專利名稱：一種降血脂藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種降血脂藥用組合物。
背景技術(shù)：
高血壓、高血脂已經(jīng)成為一種常見病、多發(fā)病。 阿托伐他汀屬他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，為HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸 收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原 酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使 血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂 蛋白水平。由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。阿托伐他汀口服吸收良好，因 經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對(duì)生物利用度較低，大約為12X，本品在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4 代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時(shí)，但由于其活性代謝 物的影響，實(shí)際對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20 30小時(shí)。本品蛋白結(jié)合率為 98% ，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。 普羅布考可抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戊酸_焦磷酸脫羧酶，從而抑制膽固醇的 合成，而且還可增強(qiáng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，加強(qiáng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，經(jīng)LDL-R清除。 普羅布考亦可使肝細(xì)胞表面LDL-R數(shù)目和活性增加，且可使LDL1向LDL2轉(zhuǎn)化增加，從而促 進(jìn)LDL代謝。通過以上途徑，普羅布考可有效降低血清TC、LDL-C。另外，普羅布考可改變 HDL-C亞型，使富含膽固醇的HDL2b向貧脂的顆粒小的HDL3b轉(zhuǎn)變?cè)黾印Ｓ捎诟淖兊氖瞧渲?的膽固醇部分，作為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的HDL總分子數(shù)以及載脂蛋白部分并不改變，故雖使血中 HDL-C測(cè)定值下降，但活性卻明顯增強(qiáng)，更有利于膽固醇的代謝。普羅布考對(duì)TG影響較小。 據(jù)報(bào)道，普羅布考不僅無肝毒性，而且可顯著改善肝功能。 阿托伐他汀與普羅布考聯(lián)合應(yīng)用的調(diào)脂效果優(yōu)于單一藥物，可在一定程度上降低 阿托伐他汀肝毒性的發(fā)生率，尤其對(duì)肝功能受損危險(xiǎn)度較高的患者，更可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，明顯減 少阿托伐他汀加量導(dǎo)致的副作用的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為臨床上嚴(yán)重脂質(zhì)代謝紊亂的患者提供一種較好的調(diào)脂藥物。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。 —種降血脂藥用組合物，活性成分為阿托伐他汀和普羅布考。活性成分與藥學(xué)上 可接受的輔料制成但不限于片劑、分散片、緩釋片等制劑。 其中，單位制劑中，含有阿托伐他汀5-80mg，普羅布考50-500mg。優(yōu)選單位制劑， 含有阿托伐他汀5-30mg，普羅布考100-500mg。更具體地，單位制劑中，含有阿托伐他汀 10mg，普羅布考300mg或500mg。
阿托伐他汀和普羅布考的降脂實(shí)驗(yàn) 1. 1.實(shí)驗(yàn)材料健康普通級(jí)SHR85只，雄性，12周齡，體重(267. 48±7. 62) g
3
飼料普通飼料，高脂飼料配方為4%膽固醇、10%蛋黃粉、10%豬油、5%蔗糖、 0. 5%膽鹽、0. 2%丙基硫氧嘧啶、70. 3%基礎(chǔ)飼料 實(shí)驗(yàn)藥物和試劑普羅布考(之樂)臨用前用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配制。阿 托伐他汀(立普妥) 1.2.動(dòng)物分組將大鼠隨機(jī)分為5組①標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組12只，予以普通飼料+生理 鹽水；②高脂模型組20只，予以高脂飼料+生理鹽水；③P普羅布考組20只，予以高脂飼 料+普羅布考(150mg/kg/d) ; 阿托伐他汀組20只，予以高脂飼料+阿托伐他汀(10mg/ kg/d);⑤聯(lián)合用藥組20只，予以高脂飼料+阿托伐他汀(10mg/kg/d) +普羅布考(150mg/ kg/d) 1. 3具體實(shí)驗(yàn)方法及步驟大鼠購得后先以普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，期間測(cè)尾 動(dòng)脈收縮壓以確定高血壓模型形成。1周后禁食不禁水12h以上，乙醚麻醉后眶后靜脈叢采 血，標(biāo)本靜置后離心，取上清液，測(cè)血脂、肝功能。抽血后按體重大小完全隨機(jī)分組。按分組 重新分窩、標(biāo)記大鼠。隨后各組開始喂飼相應(yīng)的飼料，同時(shí)予以相應(yīng)藥物胃，l次/d。每周 于固定時(shí)間稱重l次，根據(jù)體重調(diào)整用藥量。實(shí)驗(yàn)8周后于禁食12h后處死動(dòng)物。以20% 烏拉坦注液(5ml/kg)腹腔注射麻醉后，開胸心腔內(nèi)直接采血，采取與實(shí)驗(yàn)前同樣方法留取 血清標(biāo)本。 1.4觀測(cè)指標(biāo) 1.5血脂檢測(cè)實(shí)驗(yàn)前后測(cè)定，包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低 密度脂蛋白膽固醇。 1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料以(-x士s)表示，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用CHISS統(tǒng)計(jì)軟件
進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各組內(nèi)前后變化比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)；組間橫向比較定量資料采用方
差分析。 2結(jié)果 2. 1血脂水平的變化(見表1) 實(shí)驗(yàn)8周后，高脂飲食各組TC、LDL-C、HDL-C均明 顯升高，而TG明顯下降；普通飲食的C組TC升高，其余均無明顯變化。高脂飲食各組TC、 LDL-C水平均高于采用普通飲食的C組(均P < 0. 01)。用藥各組(P組、A組和P+A組) TC、LDL-C水平均明顯低于M組(均P < 0. 01) ，P+A組低于A組和P組(分別為P < 0. 05， P < 0. 01)。高脂飲食各組的HDL-C水平均明顯高于采用普通飲食的C組(P < 0. 01)，而 P組明顯低于A組和M組(P < 0. 01)，但A組卻高于M組和P+A組(分別為P < 0. 05， P
< 0. 01) ， P+A組低于M組(P < 0. 05)，其余各組無顯著性差異。 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，高脂飲食各組與普通飲食的C組相比，TG均明顯降低(P<0.01)， P+A組與A組明顯低于M組(分別為P < 0. 01， P < 0. 05) ;P+A組、A組低于P組(均P
< 0. 05)。 表1實(shí)驗(yàn)前后各組動(dòng)物血脂水平的變化
級(jí)別nTC(m ra。l/l)TG(m mol/1)LDL-C(m mo VI)HDL-C (m mol/1)
基礎(chǔ)組851. 54+0. 100. 82+0. 230. 12+0. 191.40+0. 71
標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組141. 94+0. 04*0. 88+0. 460. 25+0. 201. 55+0. 62
普羅布考組187. 42+1. 41**0. 51+0. 12林4. 22+0. 50**3. 20+1. 20**
阿托伐他汀組186. 60+1. 90林*0. 35+0. 19氺氺*3. 80+1. 24*林6. 03+1. 48林*
聯(lián)合用藥組195. 10+1. 55求沐*氺0. 40+0. 25***1. 85+0. 90沐求氺求4. 01+1. 28***
高脂模型組Wtt. 42*****G. 58-+廿.31*+*林8. 21+1. 24**林*4.-81+1. 38***-* 本研究結(jié)果顯示，高脂飲食后各組大鼠血清TC、 LDL-C和HDL_C均較實(shí)驗(yàn)前明顯增 高，普羅布考和阿托伐他汀雖然均可有效降低高脂飲食SHR的TC和LDL-C水平，但聯(lián)合用 藥的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥，與文獻(xiàn)報(bào)道一致.
制劑實(shí)施例 以下實(shí)施例只用于說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 :阿托伐他汀普羅布考片
處方
組分用量
普羅布考500g
阿托伐他汀10g
微晶纖維素■g
CMS-Na20g
微粉硅膠5g
共制成1000片 制備方法 將處方量普羅布考、阿托伐他汀分別過80目篩，混合均勻，30%乙醇溶液加入到 混合粉中，制軟材，24目篩，制粒、干燥，20目篩、整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na?；旌暇鶆蚝?壓片，即得。 直接壓片法將處方量原、輔料混合均勻，過篩，壓片即得。 如果給上述片劑進(jìn)行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等 實(shí)施例2 :阿托伐他汀普羅布考片 處方組分 用量
普羅布考500g
阿托伐他汀10g
木糖醇■g
甘露醇50g
牛奶香精50g
3%PVPk-30乙醇溶液適量
硬脂酸鎂15g
共制成1000片 制備方法 將普羅布考、阿托伐他汀、木糖醇、甘露醇等原輔料分別過50目篩，采用等量遞增 法混合均勻，加入3XPVPk-30乙醇溶液，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩制粒，干燥，加 入其他矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。
實(shí)施例3 :阿托伐他汀普羅布考分散片
處方
組分用量
普羅布考500g
阿托伐他汀10g
PPVP50g
阿司巴甜3g
牛奶香精5g
75%乙醇溶液適量
共制成1000片 制備方法 將普羅布考、阿托伐他汀等原料分別過80目篩，混合均勻，加入75%乙醇溶液，制 軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑阿司巴甜、崩解 劑PPVP混合均勻，壓片，即得。
權(quán)利要求
一種降血脂藥用組合物，其特征在于該組合物活性成分為阿托伐他汀和普羅布考。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，它由活性成分與藥學(xué)上可接受的輔 料組成。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，單位制劑中，含有阿托伐他汀 5-80mg，普羅布考50-500mg。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，優(yōu)選單位制劑中，含有阿托伐他汀 5-30mg，普羅布考100-500mg。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，單位制劑中，含有阿托伐他汀10mg， 普羅布考300mg和500mg。
6. 如權(quán)利要求l-5所述的藥用組合物，與輔料可制成但不限于片劑、分散片、緩釋片等 制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種降血脂藥用組合物，活性成分為阿托伐他汀和普羅布考。本發(fā)明為臨床上嚴(yán)重脂質(zhì)代謝紊亂的患者提供一種較好的調(diào)脂藥物，尤其對(duì)肝功能受損危險(xiǎn)度較高的患者，聯(lián)合用藥有很好協(xié)同作用，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，明顯減少阿托伐他汀加量導(dǎo)致的副作用的發(fā)生?；钚猿煞峙c藥學(xué)上可接受的輔料制成但不限于片劑、分散片、緩釋片等制劑。
文檔編號(hào)A61P3/06GK101766594SQ20081024667
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者李玉娟, 王翰斌 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司