專利名稱：：用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥(conditionofdryeye)的組合物及制備和使用所述組合物方法。具體而言，本發(fā)明涉及用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的不適的組合物及方法。
背景技術(shù)：
：干眼也被稱為干燥性角膜結(jié)膜炎或異常淚液(dyslacrima),其是影響數(shù)百萬人的常見眼科疾病。患有干眼的患者可能經(jīng)受灼熱，干燥感和持續(xù)的剌激。在嚴(yán)重的情況下，干眼會嚴(yán)重?fù)p害人的視覺，并因此妨礙患者的活動如駕駛。某些疾病如干燥癥(Sjogren'sdisease)表現(xiàn)出干眼的癥狀。此夕卜，隨著人的衰老，眼睛的淚腺產(chǎn)生的濕潤減少，導(dǎo)致眼睛變干、紅腫、發(fā)癢以及沙礫感(gritty)。雖然似乎干眼可能由多種不相干的病因引起，但是該疾病的所有表現(xiàn)都有一個共同的特點，即角膜前淚液膜破裂，這種破裂通常導(dǎo)致裸露的外眼表脫水并因而導(dǎo)致上述癥狀。治療干眼的方法有多種。一種常用的方法是全天內(nèi)滴注人造淚液來補充眼部淚膜。淚液替代方法的實例包括使用緩沖的等滲鹽水溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，所述水溶性聚合物使溶液更具粘性并因此使其在淚液的清洗作用下更不容易從眼睛流出。參見例如Gressel等的美國專利5,209,927;Glonek等的美國專利5,294,607;和Shively的美國專利4,409,205。雖然這些方法在某些情況下取得了一些成功，然而在干眼的治療方面仍然存在重大的挑戰(zhàn)。存在的問題包括使用淚液替代品雖然暫時有效，但在患者醒著的時候通常需要重復(fù)使用，一天中使用十次或更多次是很普遍的。對患者來說這種方法是不方便的。雖然增加干眼產(chǎn)品的粘度可以延長該產(chǎn)品在眼睛中的持續(xù)時間，但是增加粘度僅僅在有限的程度內(nèi)對延長持續(xù)時間有效。由于他們會感覺眼睛里發(fā)粘，因此粘性滴眼劑有時不可取。此9外，非常期望延長產(chǎn)品的持續(xù)時間。為了這種應(yīng)用的目的的海藻酸鹽是一種多糖，其包含P-D-甘露糖醛酸和a-L-古羅糖醛酸的單體單元、或其鹽、或所述酸或鹽的衍生物。一些海藻酸鹽聚合物是古羅糖醛酸(或其鹽)單體單元嵌段與甘露糖醛酸(或其鹽)單體單元嵌段交替形成的嵌段共聚物。另一些海藻酸鹽分子具有交替的單個古羅糖醛酸(或其鹽)與單個甘露糖醛酸(或其鹽)的單體單元。M和G成分的比率和分布以及平均分子量影響共聚物的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。參見A.Haug等,ActaChemScand,Vol.20,183-190(1996)。海藻酸鹽聚合物具有粘彈流變性質(zhì)和使其適用于某些醫(yī)學(xué)應(yīng)用的其他性質(zhì)。參見G.Klock等，"BiocompatibilityofMannuronicAcid-RichAlginates",Biomaterials:Vol.18，No.10，707-713(1997)。在美國專利6,528,465和美國專利申請公開2003/0232089中公開了海藻酸鹽作為用于局部眼部應(yīng)用的增稠劑的應(yīng)用。美國專利5,776,445公開了海藻酸鹽作為局部施用至眼部的藥物遞送劑(drugdeliveryagent)的應(yīng)用。特別地，教導(dǎo)了在海藻酸鹽中古羅糖醛酸的含量超過50%。美國專利申請公開2003/0232089教導(dǎo)了包含包括海藻酸鹽在內(nèi)的兩種聚合物成份的干眼制劑。P-D-甘露糖醛酸("Ma-L-古羅糖醛酸("G眼科組合物通常包括提供附加性質(zhì)的其他成分。例如，已知多羥基化合物(polyol)(如甘油)在眼科制劑(包括用于遞送活性藥物成分的制劑)中作為緩和劑和張力調(diào)節(jié)劑。參見例如美國專利5,075,104和5，209，927，其教導(dǎo)了將多羥基化合物與卡波姆聚合物一起使用。另外，藥物組合物(包括用于眼部應(yīng)用的那些藥物組合物)通常包括具有多重作用的抗微生物防腐劑。已在眼科制劑中使用的一些普通防腐劑包括苯扎氯銨、氯丁醇、阿來西定、氯己啶、六亞甲基雙胍、季銨化合物以及對羥基苯甲酸酯。參見例如美國專利6,833,358;6,852,311;6,960,575以及7,105,473。然而，對于敏感的患者，尤其是那些已經(jīng)患有干眼癥的患者，這些防腐劑可能會導(dǎo)致一些不適。因此，鑒于現(xiàn)有技術(shù)組合物的缺陷，還需要提供用于緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥導(dǎo)致的不適的改進(jìn)的組合物。還期望提供對眼表溫和的這種組合物。
發(fā)明內(nèi)容總體而言，本發(fā)明提供能夠緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥導(dǎo)致的不適的組合物。一方面，所述組合物引入不期望的外源性副作用如不期望的感覺的風(fēng)險較低?；蛘哒f，該組合物對眼表是溫和的。另一方面，本發(fā)明的組合物包括(a)海藻酸鹽；和(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。另一方面，所述兩種有機酸或其鹽中至少一種的pKa值在約6至約10的范圍內(nèi)。另一方面，所述兩種有機酸或其鹽中的每一種的pKa值在約4至約10的范圍內(nèi)，且至少一種有機酸或其鹽的pKa值在約6至約IO的范圍內(nèi)。另一方面，所述兩種羧酸或其鹽之一為氨基羧酸或亞氨基羧酸或其鹽。另一方面，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括多羥基化合物。另一方面，所述多羥基化合物具有2至18(或可選的，2至12、或2至10、或2至6、或2至4)個碳原子。另一方面，本發(fā)明還提供了用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法。該方法包括向患有所述疾病的對象的眼睛給藥本文公開的組合物之一。另一方面，所述組合物包括溶液劑、分散體、乳劑(例如水包油乳劑)、可形成凝膠劑的組合物或凝膠劑。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備藥物組合物的方法。該方法包括將海藻酸鹽、至少兩種有機酸或其鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體組合以形成pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)的混合物；其中有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值在約5至約10的范圍內(nèi)。從下面的詳細(xì)說明和權(quán)利要求書中將明確本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點。具體實施例方式總體而言，本發(fā)明提供能夠緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥導(dǎo)致的不適的組合物。一方面，所述組合物引入不期望的外源性副作用如不期望的刺激、灼熱或刺痛感的風(fēng)險較低。或者說，該組合物對眼表是溫和的。另一方面，本發(fā)明的組合物包括(a)海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述組合物的pH在約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中，所述組合物的pH在約6至約7.5(或可選的，約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5、或約5至約6.8、或約5.5至約6.8)的范圍內(nèi)。另一方面，所述海藻酸鹽的量為全部組合物的約0.01至約2重量％。可選地，所述海藻酸鹽的量為全部組合物的約0.01至約1重量％(或約0.01至約0.5、或約0.1至約1、或約0.1至約0.5、或約0.1至約0.3重量％)。在一個實施方案中，所述海藻酸鹽包括交替的均聚物嵌段，每個嵌段包含甘露糖醛酸(或其鹽)("M")或古羅糖醛酸(或其鹽)("G")的單體單元或由甘露糖醛酸(或其鹽)("M")或古羅糖醛酸(或其鹽)("G")的單體單元組成。在另一個實施方案中，所述海藻酸鹽包括交替的單個M和G單元。在某些實施方案中，所述海藻酸鹽的分子量在約50kDa至約5000kDa的范圍內(nèi)?？蛇x地，所述海藻酸鹽的分子量在約50kDa至約2000kDa(或約50kDa至約1000kDa、或約50kDa至約700kDa、約50kDa至約500kDa、或約50kDa至約100kDa、或約100kDa至約2000kDa、或約100kDa至約1000kDa、或約100kDa至約500kDa、或約500kDa至約2000kDa、或約500kDa至約1000kDa)的范圍內(nèi)。已知可獲自FMCBioPolymer，Philadelphia,Pennsylvania的商品名為Protanal的適合的海藻酸鹽。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述分子量為約200-300kDa。在適用于本發(fā)明的組合物的海藻酸鹽分子中G單體單元的比例可以為海藻酸鹽分子的總單體單元數(shù)的約10°/。至約90%?？蛇x地，所述比例可以為海藻酸鹽分子的總單體單元數(shù)的約20%至約75(或30°/。至約60%、或約25°/。至約50%、或約20%至約50%、或約10%至約30%)。在一個實施方案中，所述比例為約35-45%。另一方面，包括在所述組合物中的所述至少兩種有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值在約5至約10(或可選地，約6至約8.5)的范圍內(nèi)。另一方面，所述至少兩種有機酸或其鹽中的每一種的pKa值在約4至約10的范圍內(nèi)，并且至少一種有機酸或其鹽的pKa值在約5至約IO(或可選地，約5.5至約9、或約6至約10、或約6至約9、或約6至約8.5)的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa高于所述組合物的pH。在另一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa比所述組合物的pH的高至少半個單位(halfunit)。在另一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa比所述組合物的pH高至少1個單位。應(yīng)注意聚羧酸具有多個pKa值，所述pKa值中的一個或多個需要高于所述組合物的pH。優(yōu)選地，所述聚羧酸的多個pKa值高于所述組合物的pH。更優(yōu)選地，所述聚羧酸的大多數(shù)pKa值高于所述組合物的pH。最優(yōu)選地，所述聚羧酸的所有pKa值都高于所述組合物的pH。另一方面，所述兩種羧酸中的第一種為氨基羧酸或亞氨基羧酸。氨基羧酸的非限定性實例包括乙二胺四乙酸("EDTA"，pKa為1.70、2.60、6.30和10.60)、六亞甲基二胺四乙酸("HMDTA")、N-(2-羥基乙基)乙二胺-N，N，,N，-三乙酸("HEEDTA或HEDTA")、羥基甲基乙二胺三乙酸("HMEDTA")、1，3-二氨基-2-丙醇-N，N,N，，N，-四乙酸、1，3-二氨基-2-丙垸-N,N，N，,N，-四乙酸、乙二醇-雙(2-氨基乙醚)-N，N,N，,N，-四乙酸、乙二胺-N，N-二乙酸("EDDA"，pKa為5.58和11.05)、煙酸(pKa值為10.09、9.14、6.92、13禾口2.86)、脫氧麥根酸("DMA"，pKa值為9.55、7.78、3.40、和2.72)、二亞乙基三胺五乙酸("DTPA"，兩個pKa值大于或等于6.30)、3,6，9-三氮雜-12-氧雜-3,6,9-三羧基亞甲基-10-羧基-13-苯基-三癸酸("B-19036")及其組合。氨基羧酸的其它非限定性的實例包括環(huán)狀化合物，如1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N，，N"，N"，-四乙酸("DOTA")、對異硫氰基芐基-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸("p-SCN-Bz-DOTA")、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-N，N，，N"-三乙酸("D03A，，)、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7，10-四(2-丙酸)("DOTMA")、1，4，7-三氮雜環(huán)壬垸一N，N，，N"-三乙酸("NOTA")、1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-N，N，,N"，N"，-四乙酸("TETA")、三亞乙基四胺六乙酸("TTHA")、反-l,2-二氨基己烷四乙酸("CYDTA")、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-1-(2-羥基丙基)-4,7，10-三乙酸("HP-D03A")，反-環(huán)己垸二胺四乙酸("CDTA")，反(1，2)-環(huán)己烷二亞乙基三胺五乙酸("CDTPA")、1-氧雜-4，7，10-三氮雜環(huán)十二垸-N，N，,N"-三乙酸("OTTA，，)、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-1,4，7,10-四{3-(4-羧基)-丁酸}、1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四(乙酸-甲酰胺)、1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-1，4,7,10-四(亞甲基膦酸)及其衍生物中的一種或其組合。期望這些氨基聚羧酸的至少一個pKa在約5至約10的范圍內(nèi)。亞氨基羧酸的非限定性實例包括亞氨基二乙酸(pKa為2.98和9.89)、2-甲氧基乙基亞氨基二乙酸(pKa為2.2和8.96)、2-甲基硫代乙基亞氨基二乙酸(pKa為2.1和8.91)、N-2-磺乙基亞氨基二乙酸(pKa為1.92、2.28和8.16)、N-(氨基甲?；谆?亞氨基二乙酸(pKa為2.30和6.60)及其組合。在一個實施方案中，兩種有機酸或其鹽中的第一種為EDTA或其鹽。另一方面，第二種有機酸的非限定性實例包括山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1,1-環(huán)戊垸二乙酸、1,2-反-環(huán)戊垸二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1,3-反-環(huán)己垸二羧酸、1,4-順-環(huán)己垸二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對-n-丙氧基苯甲酸、對-n-丁氧基苯甲酸及其組合。它們的pKa值如表1所示。表1一些有機酸的pKa<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在一些實施方案中，所述兩種有機酸中的第二種選自山梨酸、乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸、過氧甲酸、環(huán)己垸羧酸及其組合。在一些其它實施方案中，所述兩種有機酸中的第二種選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸及其組合。在一些其它實施方案中，所述兩種有機酸中的第二種選自琥珀酸、戊二酸、p-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己垸二羧酸、1，4-順-環(huán)己烷二羧酸及其組合。另一方面，所述至少兩種有機酸或其鹽的組合包括三種、四種、五種或更多種有機酸或其鹽。另一方面，本發(fā)明組合物中的兩種有機酸中的每一種的濃度為全部組合物的約0.01至約2重量％?？蛇x地，本發(fā)明組合物中的兩種有機酸中的每一種的濃度為全部組合物的約0.01至約1重量％(或約0.01%至約0.5%、或約0.05%至約0.5%、或約0.05%至約0.3%、或約0.1%至約0.5%、或約0.1%至約0.3%)。另一方面，所述兩種有機酸中的第二種酸的pKa比所述組合物的pH低不多于約1.5個單位。可選地，所述pKa比所述組合物的pH低不多于約1個單位。在另一個實施方案中，所述pKa比所述組合物的pH低不多于約0.5個單位。在一個實施方案中，所述第二種有機酸為一元羧酸。另一方面，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括多羥基化合物。適合用于本發(fā)明的組合物的多羥基化合物包括那些具有2至18(或可選地，2至12、或2至10、或2至6、或2至4)個碳原子的多羥基化合物。在一個實施方案中，所述多羥基化合物包含2至6個碳原子。在另一個實施方案中，所述多羥基化合物包含2至6個碳原子。適合的多羥基化合物的非限定性實例包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖、二糖、三糖及其組合。在一個實施方案中，所述多羥基化合物選自甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖及其組合。在另一個實施方案中，所述多羥基化合物選自二糖。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述多羥基化合物為甘油與丙二醇的組合。本發(fā)明組合物中包括的多羥基化合物的濃度為全部組合物的約0.01至16約5重量％?？蛇x地，多羥基化合物的濃度為全部組合物的約0.01至約2重量％(或約0.01%至約1%、或約0.01%至約0.5%、或約0.05%至約1%、或約0.05%至約0.5%、或約0.1%至約1%、或約0.1%至約0.5%、或約0.1%至約0.3%、或約0.2%至約1%)。另一方面，海藻酸鹽與多羥基化合物的比例在約1:20至約20:1的范圍內(nèi)?？蛇x地，所述比例在約1:10至約10:1、或約1:7至約7:1、或約1:5至約5:1、或約1:3至約3:1的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中，所述包含海藻酸鹽的組合物的特征在于其Mark-Houwink數(shù)最低為約0.6。通常，理想的Mark-Houwink數(shù)在約0.6至約1.2的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述Mark-Houwink數(shù)約為1。利用具有三重檢波的體積排阻色譜(SEC)分析組合物。具體而言，進(jìn)行了光散射、粘度測定法痕量測定(viscometrytrace)以及折射率檢測分析。采用在，，IntroductiontoPhysicalPolymerScience"ThirdEdition,L.H.Sperling,Wiley-Interscience,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001中公開的數(shù)學(xué)方法，由獲自三重檢波SEC方法的數(shù)據(jù)計算Mark-Houwink數(shù)。所述組合物中海藻酸鹽顆粒的形狀可以從表2所示的Mark-Houwink數(shù)推斷出。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>另一方面，本發(fā)明的組合物不含阿來西定、氯己啶、對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、聚合季銨化合物及其衍生物。本發(fā)明中采用的水溶液可包含一種或多種通常存在于眼科溶液中的附加成分，例如張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、螯合劑等等，其有助于使眼科組合物對使用者而言更為舒適。可以用張力調(diào)節(jié)劑將本發(fā)明的組合物調(diào)節(jié)到接近正常淚液的張力，其相當(dāng)于0.9重量％的氯化鈉溶液或2.8重量％的甘油溶液。本發(fā)明的組合物的理想的同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200mOsm/kg至約400mOsm/ka的范圍內(nèi)。可選地，所述同滲質(zhì)量摩爾濃度在約220至約360mOsm/kg(或約220至約320mOsm/kg，或約240至約300mOsm/kg，或約240至約280mOsm/kg，或約220至約280mOsm/kg，或約220至約260mOsm/kg)的范圍內(nèi)。另一方面，本發(fā)明的組合物可包括緩沖劑或緩沖體系。適用于本發(fā)明組合物中的緩沖劑包括Good's緩沖劑。緩沖劑的非限定性實例包括在25°C下pKa為6.1且pH在約5.5-6.7的范圍內(nèi)的MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸半鈉鹽)；在25。C下pKa為7.5且pH在約6.8-8.2的范圍內(nèi)的HEPES(lSH2-羥基乙基)哌嗪-N，-(2-乙磺酸"；在25。C下pKa為7.1且pH在約6.4-7.8的范圍內(nèi)的BES(N,N-雙(2-羥基乙基〉2-氨基乙磺酸)；在25匸下pKa為7.2且pH在約6.5-7.9的范圍內(nèi)的MOPS(3-(N-嗎啉代〉丙磺酸)；在25'C下pKa為6.5且pH在約5.8-7.2的范圍內(nèi)的BIS-TRIS(雙(2-羥基乙基)氨基-三(羥基甲萄甲烷)；檸檬酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-7.2的范圍內(nèi))；馬來酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-7.2的范圍內(nèi))；琥珀酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-6.5的范圍內(nèi))；以及蘋果酸鹽緩沖劑(pH在約4-6的范圍內(nèi))。也可以使用其他可提供在約5-7.5的范圍內(nèi)的pH的藥學(xué)上可接受的緩沖劑。本發(fā)明的組合物的粘度可以在約5至約100,000厘泊("cP'O或mPa.s(或可選地，約10至約50,000、或約10至約20,000、或約10至約10,000、或約10至約1,000、或約100至約10,000、或約100至約20,000、或約100至約50,000、或約500至約10,000、或約500至約20,000cP或mPa.s)的范圍內(nèi)。可以期望使用使本發(fā)明組合物的粘度大于單純水溶液的粘度的增粘劑以延長在眼中的停留時間。所述增粘劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他試劑。這些試劑通常以0.01至10重量％(可選地，0.1至5重量％、或0.1至2重量％)的水平使用。適宜的表面活性劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇及丙二醇。其他表面活性劑為聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯)，它們通常以其商品名Tween80、Tween60、Tween20為人所知)、泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以其商品名Pluronic⑧為人所知的那些；如PluronicF127或PluronicF108))、或泊洛沙胺(與乙二胺連接的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如通常以其商品名Tetronic^為人所知的那些；如Tetronic1508或Tetronic908等、其他非離子表面活性劑如Brij、Myrj⑧、以及具有包含12個或更多個碳原子(如約12至約24個碳原子)的碳鏈的長鏈脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醇等)。表面活性劑有助于局部制劑在眼表擴散。適宜的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚、生育酚及其組合?？寡趸瘎┰诒景l(fā)明組合物中的用量在約0,005至約0.05重量％(或可選地，約0.005至約0.02重量％、或約0.005至約0.01重量。/。)的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了改善、緩解、治療或預(yù)防干眼癥的方法。該方法包括向患眼給藥包括以下成分的組合物(a)海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；以及(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述組合物的pH在約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中，所述組合物的pH在約6至約7.5(或可選地，約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5)的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述組合物進(jìn)一步包括多羥基化合物。一方面，所述組合物的不同成分以本文公開的含量存在。另一方面，根據(jù)需要，所述組合物可每天一次、每天二次或每天三次或更多次施用一滴或多滴到眼表。另一方面，所述的方法緩解了由干眼癥導(dǎo)致的眼部不適。另一方面，在所述組合物中包括的所述至少兩種有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值在約6至約8.5的范圍內(nèi)。另一方面，所述的至少兩種有機酸或其鹽中的每一種的pKa值在約4至約10的范圍內(nèi)，并且至少一種有機酸或其鹽的pKa值在約5至約10(或可選地，約5.5至約9、或約6至約9、或約6至約8.5)的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa高于所述組合物的pH。在另一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa比所述組合物的pH高至少半個單位。在另一個實施方案中，所述兩種有機酸中的至少一種的pKa比所述組合物的pH高至少1個單位。應(yīng)當(dāng)注意的是聚羧酸具有多個pKa值，所述pKa值中的一個或多個需要高于所述組合物的pH。優(yōu)選地，所述聚羧酸的多個pKa值高于所述組合物的pH。更優(yōu)選地，所述聚羧酸的大多數(shù)pKa值高于所述組合物的pH。最優(yōu)選地，所述聚羧酸的所有pKa值都高于所述組合物的pH。另一方面，本發(fā)明提供了制備用于改善、緩解、治療或預(yù)防干眼癥的組合物的方法。該方法包括將(l)海藻酸鹽；(2)至少兩種有機酸或其鹽的組合；以及(3)藥學(xué)上可接受的載體組合以形成混合物以制備所述組合物；其中所述混合物的pH在約5至約7.5(或可選地，約5至約7、或約5.5至7、或約5至6、或約5.5至6.5)的范圍內(nèi)。另一方面，組合步驟進(jìn)一步包括向所述混合物中添加多羥基化合物。適宜的多羥基化合物及它們的濃度已在前面公開。另一方面，該方法還包括(b)調(diào)節(jié)所述混合物的pH值至所述pH范圍內(nèi)。另一方面，該方法還包括(c)對所述混合物進(jìn)行滅菌過程。在一個實施方案中，所述滅菌過程可以包括將所述混合物暴露于a、P或y射線輻射；將所述混合物高壓滅菌；或?qū)⒒旌衔锛訜嶂良s100至約125"的溫度范圍內(nèi)，持續(xù)10分鐘或更長時間，但不超過會導(dǎo)致海藻酸鹽降解的時間。本發(fā)明的組合物可以封裝于單劑量(用于單次使用)或多劑量(用于多次使用)容器中。表3顯示經(jīng)制備和試驗的示例性的本發(fā)明的組合物。20表3用于干眼癥的一些組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注釋(1)ProtanalLF200M，海藻酸鈉(2)試驗所述組合物對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸埃希氏菌、人白色念珠菌、及黑曲霉的生長或存活的抑制。當(dāng)7天后，存活細(xì)菌的濃度比初始計算量降低不少于1.0log，14天后，存活細(xì)菌的濃度比初始計算量降低不少于3.0log，且28天后，與14天起的量相比沒有增加；第7、14和28天后，存活酵母和霉菌濃度比初始計算量沒有增加時，認(rèn)為組合物通過防腐功效檢測。"沒有增加"的定義為比先前測量的數(shù)值高不大于0.5log單位。表3(續(xù)表)用于干眼癥的一些組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注釋(1)和(2)參見上述。表3(續(xù)表)用于干眼癥的一些組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注釋(1)和(2)參見上述。雖然一些組合物可能未通過長期(28天)防腐功效試驗，但是仍可將其滅菌并封裝于用于單劑量使用的滅菌容器內(nèi)。表4顯示處于本發(fā)明范圍內(nèi)的一些其他還未實驗制備的示例性組合物。這些組合物預(yù)期在緩解干眼癥中具有效果。表4用于干眼癥的其它一些組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注釋(3)海藻酸鈉獲自FMCBioPolymer，G/M比率為30-35/65-70，粘度為7-150mPa.s。表4(續(xù)表)用于干眼癥的其它一些組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在一個實施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量°/。的甘油；以及(d)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5，所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位。在一個實施方案中，第二種有機酸或其鹽的pKa比所述組合物的pH低不多于L5個單位。在另一個實施方案中，第二種有機酸或其鹽的pKa比所述組合物的pH低不多于1個單位。在另一個實施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個實施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05到至約0.5重量°/。；(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約O.l至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位。在一個實施方案中，第二種有機酸的pKa比所述組合物的pH低不多于1.5個單位。在另一個實施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個實施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位；且第二種有機酸或其鹽的pKa值高于約4.5。在一個實施方案中，第二種有機酸或其鹽的pKa比所述組合物的pH低不多于1.5個單位。在另一個實施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個實施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的一種為EDTA或其鹽；且第二種有機酸或其鹽為山梨酸或其鹽。在一個實施方案中，第二種有機酸的pKa比所述組合物的pH低不多于1.5個單位。在另一個實施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。另一方面，本發(fā)明的組合物之一可以形成溶液劑、乳劑(如水包油乳劑)、分散體、可形成凝膠劑的組合物或凝膠劑。在本發(fā)明組合物的典型制備過程中，將相當(dāng)于總原料重量的約85至約90%的體積的純化水(在加入其它成分之前，純化水的溫度應(yīng)當(dāng)?shù)陀?(TC)加入到配有攪拌機械的滅菌不銹鋼混合容器中。在不斷的攪拌下緩慢加入海藻酸鹽，之后混合至少30分鐘。在約30分鐘的時期內(nèi)將其它成分緩慢加入到所述容器中。再進(jìn)一步將容器內(nèi)的內(nèi)容物混合15分鐘，然后通過任何公知的可用于藥物組合物的滅菌的方法對其進(jìn)行滅菌。將所述組合物準(zhǔn)備用于包裝、貯存及應(yīng)用。雖然在前面已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以在其上進(jìn)行許多等價、修改、替代及變化而不脫離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1、組合物，其包括(a)海藻酸鹽；和(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)，所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa在約6至約10的范圍內(nèi)。2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其中第二種有機酸或其鹽的pKa在約4至約IO的范圍內(nèi)。3、如權(quán)利要求2所述的組合物，其進(jìn)一步包括具有2至18個碳原子的多輕基化合物。4、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述pH在約5.5至約6.5的范圍內(nèi)。5、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa比所述pH高至少半個單位，且另一種有機酸或其鹽的pKa比所述pH低不多于1.5個單位。6、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述有機酸或其鹽中的至少一種選自乙二胺四乙酸("EDTA")、六亞甲基二胺四乙酸("HMEDTA")、N-(2-羥基乙基)乙二胺-N,N，,N，-三乙酸("HEEDTA或HEDTA")、羥基甲基乙二胺三乙酸("HMEDTA")、1，3-二氨基-2-丙醇-N，N,N，，N，-四乙酸、1，3-二氨基-2-丙烷-N，N,N，,N，-四乙酸、乙二醇-雙(2-氨基乙醚)-N,N,N，，N，-四乙酸、乙二胺-N,N-二乙酸("EDDA")、煙酸、脫氧麥根酸("DMA")、二亞乙基三胺五乙酸("DTPA")、3，6，9-三氮雜-12-氧雜-3,6,9-三羧基亞甲基-10-羧基-13-苯基-三癸酸("B-19036")及其組合。氨基羧酸的其它非限定性實例包括環(huán)狀化合物如1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二垸-N,N，,N",N"，-四乙酸("DOTA")、對異硫氰基芐基畫l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-l,4,7，10-四乙酸("p-SCN-Bz-DOTA")、1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-N，N，，N"-三乙酸("D03A")、1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7,10-四(2-丙酸)("DOTMA")、1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-N,N，,N"-三乙酸("NOTA")、1，4,8，11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N，,N"，N"，-四乙酸("TETA")、三亞乙基四胺六乙酸("TTHA，，)、反-l，2-二氨基己烷四乙酸("CYDTA")、J，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-(2-羥基丙基)-4,7,10-三乙酸("HP-DO3A")、反-環(huán)己烷二胺四乙酸("CDTA")，反(1,2)-環(huán)己垸二亞乙基三胺五乙酸("CDTPA")、1-氧雜-4,7,10-三氮雜環(huán)十二烷-N，N，,N"-三乙酸("OTTA")、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四{3-(4-羧基)-丁酸}、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-1，4,7,10-四(乙酸甲酰胺)、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二垸-1，4，7,10-四(亞甲基膦酸)、亞氨基二乙酸、2-甲氧基乙基亞氨基二乙酸、2-甲基硫乙基亞氨基二乙酸、N-2-磺乙基亞氨基二乙酸、N-(氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、其鹽、及其組合。7、如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述有機酸或其鹽中的至少一種選自EDTA、EDDA、DTPA、煙酸、HEEDTA、DOTA、D03A、OTTA、其鹽、及其組合。8、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、(3-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、U-環(huán)戊垸二乙酸、1,2-反-環(huán)戊垸二羧酸、1,3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1,3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己垸二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對-n-丙氧基苯甲酸、對-n-丁氧基苯甲酸、其鹽、及其組合。9、如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸、其鹽、及其組合。10、如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊烷二乙酸、1,2-反-環(huán)戊垸二羧酸、1,3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1,3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己垸二羧酸、其鹽、及其組合。11、如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、(3-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1,1-環(huán)戊垸二乙酸、1,2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊垸二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1,4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己垸羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對-n-丙氧基苯甲酸、對-n-丁氧基苯甲酸、其鹽、及其組合。12、如權(quán)利要求ll所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸、其鹽、及其組合。13、如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述第二種有機酸或其鹽選自琥珀酸、戊二酸、(3-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1,1-環(huán)戊垸二乙酸、1，2-反-環(huán)戊垸二羧酸、1,3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1,3-反-環(huán)己烷二羧酸、1,4-順-環(huán)己烷二羧酸、其鹽、及其組合。14、如權(quán)利要求ll所述的組合物，其中所述多羥基化合物為甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖、二糖及其組合。15、如權(quán)利要求14所述的組合物，圍內(nèi)。16、如權(quán)利要求3所述的組合物，述組合物的pH低不多于1.5個單位。17、如權(quán)利要求16所述的組合物，述組合物的pH低不多于1個單位。其中所述pH在約5.5至約6.8的范其中所述第二種有機酸的pKa比所其中所述第二種有機酸的pKa比所18、用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.01至約2重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；以及(d)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5，所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位。19、如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述海藻酸鹽的濃度在全部組合物的約0.1至1重量％的范圍內(nèi)。20、用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位；且第二種有機酸或其鹽的pKa比所述pH低不多于1.5個單位。21、用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽;(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位，且第二種有機酸或其鹽的pKa值高于約4.5。22、如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述組合物為溶液劑、乳劑、分散體、可形成凝膠劑的組合物或凝膠劑。23、用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下組成(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(C)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5，所述有機酸或其鹽中的一種為EDTA或其鹽；且第二種有機酸或其鹽為山梨酸或其鹽。24、緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥包括以下成分的組合物(a)海藻酸鹽；和(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)，所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa在約6至約10的范圍內(nèi)。25、如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述有機酸或其鹽中的至少一種選自乙二胺四乙酸("EDTA")、六亞甲基二胺四乙酸("HMEDTA")、N-(2-羥基乙基)乙二胺-N，N，，N，-三乙酸("HEEDTA或HEDTA")、羥基甲基乙二胺三乙酸("HMEDTA")、1，3-二氨基-2-丙醇-N，N，N，，N，-四乙酸、1,3-二氨基-2-丙垸-N，N,N，，N，-四乙酸、乙二醇-雙(2-氨基乙醚)-N,N，N，,N，-四乙酸、乙二胺-N,N-二乙酸("EDDA")、煙酸、脫氧麥根酸("DMA，，)、二亞乙基三胺五乙酸("DTPA")、3,6，9-三氮雜-12-氧雜-3,6,9-三羧基亞甲基-10-羧基-13-苯基-三癸酸("B-19036")及其組合。氨基羧酸的其它非限定性實例包括環(huán)狀化合物如1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N，，N"，N，"-四乙酸("DOTA，，)、對異硫氰基節(jié)基-1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4，7，10-四乙酸("p-SCN-Bz-DOTA")、1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-N,N，，N"-三乙酸("D03A")、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二垸-1,4,7,10-四(2-丙酸)("DOTMA")、1,4，7-三氮雜環(huán)壬烷-N,N，,N"-三乙酸("NOTA")、1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N，，N",N"，-四乙酸("TETA")、三亞乙基四胺六乙酸("TTHA")、反-l，2-二氨基己烷四乙酸("CYDTA")、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l-(2-羥基丙基)-4,7,10-三乙酸("HP-DO3A")，反-環(huán)己烷二胺四乙酸("CDTA")，反(1,2)-環(huán)己烷二亞乙基三胺五乙酸("CDTPA")、1-氧雜-4,7，10-三氮雜環(huán)十二烷-N，N，,N"-三乙酸("OTTA")、1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二垸-1,4，7,10-四{3-(4-羧基)-丁酸}、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四(乙酸甲酰胺)、1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二垸-1，4，7，10-四(亞甲基膦酸)、亞氨基二乙酸、2-甲氧基乙基亞氨基二乙酸、2-甲基硫乙基亞氨基二乙酸、N-2-磺乙基亞氨基二乙酸、N-(氨基甲酰基甲基)亞氨基二乙酸、其鹽、及其組合。26、如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、卩-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊垸二乙酸、1,2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己垸二羧酸、環(huán)己垸羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對-n-丙氧基苯甲酸、對-n-丁氧基苯甲酸、其鹽、及其組合。27、如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述第二種有機酸或其鹽選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1,1-環(huán)戊烷二乙酸、1,2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1,3-反-環(huán)己垸二羧酸、1,4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己垸羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對-n-丙氧基苯甲酸、對-n-丁氧基苯甲酸、其鹽、及其組合。28、緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位；第二種有機酸或其鹽的pKa比所述pH低不多于1.5個單位。29、緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，該方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的甘油；(d)濃度為全部組合物的約O.l至約1重量°/。的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5;所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa值比所述pH高至少半個單位，且第二種有機酸或其鹽的pKa高于約4.5。30、緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1至約0.5重量％的海藻酸鹽；(b)兩種有機酸或其鹽，每種的濃度為全部組合物的約0.05至約0.5重量％;(c)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量%的甘油；(d)濃度為全部組合物的約0.1至約1重量％的丙二醇；(e)緩沖體系或緩沖劑；以及(f)水；其中所述組合物的pH為約5.5至約6.5，所述有機酸或其鹽中的一種為EDTA或其鹽；且第二種有機酸或其鹽為山梨酸或其鹽。31、制備組合物的方法，所述方法包括將(a)海藻酸鹽；(b)至少兩種有機酸或其鹽的組合；(c)多羥基化合物；以及藥學(xué)上可接受的載體組合以形成混合物；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)；所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa在約6至約IO的范圍內(nèi)；并且第二種有機酸或其鹽的pKa在約4至約IO的范圍內(nèi)。32、如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述組合進(jìn)一步包括將緩沖體系或緩沖劑加入到所述混合物中。全文摘要用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物包括海藻酸鹽、多羥基化合物以及至少兩種有機酸或其鹽的組合，其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)，所述有機酸或其鹽中的至少一種的pKa在約6至約10的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，第二種有機酸或其鹽的pKa比所述pH低不多于1.5個單位。文檔編號A61K47/36GK101674807SQ200880014766公開日2010年3月17日申請日期2008年5月1日優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日發(fā)明者A·K·多比,T·J·克萊伯,夏爾寧申請人:博士倫公司