(jìn)行孵育前5分鐘進(jìn)行氧化?；A(chǔ)對照在4"C下孵育15分鐘以避免任何攝取。在孵育后，通過用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液洗滌的unifilter96孔GFBPackard板過濾以去除游離的卩H]5-幾基色胺來終止攝取。然后用微量板閃爍記數(shù)器(Topcount，Packard)使用閃爍液測量與攝取對應(yīng)的unifilter上保留的該突觸小體結(jié)合的放射活性。在過量冷的、未標(biāo)記的配體存在下測量非特異性結(jié)合。通過從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合得到特異性結(jié)合。參考化合物為丙咪唑，其在10"1M至l(T5M范圍內(nèi)測試10個(gè)濃度，以獲4fIC50{直。參見,例4口，Perovics牙口Mi)ller,"Pharmacologicalprofileofhypericu.mextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,"」,ze/肌Forac/7./D,'MgW",45:1145-1148(1995)。在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。該結(jié)果顯示于表1。5.2針對人重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的5-羥色胺功能性重?cái)z取測定采用已公開的方法使用在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的重組人5-鞋色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測試人5-羥色胺重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制(GuH,WallS，RudnickG.Stableexpressionofbiogenicaminetransportersrevealsdifferencesininhibitorsensitivity,kinetics,andiondependence.JBiolChem.269(10):7124-7130,1994))。在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的人5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在測定前進(jìn)行鋪板。將測試化合物和/或運(yùn)載體與細(xì)胞(5Xl0"ml)在改良的Tris-HEPES緩沖液(pH7.1)中在25。C下預(yù)孵育20分鐘，然后添加65nM卩H]5-鞋色胺并繼續(xù)孵育10分鐘。過濾結(jié)合的細(xì)胞，并使用液體閃爍記數(shù)器對進(jìn)入細(xì)胞的氚進(jìn)行計(jì)數(shù)，以確定卩H]5-羥色胺攝取量。卩H]5-羥色胺攝取相對于10氟西汀50%或以上(>50%)的減少顯示了明顯的抑制活性。在10、1、0.1、0.01和0.001pM下篩選化合物。該測試的參考化合物為氟西汀，其得到的ICso值為7.1nM。28在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛、(-)-O-去曱基文拉法辛以及度洛西汀。該結(jié)果顯示于表l。5.3針對大鼠重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多巴胺功能性重?cái)z取測定采用在0.32M蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠紋狀體分離的突觸小體對多巴胺攝取進(jìn)行定量。通過在測試化合物和卩H]-多巴胺(O.l^Ci/點(diǎn))的存在下37。C將突觸小體(20嗎蛋白Z點(diǎn))孵育15分鐘使突觸小體攝取放射性標(biāo)記的多巴胺。該實(shí)驗(yàn)在深農(nóng)i孔中進(jìn)行。突觸小體和[3司-多巴胺在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中制備。該孵育緩沖液在進(jìn)行孵育前5分鐘進(jìn)行氧化。基礎(chǔ)對照在4。C下孵育15分鐘以避免任何攝取。在孵育后，通過用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液洗滌的unifilter96孔GFBPackard板過濾以去除游離的[3司-多巴胺來終止攝取。然后用微量板閃爍記數(shù)器(Topcount,Packard)采用閃爍液測量與攝取對應(yīng)的unifilter上保留的該突觸小體結(jié)合的放射活性。參考化合物為GRB12909，其在l(T11M至l(T6M范圍內(nèi)測試8個(gè)濃度，以獲得-IC50<iL。參見,Jankowsky等人,"Characterizationofsodium-dependent[3H〗GBR-12935bindinginbrain:aradioligandforselectivelabelingofthedopaminetransportcomplex,"/.A^z#*oc/^m,46:1272-1276(1986)。在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。該結(jié)果顯示于表1。5.4針對人重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多巴胺功能性重?cái)z取測定采用已公開的方法使用在CH0-K1細(xì)胞中表達(dá)的重組人多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測試人多巴胺重才聶取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制(:Pristupa，Z.B.,Wilson,J.M.,Hoffman,B丄,Kish,SJ.andNiznik,H.B.Pharmacologicalheterogeneityoftheclonedandnativehumandopaminetransporter:disassociationof[-H]GBR12，935binding.Mol.Pharmacol.並125-135,1994)。在CHO-Kl細(xì)胞中表達(dá)的人重組多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在測定前進(jìn)行鋪板。將測試化合物和/或運(yùn)載體與細(xì)胞(4X105/1111)在改良的Tris-HEPES緩沖液(pH7.1)中在25°C下預(yù)孵育20分鐘，然后添加50nM卩H]多巴胺并繼續(xù)孵育10分鐘。從溶解的細(xì)胞獲得溶解產(chǎn)物，并使用液體閃爍記數(shù)器測量該溶解產(chǎn)物中的氖量，以確定[3司多巴胺攝取量。[3H]多巴胺攝取相對于10pM諾米芬辛50%或以上(>50%)的減少顯示了明顯的抑制活性。在10、1、0.1、0.01和0.001(iM下篩選化合物。該測試的參考化合物為諾米芬辛，其得到的ICs(,值為11nM。在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛和度洛西汀。該結(jié)果顯示于表l。5.5針對大鼠重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的去甲腎上腺素功能性重?cái)z取測定采用在0.32M蔗糖緩沖液中從雄性Wistar大鼠下丘腦分離的突觸小體對去甲腎上腺素?cái)z取進(jìn)行定量。通過在測試化合物和[3司-去甲腎上腺素(O.l(iCi/點(diǎn))的存在下37r將突觸小體(100嗎蛋白/點(diǎn))孵育20分鐘使突觸小體攝取放射性標(biāo)記的去甲腎上腺素。該實(shí)驗(yàn)在深微孔中進(jìn)行。突觸小體和卩H]-去甲腎上腺素在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50抗壞血酸的pH7.4的Krebs緩沖液中制備。該孵育緩沖液在進(jìn)行孵育前5分鐘進(jìn)行氧化?；A(chǔ)對照在4。C下孵育20分鐘以避免任何攝取。30在孵育后，通過用含有25mMNaHC03的Krebs緩沖液洗滌的unifilter96孔GFBPackard板過濾以去除游離的fH]-去甲腎上腺素來終止攝取。然后采用微量板閃爍記數(shù)器(Topcount,Packard)使用閃爍液測量與攝取對應(yīng)的unifilter上保留的該突觸小體結(jié)合的放射活性。參考化合物為普羅替林，其在10'11M至10'5M范圍內(nèi)測試13個(gè)濃度，以獲4尋IC5o^f直。參見，伊H口，Perovics和MiiTller,"Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,"Jrze/'/w.F0度/7./D，to,45:1145-1148(1995)。在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-O-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。該結(jié)果顯示于表l。5.6針對人重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的去甲腎上腺素功能性重?cái)z取測定采用已公開的方法使用在MDCK細(xì)胞中表達(dá)的重組人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白測試人去甲腎上腺素重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制(GalliA，DeFeliceLJ,DukeBJ,MooreKR,BlakelyRD.Sodiumdependentnorepinephrine-inducedcurrentsinnorepinephrine-transporter隱transfectedHEK-293cellsblockedbycocaine肌dantidepressants.JExpBiol.198:2197-2212,1995)。該細(xì)胞在測定前一天進(jìn)行鋪板。將測試化合物和/或運(yùn)載體與細(xì)胞(2XK)S/ml)在改良的Tri-HEPES緩沖液(pH7.1)中在25°C下預(yù)孵育20分鐘，然后添加25nM[3H]去甲腎上腺素并繼續(xù)孵育10分鐘。從溶解的細(xì)胞獲得溶解產(chǎn)物，并使用液體閃爍記數(shù)器測量該溶解產(chǎn)物中的氚量，以確定["H]去曱腎上腺素?cái)z取量。[3H]去甲腎上腺素?cái)z取相對于10(iM地昔帕明50%或以上(>50%)的減少顯示了明顯的抑制活性。在IO、1、0.1、0.01和0.00UiM下篩選化合物。該測試的參考化合物為地昔帕明，其得到的ICso值為1.9nM。在該測定中評估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛、(-)-()-去甲基文拉法辛和度洛西汀。該結(jié)果顯示于表l。表〗在大鼠和人單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中測定的單胺攝取的抑制[IC50(nM)]化合物大鼠人5-HTNEDA5匿HTNEDA文拉法辛473607,000271854,680外消旋o-去甲基文拉法辛1101,5007，500761,350-(+)-o-去甲基文拉法辛-1,700-231,920-(-)-o-去甲基文拉法辛854305,700623855，3卯度洛西汀<15499-表示在10nM濃度下小于50%的功能性重?cái)z取抑制。表2:在放射性配體結(jié)合測定中特異性結(jié)合抑制的IC5Q和(Kj)值(nM)化合物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-HTNE(十)-O-DMV235(38.3)10,600(10，500)SEP-227162805(131)3,600(3,750)表2中所示的數(shù)據(jù)可根據(jù)已公開的方法獲得。卩H]帕羅西汀與在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的克隆人5-羥色胺受體的結(jié)合的抑制的IC5()值(以及計(jì)算的Ki值)可根據(jù)GalliA,DeFeliceLJ,DukeBJ，MooreKR,BlakelyRD,"Sodium-dependentnorepinephrine-inducedcurrentsinnorepinephrine-transporter-transfectedHEK-293cellsblockedbycocaineandantidepressants,"Jo"ma/o/五x/en'附ewto/SzWogv198:2197-2212(1995)進(jìn)行測定。[125I]-RTI-55與在MDCK細(xì)胞中表達(dá)的克隆人去甲腎上腺素受體的結(jié)合的抑制的IC5o值(以及計(jì)算的Kj值)可根據(jù)ShearmanLP，McReynoldsAM,ZhouFC,MeyerJS,"Relationshipbetween[1251]RTI-55隱labeledcocainebinding32sitesandtheserotonintransporterinratplacenta,"JweWc"wJowwa/尸/2》'67'o/ogv275:CI621-9(1998)進(jìn)行測定。本發(fā)明所提及的所有公布和專利均全文通過引用并入本文，如同每一個(gè)單獨(dú)的公布和專利均特別地和單獨(dú)地通過引用并入本文一樣。在產(chǎn)生沖突時(shí)，將以本申請(包括其中的任意定義)為準(zhǔn)。盡管已經(jīng)討論了特定的實(shí)施方式，但以上說明書僅作說明之用，不具有限制性。在閱讀本說明書和權(quán)利要求書后，本發(fā)明的許多變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。本發(fā)明的完整范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)權(quán)利要求書及其所有的等同范圍，和說明書及各種變化來確定。權(quán)利要求1.治療患者睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括向患者施用治療有效量的O-去甲基文拉法辛或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述0-去甲基文拉法辛為(+)對映異構(gòu)體富集的。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛為(-)對映異構(gòu)體富集的。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛基本不含(+)-0-去甲基文拉法辛。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛與第二活性劑聯(lián)合施用，其中所述第二活性劑是助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛與正壓通氣治療聯(lián)合施用。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛通過口服、舌下或口腔吸入施用。8.治療患者睡眠相關(guān)呼吸障礙的方法，其包括向患者施用治療有效量的度洛西汀或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀與第二活性劑聯(lián)合施用，其中所述第二活性劑是助眠劑、治療過度日間睡意的藥劑、抗肥胖劑或穩(wěn)定呼吸驅(qū)動(dòng)力的藥劑。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀與正壓通氣治療聯(lián)合施用。11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀通過口服、舌下或口腔吸入進(jìn)行施用。12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述睡眠相關(guān)呼吸障礙是阻塞性睡眠呼吸暫停。全文摘要本發(fā)明提供了治療睡眠相關(guān)呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停的方法，其包括施用O-去甲基文拉法辛或度洛西汀。文檔編號A61K31/137GK101686955SQ200880018706公開日2010年3月31日申請日期2008年4月8日優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日發(fā)明者拉里·W·哈代,梅達(dá)德·瓦里茨·帕瑟,迪安·A·漢德利申請人:塞普拉柯公司