專利名稱：：阿樸菲類生物堿及其衍生物的醫(yī)藥新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬干藥物領(lǐng)域，具體地涉及阿樸菲類生物堿及其衍生物，其為藥物活性成分的藥物組合物，其抗真菌作用，以及在抗真菌藥物研制中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：目前國際上約有80多中抗真菌藥物用于臨床，這些藥物的抗真菌范圍，作用方式各有特點，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可以分為六類，即多烯類抗真菌抗生素，嘧啶類，丙烯苯胺類，嗎啉類，硫代氨基甲酸酯類和氮唑類抗真菌藥物，其中氮唑類抗真菌藥物是一類發(fā)展較快的全合成抗真菌藥物。自60年代末發(fā)現(xiàn)味唑有抗真菌作用后，氮唑類抗真菌藥物發(fā)展很快，先后研究開發(fā)成功克霉唑，咪康唑，益康唑，氟康唑，伊曲唑康等幾十個藥物，成為目前臨床上的主要抗真菌用藥。唑類抗真菌藥物可分為咪唑類和三氮唑類。近年的研究結(jié)果表明，三唑類抗真菌藥物代謝穩(wěn)定，體內(nèi)動態(tài)，安全性都較好，目前臨床上廣泛使用的氟康唑和伊曲康唑都屬于三唑類抗真菌藥物。氮唑類抗真菌藥物可以分為三代。第一代以克霉唑(Clotrimazole)和益康唑(Econazole)等咪唑藥物為代表，主要用于治療淺部真菌感染；第二代，以酮抗唑(Ketoconazole)為標(biāo)志，曾以其廣譜，高效的特點被廣泛用于治療深部真菌感染，后因其肝毒性副作用，現(xiàn)主要用于淺表性真菌感染；第三代1，2，4-三唑類化合物，與第一，二代相比，更具有高效，廣譜，低毒性的特點，如氟抗唑(Fluconazole)和伊曲唑康(Itraconazole)，以被廣泛用于多種深部與淺部真菌感染的治療與預(yù)防。三唑類化合物已發(fā)展成為氮唑類抗真菌藥物的研究重點，隨后出現(xiàn)了許多具有較強抗真菌活性的化合物，如SaperconazoIe,D-0870,Dup860,Voriconazole等，而這類化合物中以含叔醇結(jié)構(gòu)的三唑醇類化合物更為引入注目。三唑類抗真菌劑藥物代謝穩(wěn)定，體內(nèi)動態(tài)，安全性都相對較好。但這類藥物的抗真菌作用機制為氮唑類藥物通過其結(jié)構(gòu)中N3或N4原子上的未用電子對與真菌C"去甲基化酶的血紅素輔基Fe原子結(jié)合從而抑制該酶活性，進而發(fā)揮抗真菌作用。但由于該酶屬于細(xì)胞色素P45。超家族蛋白的成員，在人體中普遍存在細(xì)胞色素P45。酶系，氮唑類藥物也可以與人體內(nèi)的P柳酶系的血紅素輔基Fe原子配位結(jié)合，從而也對人體產(chǎn)生較大的毒性，同吋易產(chǎn)生耐藥性。而且隨著抗腫瘤藥物，免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用，器官移植的大量開展以及艾滋病的流行，急性侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。因此，需要我們不斷地研究和開發(fā)具有新的作用機制和新的作用靶點的新型抗真菌藥物。發(fā)明人檢索到如下三項專利文獻(xiàn)1，CN1923813A，阿樸菲及氧化阿樸菲類生物堿的用途；專利文獻(xiàn)2，GN1425652A，一類具有抑制肝炎病毒活性型的阿樸菲生物堿；專利文獻(xiàn)3，CN1267670A，具有抗腫瘤活性的兩個新阿樸菲-芐基異喹啉化合物。以上涉及阿樸菲類生物堿的應(yīng)用硏究的專利文獻(xiàn)，限于抗腫瘤，抑制肝炎病毒，治療自身免疫性疾病，炎癥反應(yīng)，或由自身免疫疾病及其相關(guān)疾病所導(dǎo)致的具有組織損傷或感染的功能異常，移植的排異反應(yīng)，由骨髓移植造成的移植物抗宿主疾病或過敏性疾病。但是沒有一項專利文獻(xiàn)涉及阿樸菲型生物堿及其衍生物的抗真菌作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供由結(jié)構(gòu)式(1)所示的阿樸菲類生物堿及其衍生物，作為藥物活性成分的抗真菌藥物組合物，該類生物堿不僅對唑類抗真菌藥物耐藥菌株具有顯著的抗真菌活性，而且可以作為逆轉(zhuǎn)唑類抗真菌活性多藥耐藥性的有效增效劑與唑類藥物抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療哺乳動物真菌感染，可以增加治療的有效率，同時還可以減少唑類抗真菌藥物的使用劑量，減輕其不良反應(yīng)，為尋求新的抗真菌藥物提供了一類新的化合物。式中，R,，R2，R3，R5，R6，R7，Rs可以相同或不同，獨立的所代表的基團選自氫，羥基，烷基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵素(F，CI，Br),0(CH2)nNXR,其中n二2-4，X獨立地為氫，環(huán)烷基，垸基，雜環(huán)烷基，芳基烷基;R獨自地為烷基，環(huán)垸基，雜環(huán)烷基；R4各自獨立地為氫，烷基，環(huán)烷基，多羥基烷基，節(jié)基，芳環(huán)上取代芐基，雜環(huán)芐基，丙酰基，肉桂酰基，3-吲哚甲酰基，甲烷磺酰基，對甲苯環(huán)酰基，R'(CH2)nC0，其中f0-4，R'為苯基，五員雜環(huán)，六員雜環(huán)及取代的五員雜環(huán)，六員雜環(huán)。所述一類阿樸菲類生物堿及其衍生物當(dāng)R,，R2為甲氧基或羥基時，R3，R5-R8為烷氧基，氫或羥基。當(dāng)R，，R2為亞甲二氧基時，R3，Rs-R8為烷氧基，氫或羥基。R4為氫，烷基，環(huán)烷基，多羥基烷基，芐基，芳環(huán)上取代節(jié)基，雜環(huán)節(jié)基，丙?；?，肉桂?；?，3-吲哚甲?；淄榛酋；瑢妆江h(huán)酰基，R'(CH2)nC0，其中n=0-4，R'為苯基，五員雜環(huán)，六員雜環(huán)及取代的五員雜環(huán)，六員雜環(huán)。所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物在制備治療抗真菌藥物中的新用途，包含的化合物和藥物上可接受的鹽類或載體作為制備抗真菌藥物的應(yīng)用；在制備治療對多種唑類抗真菌藥物有抗性的真菌菌株的抗真菌藥物中的應(yīng)用；在制備治療抗真菌藥物中的應(yīng)用；在制備治療對多種唑類抗真菌藥物有抗性的真菌菌株的抗真菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。該組合物含有0.1-99%,優(yōu)先選用含0.5-90%的本發(fā)明化合物，其余為藥學(xué)上可接受的，對人和動物無毒和惰性的可藥用載體或賦型劑。所述該藥物上可接受的載體選自以下的至少一種賦型劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，包衣劑，乳化劑，懸浮劑，溶劑，穩(wěn)定劑，吸收劑，注射用水和等滲劑。所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體，半固體和液體稀釋劑，填料以及藥物制品輔劑。將所述的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明的藥物可經(jīng)口服和注射兩種形式給藥?？诜捎闷涔腆w或液體制劑，如粉劑，片劑，糖衣劑，膠嚢，溶液，糖漿，滴丸劑等；注射可用其固體或液體制劑，如粉針劑，溶液形注射劑等。圖1是本發(fā)明中黃藤氯仿提取物中單體生物堿1-1Il的分離流程圖。用于本發(fā)明的阿樸菲類生物堿及其衍生物可以商購或按文獻(xiàn)提供的方法制備，其化合物如下所示。千金藤堿8-羥基羅默堿羅默堿表1，2,3，4是本發(fā)明中典型阿樸菲類生物堿的體外抗真菌活性和與唑類藥物聯(lián)合應(yīng)用對白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、新生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>隱球菌的作用。具體實施例方式現(xiàn)在將更詳細(xì)地通過以下實施例來描述本發(fā)明中制備阿樸菲類生物堿及其衍生物的方法和抗真菌藥理實驗。但是，這些實施僅以例示方式提供，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。實例1:從黃藤中提取分離單體生物堿1-IM.取新鮮的黃藤(FibraurearecisaPierre.)藥材50kg，粉碎，加入10倍量氯仿后于室溫下攪拌提取6小時，過濾，濾液減壓回收溶劑，得黃色浸膏470g。將此浸膏溶解于適量丙酮后吸附于約600g硅藻土上，以5000g硅膠柱色譜分離，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(100:0-100:30)梯度洗脫，每流份接受1000mL。各流份于減壓條件下分別回收溶劑，再以薄層色譜(TLC)檢查后，適當(dāng)合并類似的流份。具有抗真菌活性的合并流份再經(jīng)反復(fù)的硅膠柱色譜、以及葡聚糖凝膠HL-20色譜柱分離(甲醇或丙酮洗脫)純化，得到化合物分離得到化合物千金藤堿(St印hanine，81mg)、8-羥基羅默堿(8-HydroxyRoemerine，110mg)、羅默堿(Roemerine,205mg)。實例2:單體化合物的理化和波譜數(shù)據(jù)。羅默堿淺黃色塊狀晶體(環(huán)己垸)，碘化秘鉀試劑反應(yīng)陽性，熔點mp8182。C。MSm/z279(M+)，243，219。'H-NMR(CDC13，S):6.56(1H，s，3隱H)，2.723.20(共7H，m，4、5、7-H2，6a-H)，2.61(3H，s，N-CH3)，5.93、6.08(各1H，s，-OCH20-)，7.21~7.34(3H，m，8，9，10-H)，8.07(1H，d，J=8.4Hz，ll-H)。13C-NMR(CDC13，5):142.6(s，C-l)，146.7(s，C陽2)，107.4(d，C-3)，126.6(s，C-3a)，29.1(t，C-4)，53.5(t，C-5)，62.0(d，C-6a)，34.6(t，C-7)，135.4(s，C-7a)，127.3(d，C-8)，127.5(d，C-9)，128.2(d，C-IO)，128.6(d，C醒ll)，131.1(s，C畫lla)，116.4(s，C-la)，126.9(s，C-lb)，100.7(t，-OCH20-)，43.8(q，N-CH3)。8-羥基羅默堿淺黃色塊狀晶體(甲醇)，碘化秘鉀試劑反應(yīng)陽性，熔點219.0221.0°C。MSm/z295(M+)，265，169，114。'H陽畫R(CDC13,5):6.49(1H，s，3-H)，2.21、2.30、3.58、3.07、3.58(共7H，m，4-H2、5-H2、6a國H、7-H2)，2.60(3H，s，N-CH3)，5.94、6.08(各1H，s，-OCH20-)，6.72(1H，d，J=8.0Hz，9誦H)，7.08(1H，t，風(fēng)0Hz，IO-H)，7.55(1H，d，J=8.0Hz，ll-H)。13C-NMR(CDC13，S):142.7(s，C-l)，146.8(s，C-2)，107.2(d，C-3)，116.7(s，C-3a)，125.8(s，C-3b)，28.4(t，C-4)，53.6(t，C畫5)，43.2(q,N-CH3)，61.8(d，C-6a)，25.7(t，C-7)，131.9(s，C-7a)，153.6(s，C-8)，114.7(d，C-9)，127.1(d，C畫IO)，118.6(d，C畫ll)，121.3(s，C國lla)，126.1(s，C國llb)，100.6(t，-OCH20-)。由以上光譜數(shù)據(jù)推證為8-羥基羅默堿，經(jīng)檢索該化合物為新的阿樸菲烷型(Aporphine)生物堿。千金藤堿淺黃色片狀晶體(丙酮)，碘化秘鉀試劑反應(yīng)陽性，熔點153155°C。MSm/z309(M+)，243，219。'H-NMR(CDC13，5):6.56(IH，s，3-H)，2.27、3.05(共4H，m，5-H2，7-H2)，2.52(2H，m，4-H2)，2.65(3H，s，N-CH3)，3.69(1H，m，6a-H)，3.90(3H，s，8-OCH3)，6.82(IH，d，J=8.0Hz，9隱H)，7.30(1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz，IO畫H)，7.78(1H，d，J=8.0Hz，ll國H).5.90、6.01(各1H，s，-OCH20-)。13C-NMR(CDC13，S):142.8(s，C-l)，116.5(s，C陽la)，126.1(s，C-lb)，146.8(s，C-2)，107.5(d，C-3)，127.2(s，C-3a)，25.7(t，C-4)，53.5(t，C國5)，61.7(d，C-6a)，28.7(t，C-7)，123.4(s，C-7a)，156.2(s，C-8)，109.6(d，C-9)，127.1(d，C-IO)，119.4(d，C-ll)，132.0(s，C-lla)，100.7(t，-OCH20-)，43.6(q，N-CH3)，55.5(q，8-OCH3)。實例3阿樸菲類生物堿體外抗真菌活性1.實驗材料1.1受試藥8-羥基羅默堿、千金藤堿、羅默堿從黃藤中提取分離的單體化合物。氟康唑陜西中林醫(yī)藥有限公司，批號20070309。二甲基亞砜上?；瘜W(xué)試劑有限公司，批號W20040422。8-羥基羅默堿、千金藤堿、羅默堿分別用二甲基亞砜配成256(Vg/ml的濃度，氟康唑用無菌注射水配成64^/ml的濃度，受試藥物于-2(TC保存。實驗前，將藥物取出4(TC水浴融化，充分混勻，分別進行藥效學(xué)試驗。1.2實驗菌株白色念珠菌菌株標(biāo)準(zhǔn)菌株(ATCCY0109)由第二軍醫(yī)大學(xué)提供、臨床菌株(28、943、62、81)、耐藥菌株(372、985、632、953、885、842)，均采自云南各醫(yī)院科室的臨床樣本。光滑念珠菌(843、67、931、969)、近平滑念珠菌(304160、304740、208858)、克柔念珠菌(66、3011、608)、新生隱球菌(9406204、9701041)均采自云南各醫(yī)院科室的臨床樣本。質(zhì)控菌白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)菌株(ATCCY0109)由第二軍醫(yī)大學(xué)提供。1.3培養(yǎng)液沙保羅氏(SDA)培養(yǎng)基蛋白胨10.0g，葡萄糖40.0g，瓊脂粉13.0g，加蒸餾水定容至1000ml，PH自然，高壓滅菌(121°C，15min)待其自然冷卻后于4。C保存?zhèn)溆茫?廠家杭州天和微生物試劑有限公司，批號0703027)。RPMI1640培養(yǎng)液RPMI1640(GibcoBRL)10.04g，用無菌蒸餾水900ml溶解，在25'C下，用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)培養(yǎng)液pH值，使pH值達(dá)到7±0.1，用無菌蒸餾水定容至1L存?zhèn)溆谩?.4儀器隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱凈化工作臺電熱手提壓力蒸汽消毒器顯微鏡BP1Z1S電子分析天平SHZ-88渦旋振蕩器微量加樣器96孔板2.實驗方法2.1菌懸液的制備2.1.1菌株活化用接種環(huán)從4'C保存的沙保氏固體斜面培養(yǎng)基上挑取少量菌落，接種于沙保羅氏固體培養(yǎng)基平面上，于35。C恒溫箱中培養(yǎng)24h，(新生隱球菌培養(yǎng)72h)。2.1.2菌液配制用接種環(huán)挑取3-5個菌落轉(zhuǎn)移至無菌試管中，用0.9%無菌生理鹽水進行稀釋，于渦旋振蕩器上震蕩15s，顯微鏡下用血細(xì)胞計數(shù)板計數(shù)，調(diào)整菌液濃度至1.0X106CFU/mI5.0X10eGFU/mI，再以RPM11640培養(yǎng)液稀釋菌液至5.0X103CFU/mI1.0X104CFU/mI作測定MIC用。2.2測定MIG叨根據(jù)美國臨床試驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCLS)2003年提出的關(guān)于酵母菌的液體培養(yǎng)基稀釋法抗真菌藥物敏感性試驗方案J(M38-A)。取無菌96孔平底微量11，經(jīng)0.22pm微孔濾膜過濾除菌，分裝后于《C保上海市躍進醫(yī)療器械一廠蘇州凈化設(shè)備廠上海醫(yī)用核子儀器廠日本OLYMPUS公司德國SartoriaIs公司江蘇太倉實驗室設(shè)備廠德國Eppendor公司德國Greinerbio-one股份有限公司培養(yǎng)板，于每排2-11號各孔加入RPMM640培養(yǎng)液100]Lil;然后于每排第二孔加入受試藥物10(^1，混勻后取出10(^1移到第3孔中，以此類推地進行倍比稀釋至第11孔混勻后棄掉100ji1，使稀釋后各孔中的受試藥物濃度倍比減少，然后在2-11各孔中加入濃度為5.0X103CFU/ml1.0X104CFU/ml的菌液100jul，每排第1孔只加RPMI-1640培養(yǎng)液20(^1作陰性對照，第12孔加菌液腳1與RPM卜1640培養(yǎng)液100^1混合液作陽性對照。使各孔單體化合物終濃度為640、320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25|iig/ml;氟康唑64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125pg/ml,菌液終濃度為2.5X103CFU/ml5.0X103GFU/ml。各孔中DMSO含量〈5%。每次制備藥敏板的同吋均制備一質(zhì)控菌藥敏板，將培養(yǎng)板置35t:恒溫箱中培養(yǎng)，觀察結(jié)果，測定MIC8。，每次實驗重復(fù)操作兩次。2.3測定MBC取MICs。值的前3-6孔，轉(zhuǎn)接種于不含藥的沙保羅氏固體培養(yǎng)基上，恒溫35'C培養(yǎng)24-72h后無真菌生長的最低濃度為最低殺菌濃度(MBC)。2.4結(jié)果判定微量稀釋法(96孔板)中MICm的判定，經(jīng)恒溫培養(yǎng)24-72h后觀察結(jié)果，在陰性對照孔溶液清晰，陽性對照孔菌落生長良好的前提下，用酶標(biāo)分析儀于620nm測定各孔的0D值，與陽性對照孔比，以0D值下降80%以上的最低濃度孔中的濃度為MIC8。(真菌生長80%被抑制時的藥物濃度)。當(dāng)MIC8。值能準(zhǔn)確重復(fù)或只差一個濃度值吋才被接受，并以較高的濃度為其MIC8。值，當(dāng)MIC8。值相差2個濃度值以上時，則需重復(fù)實驗，直到符合要求為止。實驗結(jié)果見表1。表1阿樸菲類生物堿體外對白色念珠菌抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(28、943、62、81)、耐藥菌株(372、985、632、953、885、842)，均采自云南各醫(yī)院科室的臨床樣本。2實驗方法2.1聯(lián)合抑菌實驗采用棋盤式微量稀釋法測定單體化合物與氟康唑聯(lián)合抗深部真菌活性，即合用的兩種藥物于96孔板上以二維棋盤的縱、橫兩方向進行倍比稀釋。單體化合物與抗真菌藥物氟康唑合用后，使得氟康唑的終濃度為64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125pg/ml;單體化合物的終濃度為32、16、8、4、2、1、0.5、0.25pg/ml，測定MIGa。，計算其部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)。2.2MIC值判定及聯(lián)合用藥的效果評價以0D值下降80%以上的最低濃度孔中的藥物濃度為MICa。，部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)是評價聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數(shù)。抑菌濃度分?jǐn)?shù)(FIC)，分別為每一種藥物聯(lián)合抑菌時所需最低抑菌濃度(MIC)與單用時MIC的比值.而FIC指數(shù)(FICI)則等于兩種藥物FIC之和。當(dāng)MIG值高于檢測最高限時以最高限濃度的兩倍值用以計算FICI。當(dāng)部分抑菌濃度指數(shù)FIGI〈0.5時，兩藥的相互作用確定為協(xié)同作用(syn)，且FIC指數(shù)越小，協(xié)同作用越強；0.5〈FIGK4時認(rèn)為兩藥之間作用無關(guān)(indiff);當(dāng)FICI>4時兩藥產(chǎn)生拮抗作用(antagcO。其它方法步驟同實施例3。實驗結(jié)果見表2、表3、表4。表28-羥基羅默堿與氟康唑合用對白色念珠菌的抗真菌活性MIC肌(yg/ml)MIU(ng/inl)FK二八，'n力"aloneincombination\Modeof白念困f木^扁"17for..，..丄iiternat,ion-ttt^-n-comhination氟榮唑8-輕基羅》康唑8-輕基羅弗、'來^默堿抓凍^默《<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表3千金藤堿與氟康唑合用對白色念珠菌的抗真菌活性ig/ml)MTC(iFICindexModeofinternation<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4羅默堿與氟康唑合用對白色念珠菌的抗真菌活性MIC"ig/ml)F丄CindexModeofinternation<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表2、3、4可以看出，在6株氟康唑耐藥的臨床白色念珠菌(MICs?！?4ug/ml)中氟康唑合用8-羥基羅默堿、千金藤堿、羅默堿后均顯示出顯著的協(xié)同作用(FIGI〈0.5)，氟康唑的MlCa。值由〉64ug/ml降至1-4ug/ml;在白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)菌株和臨床敏感菌株中氟康唑合用羅默堿后顯示出顯著的協(xié)同作用(FICI〈0.5)，氟康唑的MICs。值由4-8yg/ml降至O.125-1ug/ml;氟康唑合用8-羥基羅默堿、千金藤堿后，相互作用呈現(xiàn)無關(guān)(FICI〉0.5)，但氟康唑的MICa。值都有不同程度的降低。說明以上三種化合物能逆轉(zhuǎn)白色念珠菌對氟康唑的耐藥性，大大增強了氟康唑的抗真菌效力。權(quán)利要求1、具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物，id="icf0001"file="A2008102336550002C1.tif"wi="60"he="51"top="35"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>式中，(1)R1，R2，R3，R5，R6，R7或R8可以相同或不同，獨立的所代表的基團選自氫，羥基，烷基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵素(F，Cl，Br)，O(CH2)nNXR，其中n＝2-4，X獨立地為氫，環(huán)烷基，烷基，雜環(huán)烷基，芳基烷基；R獨自地為烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基；R4各自獨立地為氫，烷基，環(huán)烷基，多羥基烷基，芐基，芳環(huán)上取代芐基，雜環(huán)芐基，丙?；?，肉桂酰基，3-吲哚甲?；?，甲烷磺?；?，對甲苯環(huán)酰基，R’(CH2)nCO，其中n＝0-4，R’為苯基，五員雜環(huán)，六員雜環(huán)及取代的五員雜環(huán)，六員雜環(huán)。2、如權(quán)利要求1所述的阿樸菲類生物堿及其衍生物，其特征在于當(dāng)R，，R2為甲氧基或羥基吋，R3,Rs-R8為垸氧基，氫或羥基。3、如權(quán)利要求1所述的阿樸菲類生物堿及其衍生物，其特征在于當(dāng)R"R2為亞甲二氧基時，R3，R5-R8為烷氧基，氫或羥基。4、如權(quán)利要求1所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物在制備治療抗真菌藥物中的新用途。5、如權(quán)利要求1所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物，其特征在于所包含的化合物和藥物上可接受的鹽類或載體作為制備抗真菌藥物的應(yīng)用。6、如權(quán)利要求1所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物在制備治療對多種唑類抗真菌藥物有抗性的真菌菌株的抗真菌藥物中的應(yīng)用。7、如權(quán)利要求1所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物的藥物組合物在制備治療抗真菌藥物中的應(yīng)用。8、如權(quán)利要求1所述的具有通式1的阿樸菲類生物堿及其衍生物在制備治療對多種唑類抗真菌藥物有抗性的真菌菌株的抗真菌藥物中的應(yīng)用。9、如權(quán)利要求7所述的阿樸菲類生物堿及其衍生物，其特征在于該藥物組合物上可接受的載體選自以下的至少一種賦型劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，包衣劑，乳化劑，懸浮劑，溶劑，穩(wěn)定劑，吸收劑，注射用水和等滲劑。10、根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿樸菲類生物堿及其衍生物，其特征在于該藥物組合物制成口服給藥形式或注射給藥形式。全文摘要阿樸菲類生物堿及其衍生物的醫(yī)藥新用途，由結(jié)構(gòu)式(1)所示的阿樸菲類生物堿及其衍生物，作為藥物活性成分的抗真菌藥物組合物，該類生物堿不僅對唑類抗真菌藥物耐藥菌株具有顯著的抗真菌活性，而且可以作為逆轉(zhuǎn)唑類抗真菌活性多藥耐藥性的有效增效劑與唑類藥物抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療哺乳動物真菌感染，可以增加治療的有效率，同時還可以減少唑類抗真菌藥物的使用劑量，減輕其不良反應(yīng)，本發(fā)明為尋求新的抗真菌藥物提供了一類新的化合物。文檔編號A61K31/4741GK101407520SQ20081023365公開日2009年4月15日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者左國營,森張,徐貴麗,李智敏,王慧敏,饒高雄申請人:成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院