專利名稱：：膽維他與貝特類藥物的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類膽維他與降脂藥物的組合的新用途。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：膽維他，又名茴三硫，為臨床常用的利膽藥物，同時對急、慢性肝炎也有較好的療效。貝特類藥物是目前應用較廣的一類調(diào)脂藥，它降甘油三酯作用強而明顯，常規(guī)劑量下可使甘油三酯下降20-60%，對高甘油三酯血癥及以甘油三酯增高為主的混合性高脂血癥非常有效，臨床常用的非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特，具有PPARalpha(過氧化物酶體增殖物激活受體)激動劑的作用，可有效降低甘油三脂、膽固醇，同時還可以提高血漿中HDL(高密度脂蛋白)的水平。但是貝特類藥物的缺點是，除了胃腸道副作用以外，由于其一般在肝腎等組織進行代謝，所以對于肝、腎功能不全的患者，不但不能達到降低血脂的作用，還可能會加重病情，特別是對于一些脂肪肝病人，常伴隨血脂異常，因而需慎用貝特類降脂藥。臨床中常常有將兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合使用治療某些疾病，兩種藥物配伍，可能發(fā)生多種情況，一是各自發(fā)揮藥物的作用，藥物之間互不干擾；一是藥物之間的藥效干擾，藥效降低；另外可能發(fā)生藥物聯(lián)合使用后副作用增強，臨床中常有兩種藥物不能同時服用或聯(lián)合使用；最理想的情況是藥物之間配伍，充分發(fā)揮藥物互補、協(xié)同作用，藥效提高、副作用降低。有文獻報道膽維他與普伐他汀聯(lián)合治療原發(fā)性高脂血癥(廣西醫(yī)科大學學報2001，18(4)，487-488)，還報道與西沙必利聯(lián)合用藥治療功能性消化不良(中原醫(yī)刊2004，31(10)，8-9)，與熊去氧膽酸聯(lián)合用藥治療乙型肝炎等(臨床薈萃1999，14(22)，1035-1036)。另外，在調(diào)脂治療中，不是任何藥物都可以聯(lián)合應用，有些藥物聯(lián)用時會增加毒性，引發(fā)嚴重后果。如多數(shù)他汀類藥物需與肝臟細胞色素P450同功酶結(jié)合后代謝，若與另一種與細胞色素P450同功酶3A4結(jié)合的藥物一起使用時，就可能發(fā)生競爭結(jié)合而影響其代謝，從而增加他汀類藥物的毒副作用如肌痛或肌無力、肌炎，甚至引發(fā)橫紋肌溶解，嚴重者可以引起急性腎功能衰竭而死亡。(中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院；陸宗良，如何看待調(diào)脂藥物聯(lián)合應用，中國醫(yī)學論壇報，2008-03-27)。因此，兩種藥物聯(lián)合使用，能否發(fā)揮協(xié)同功效或降低毒性，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，是難以預料的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了膽維他與貝特類藥物在制備治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物中的用途。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了一種治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明提供了膽維他與貝特類藥物在制備治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物中的用途。本發(fā)明提供了膽維他在制備用于與貝特類藥物一起給藥的用于治療脂肪肝的藥物中的用途。本發(fā)明提供了貝特類藥物在制備用于與膽維他一起給藥的用于治療脂肪肝的藥3物中的用途。其中，貝特類藥物包括但不限于非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特或吉非貝齊以及它們的衍生物或藥學上可接受的鹽。其中，所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他1050份、貝特類藥物25100份。進一步優(yōu)選地，所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他26份、貝特類藥物100份。本發(fā)明還提供了一種治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，它包含不同規(guī)格的單位制劑，用于同時、分別或依次給藥物膽維他與貝特類藥物，及藥學上可接受的載體。其中，所述的貝特類藥物選自非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特或吉非貝齊。進一步優(yōu)選地，所述的貝特類藥物為非諾貝特。其中，所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他1050份、貝特類藥物25100份。進一步優(yōu)選地，所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他26份、貝特類藥物100份。其中，膽維他與貝特類藥物或藥學上可接受的載體形成的組合物，可制成片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、口服液以及緩釋、控釋制劑。所述的制劑中膽維他的有效劑量范圍為10500mg/天，貝特類藥物的有效劑量范圍為1002000mg/天。本發(fā)明是將膽維他與貝特類藥物，以及藥學上可接受的載體制備而成的藥物組合物，及其在治療脂肪肝疾病中的應用。該組合物用于脂肪肝的治療時，不但能達到協(xié)同增效，同時還能減低兩類藥物單獨使用時的毒性。通過藥效學試驗證明，膽維他與貝特類藥物的組合物對于脂肪肝動物模型有很好的療效，顯著優(yōu)于單用膽維他或貝特類藥物，有望成為治療脂肪肝的新型藥物。本發(fā)明中所述的聯(lián)合用藥物可包括但不限于膽維他或其藥用衍生物與貝特類或其藥用衍生物混合制成一個復方制劑，或膽維他制劑與貝特類藥物制劑混合在一起如放在一個藥盒或藥品包裝裝置中使用，或膽維他制劑與貝特類藥物制劑放在不同的包裝中一起使用。進一步講，本發(fā)明可以在相同或不同藥物組合物中同時給藥，或者可按順序給藥。如果是按順序給藥，給第二種活性組分的間隔時間不應當使活性組分聯(lián)合所能產(chǎn)生的協(xié)同療效的益處失去。還應當理解，不論是同時給藥還是順序給藥，膽維他與貝特類藥物或它們的可藥用衍生物都可以單獨給藥或者以其任意聯(lián)合形式給藥。本發(fā)明膽維他與貝特類藥物聯(lián)合用藥，還可以通過單個藥物包裝盒中的藥品說明書中的用藥方法指導患者正確使用本發(fā)明聯(lián)合用藥物。具體實施例方式本發(fā)明還提供了如下一些實施例，但是這些實施例并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實施例1本發(fā)明藥物的制備取茴三硫原料藥26g，非諾貝特原料藥100g，微晶纖維素400g，充分混勻后，罐裝1號膠囊1000粒。實施例2本發(fā)明藥物的制備取茴三硫原料藥26g，苯扎貝特原料藥100g，乳糖80g，混合均勻后，加入110g淀粉制成的10%淀粉漿，噴霧制粒。再加入硬脂酸鎂10g和PVP10g混合均勻后壓制成1000片。實施例3將茴三硫與貝特類藥物聯(lián)合制備成如實施例1或?qū)嵤├?所述的常用制劑，具體用量見下表(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>以下通過藥效學試驗進一步證明本發(fā)明的有益效果。試驗例l茴三硫和貝特類藥物聯(lián)合用藥的藥效學試驗使用動物非酒精性脂肪肝模型證明其保肝、降低血脂及減輕肝脂肪變性的協(xié)同作用，給SD大鼠灌胃高脂乳液導致大鼠非酒精性脂肪肝，首先評價單獨氯貝特、單獨苯扎貝特、單獨非諾貝特和單獨茴三硫?qū)Υ笫蠓蔷凭灾靖文Ｐ椭醒灞彼徂D(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CH0L2)水平等生化指標的影響以及肝脂肪變性的作用。然后研究茴三硫+氯貝特、茴三硫+苯扎貝特、茴三硫+非諾貝特聯(lián)合時的作用。方法如下進行SD大鼠，體重230250g，雌雄各半，分成9組，每組動物14只。將大鼠適應性飼養(yǎng)3天后，每天上午各組大鼠分別按表1顯示的劑量，使這些動物接受或者單獨貝特類藥物、或者單獨茴三硫或者二者的聯(lián)合灌胃給藥，空白組和模型組給予相應的CMC混懸液。下午除空白組外，其余各組大鼠分別灌胃給予高脂乳液(10%豬油、4%膽固醇、0.6%膽酸鈉和0.3%丙硫氧嘧啶)lmL/100g，連續(xù)灌胃3個月。3個月后，在末次給藥后禁食16小時(不禁水)，動物稱重，腹主動脈取血，離心并分離血清，-3(TC低溫保存，待測血清中的生化指標(用學生t檢驗判斷結(jié)果的顯著性)。另摘取肝臟并稱重，觀察大體外觀后，每只取肝左葉2塊分別放于10%中性福爾馬林溶液，待作肝組織脂肪染色(非參數(shù)秩和檢驗判斷結(jié)果的顯著性)。表l聯(lián)合給藥對生化指標的影響組別ALT(U/L)AST(U/L)TG—ol/L)CHOL2(n畫i/L)空白對照組58.3±9.5林58.8±7.7林0.60±0.27林2.02±0.20**模型對照組98,9±17.686.9±16.20.90±0.255.76±1.10茴三硫組(13mg/kg)84.3±19.8*73.6±19.7*0.84±0,245.08±1.48非諾貝特(50mg/kg)101.5±19..489.9±17.80.66±0.22*4.56±L50*氯貝特(100mg/kg)105.3±21.192,5±19.90.69±0.25*4.70±1.42*苯扎貝特(50mg/kg)107.0土2'0.'993.6±21.20.68±0.23*4.59±1.5i*茴三硫(13rng/kg)+非諾貝特(5001&^)65.4±16.8林AA60.5±16.1林A0.61±0.22**A4.01±1.52**A茴三硫(13mg/kg)+氯貝特(100111§/1(§)70.1±17.3**A65.5±17.6**0.62±0.23**A4.28±1.60林茴三硫(13mg/kg)十苯扎貝特(50mg/kg)71.2±i5..4林A68.9±16.0.65±0.27*4.14士1.67林注和模型組比較，氺P<0.05，**P<0.Ol，和茴三硫組比較，AP<0.05，AAP<0.01。聯(lián)合給藥的肝脂肪染色評分見表2:表26<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注和模型組比較，*P<0.055，**P<0.Ol，和茴三硫組比較，AP<0.05，△△P<0.01。該試驗表明了單獨氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特給藥防治大鼠非酒精性脂肪肝時，有升高反映肝功的酶學指標的作用趨勢，但和茴三硫聯(lián)合應用時，發(fā)現(xiàn)了讓人驚喜的效果，不但可以減輕氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特單獨給藥對肝功的損害，而且也顯著優(yōu)于單用茴三硫的保肝作用，同時也具有非常明顯的降脂作用?？梢杂^察到(茴三硫+氯貝特)、(茴三硫+苯扎貝特)、(茴三硫+非諾貝特)聯(lián)合給藥防治大鼠非酒精性脂肪肝具有明顯的協(xié)同作用，其中(茴三硫+非諾貝特)的聯(lián)合給藥更為突出。試驗例2茴三硫和貝特類藥物聯(lián)合用藥的藥效學試驗SD大鼠，體重230250g，雄性，分成9組，每組動物14只。將大鼠適應性飼養(yǎng)3天后，除空白組外，其余各組大鼠分別灌胃給予56X酒溶液lmL/100g，連續(xù)灌胃2個月，2個月后測定血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平等。之后每天上午各組大鼠分別按表4顯示的劑量，使這些動物接受或者單獨貝特類藥物、或者單獨茴三硫或者二者的聯(lián)合灌胃給藥，空白組和模型組給予相應的CMC混懸液，下午除空白組外，其余各組大鼠繼續(xù)灌胃給予56%酒溶液lmL/100g，再連續(xù)灌胃1個月。共3個月之后，在末次給藥后禁食16小時(不禁水)，動物稱重，腹主動脈取血，離心并分離血清，-30°〇低溫保存，待測血清中的生化指標(用學生t檢驗判斷結(jié)果的顯著性)。另摘取肝臟并稱重，觀察大體外觀后，每只取肝左葉2塊分別放于10%中性福爾馬林溶液，待作肝組織脂肪染色(非參數(shù)秩和檢驗判斷結(jié)果的顯著性)。聯(lián)合給藥對生化指標的影響見表4:表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注和模型組比較，*P<0.05，**P<0.Ol，和茴三硫組比較，△P<0.05，△△P<0.01。聯(lián)合給藥的肝脂肪染色評分見表5:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>聯(lián)合給藥的肝脂肪染色實驗結(jié)果見表6:表6<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注和模型組比較，*P<0.05，**P<0.Ol，和茴三硫組比較，△P<0.05，△△P<0.01。該試驗同樣證明了單獨氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特給藥治療大鼠酒精性脂肪肝時，有升高反映肝功的酶學指標的作用趨勢，但和茴三硫聯(lián)合應用時，不但具有非常明顯的降脂作用，而且保肝作用也顯著優(yōu)于單用茴三硫，聯(lián)合給藥可以減輕氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特單獨給藥對肝功的損害，對防治大鼠酒精性脂肪肝具有明顯的協(xié)同作用。權(quán)利要求膽維他與貝特類藥物在制備治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物中的用途。2.膽維他在制備用于與貝特類藥物一起給藥的用于治療脂肪肝的藥物中的用途。3.貝特類藥物在制備用于與膽維他一起給藥的用于治療脂肪肝的藥物中的用途。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一一項所述的用途，其特征在于所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他1050份、貝特類藥物25100份。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他26份、貝特類藥物100份。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5任一一項所述的用途，其特征在于所述的貝特類藥物選自非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特或吉非貝齊。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的貝特類藥物為非諾貝特。8.—種治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，它包含不同規(guī)格的單位制劑，用于同時、分別或依次給藥物膽維他與貝特類藥物，及藥學上可接受的載體。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他1050份、貝特類藥物25100份。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的膽維他與貝特類藥物的重量配比為膽維他26份、貝特類藥物100份。11.根據(jù)權(quán)利要求810任一一項所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的貝特類藥物選自非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特或吉非貝齊。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的貝特類藥物為非諾貝特。13.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一一項所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于它是將膽維他與貝特類藥物，以及藥學上可接受的載體，制備成片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、口服液以及緩釋、控釋制劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的治療脂肪肝的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的制劑中膽維他的有效劑量范圍為10500mg/天，貝特類藥物的有效劑量范圍為1002000mg/天。全文摘要本發(fā)明涉及膽維他與貝特類藥物的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明是將膽維他與貝特類藥物或藥學上可接受的載體形成的組合物在治療脂肪肝疾病中的應用。該組合物用于脂肪肝的治療時，不但能達到協(xié)同增效，同時還能減低兩類藥物單獨使用時的毒性。通過藥效學試驗證明，膽維他與貝特類藥物的組合物對于脂肪肝動物模型有很好的療效，顯著優(yōu)于單用膽維他或貝特類藥物，有望成為治療脂肪肝的新型藥物。文檔編號A61P1/00GK101744809SQ200810227929公開日2010年6月23日申請日期2008年12月2日優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日發(fā)明者岑國棟,黃振申請人:成都地奧九泓制藥廠