專利名稱：克服植入器具周圍的組織袋中的感染的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概括地涉及醫(yī)療植入裝置及其使用方法。更具體而言，本發(fā)明 涉及預(yù)防或者抑制皮下植入器具附近的患者內(nèi)部感染或者與使用所述器具 有關(guān)的感染，還涉及預(yù)防或者緩解局部的內(nèi)部感染的裝置。在此所用術(shù)語 "抑制感染"及其變化是指避免感染的預(yù)防性治療以及消除已存在的感染 的治療性治療。更具體而言，本發(fā)明涉及預(yù)防或者抑制植入的血液透析進(jìn) 入孔裝置(hemodialysisport)附近的感染。
背景技術(shù)：
皮下以及經(jīng)皮植入的器具可用于各種目的，如用于藥物擴(kuò)散和血液透 析入口。心臟起搏器己經(jīng)是普通的。所有的這些植入器具都有發(fā)生感染的 危險(xiǎn)。
本發(fā)明的關(guān)注焦點(diǎn)是提供血液透析入口系統(tǒng)，以進(jìn)入人或者動(dòng)物患者 的血管系統(tǒng)，在血管系統(tǒng)和外部處理裝置之間進(jìn)行高流速的血液交換。已 研制了各種經(jīng)改進(jìn)的進(jìn)入孔裝置并描述在眾多的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中。
此等裝置通常是使用導(dǎo)管而與血管或者其他體腔或空腔相連接的皮下 植入的進(jìn)入孔裝置。該進(jìn)入孔裝置具有用于容納經(jīng)皮進(jìn)入的管如針的開孔。 典型的進(jìn)入孔裝置公開在以下美國專利中5,180,365、 5,226,879、 5,263,930、 和5,281,199。
進(jìn)入孔裝置比經(jīng)皮導(dǎo)管具有更顯著的進(jìn)步，而且具有許多常規(guī)基本的 設(shè)計(jì)特征。進(jìn)入孔裝置本身是由各種材料制成的，如鈦、陶瓷、以及各種 塑料材料，如聚砜，而且包括形成儲(chǔ)存部的殼體。該儲(chǔ)存部的表面用高密 度的、自密封性的隔膜包封，該隔膜通常是由硅橡膠制成的。典型地，與
3進(jìn)入孔裝置殼體連接的是植入導(dǎo)管，該導(dǎo)管與患者體內(nèi)需要擴(kuò)散治療藥物 的血管或者其他部位連通。植入該裝置通常是如下進(jìn)行的在局部麻醉下， 在患者的合適區(qū)域中形成小的皮下袋。植入的導(dǎo)管由通道進(jìn)入所希望的擴(kuò) 散部位。在護(hù)理人員希望通過該進(jìn)入孔裝置擴(kuò)散或者除去某些物質(zhì)時(shí)，插 入皮下針，該皮下針通過擴(kuò)散進(jìn)入孔裝置刺入皮膚中。
最近，己研制出針對這些問題的改進(jìn)裝置，并描述在第5,954,691號美 國專利以及于1998年5月21日申請的第09/083,078號美國專利申請中， 這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入作為參考。這些發(fā)明是涉及血液透析入口系統(tǒng)， 以進(jìn)入人或者動(dòng)物患者的血管系統(tǒng)，以超過250 ml/分鐘的體積流速在血管 系統(tǒng)和外部處理裝置之間進(jìn)行血液交換。
然而，在該皮下進(jìn)入孔裝置的改進(jìn)結(jié)構(gòu)中仍然存在缺陷，延遲了在醫(yī) 療中的實(shí)際應(yīng)用。具體而言，在植入裝置周圍的囊或袋中隨時(shí)會(huì)發(fā)生感染。 由于在此所述的原因，此等感染難以治療，而且經(jīng)常需要除去該進(jìn)入孔裝 置或者其他植入裝置。
眾所周知的是，如果皮膚下植入的人造器具或者裝置的外表面對于組 織生長是非透過性的，也就是說，該表面是硬而且非孔性的，則通常在其 周圍形成相對較硬的組織囊或者"袋"。典型地在皮下組織中植入所述器 具后的幾周內(nèi)發(fā)生袋的形成。在植入器具的周圍緊密地形成約1 mm厚的 囊。此等囊通常是白色或者粉紅色的，而且對于內(nèi)部的接觸是相當(dāng)滑的。 該囊的外部粘附在患者的正常皮下組織上，其基質(zhì)在正常情況下沒有血管 或者是血管化非常低的。如果植入器具包括非孔性的金屬、塑料或者彈性 體，所述囊通常不會(huì)粘附或者粘連在該人造材料上。所述袋很大程度但并 不完全密封植入器具，使其與周圍的活組織分開。
還已知的是，皮下植入的進(jìn)入孔裝置的感染最經(jīng)常的是由于針刺通過 皮膚進(jìn)入的皮膚細(xì)菌導(dǎo)致的。己進(jìn)入裝置的外表面與相對的組織表面之間 的空間中的細(xì)菌則依附在進(jìn)入孔裝置的外表面上，并生長成膜或?qū)訝畹木?落，形成所謂的生物膜(biofilm)。
雖然開始時(shí)僅局限于在裝置周圍形成的袋中，但此等菌落在較長的時(shí) 間內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致病癥或者表現(xiàn)為感染。然而，生物膜菌落中的細(xì)菌有可能脫 落并跨過袋膜，由此形成感染。此等感染可變成局部組織感染，其癥狀是局部腫脹、化膿、局部發(fā)熱和疼痛等，而且還可導(dǎo)致全身血液感染。這些后來提到的感染是非常嚴(yán)重的，而且如果不給予治療，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致疾病并最終死亡。
本發(fā)明的發(fā)明者之一，Sodemaiin博士，察驗(yàn)了一位79歲患者尸體解剖處的手術(shù)部位，該患者己裝有植入的血液透析進(jìn)入孔裝置約6個(gè)月。沒有任何事件或癥狀表明有活性感染。但是在尸體解剖后發(fā)現(xiàn)，植入裝置的外表面形成有細(xì)菌菌落。可得出以下結(jié)論細(xì)菌還沒有繁殖到囊的外側(cè)周圍組織，并因此還沒有形成感染。
接近皮下植入裝置的感染通常是在出現(xiàn)肌體癥狀后通過全身性給藥抗生素來進(jìn)行治療。此等治療經(jīng)常不發(fā)生作用，而且必須除去植入的裝置，使患者經(jīng)受其他的創(chuàng)傷，并使患者在清除感染以及用另一個(gè)裝置替換所除去的裝置時(shí)不能得到該裝置的有益之處。另外，需要經(jīng)常向患者給藥抗生素也是昂貴的，而且罹患重復(fù)感染的患者通常還形成對抗生素產(chǎn)生耐藥性的菌株。
Sodemann博士對一種新的用于患者血液透析的進(jìn)入孔裝置一 一Dialock②進(jìn)行了臨床研究，其中使用了有專利權(quán)的導(dǎo)管lock溶液，以防止插入的導(dǎo)管中的感染和阻塞。在該研究的頭14個(gè)月中，在所有的患者中使用有專利權(quán)的殺菌性locking溶液，也就是在透析階段結(jié)束時(shí)僅在導(dǎo)管中灌入locking溶液，并在下一個(gè)階段開始時(shí)將其棄掉。該研究中有65位患者(每個(gè)患者的植入時(shí)間為幾周至2年)登記參加，總的累積植入時(shí)間約為60年。該研究表明，在使用Dialock⑧作為進(jìn)入孔裝置以及有專利權(quán)的導(dǎo)管locking溶液時(shí)，每1000天血液透析治療中的總感染率約為0.9個(gè)感染事件。其詳細(xì)情況為，對于血液感染為每1000天約0.1個(gè)事件，對于袋感染為每1000天約0.8個(gè)事件。這些感染結(jié)果與現(xiàn)有文獻(xiàn)中報(bào)道的結(jié)果相比是非常有利的，后者為每1000天約2 — 10個(gè)事件。
但是，本發(fā)明的發(fā)明者由上述討論中得到以下結(jié)論袋感染的風(fēng)險(xiǎn)仍是一個(gè)問題。在每個(gè)進(jìn)入的過程中，患者都有其組織與細(xì)菌或者真菌相接觸的風(fēng)險(xiǎn)，而進(jìn)入過程對于患者的余生而言每周需要進(jìn)行3次，除非該患者接受了成功的移植。在血液透析的臨床中充滿了各種皮膚感染。研究表明，25—30%的患者和血液透析臨床中的醫(yī)護(hù)人員是常見病原菌的攜帶者。在囊內(nèi)的植入裝置表面觀察到細(xì)菌形成菌落，使本發(fā)明的發(fā)明者得到以下結(jié)論組織囊屏障層使植入裝置表面上的細(xì)菌不能受到患者免疫系統(tǒng)的作用。因此，仍需要抵抗組織袋內(nèi)的植入裝置周圍的感染的方法。
在Sodema皿博士臨床研究的第一部分中，參與研究的多數(shù)患者都產(chǎn)生了袋感染。這些患者中有7位是用正常方法進(jìn)行治療的，也就是長期用對導(dǎo)致感染并已鑒別出的細(xì)菌具有特異性作用的抗生素進(jìn)行全身性的給藥。該治療方法有時(shí)不能消除感染，而且植入的裝置必須手術(shù)除去。立即除去是推薦的方法，因?yàn)殡y以由已有生物膜菌落的裝置上治療感染，而且身體中殘留的感染從長期來看有可能導(dǎo)致患者死亡。此等感染對于患者而言是一種進(jìn)退兩難的情況， 一方面，其將必須失去腎替代治療的可能性，而另一方面，又必須維持生命。其結(jié)果是，患者必須采用其他的替代方法，而且該患者通常已窮盡其進(jìn)入部位。
由于對該情況的不滿，Sodemann博士開始用新的方法治療罹患袋感染的患者。這些患者按照正常方法全身性給藥抗生素，但還額外地在感染部位用局部抗生素緩釋劑進(jìn)行治療。Sodemann博士在植入裝置周圍的囊空間中直接注射l ml特定的抗生素。在12個(gè)組織感染中，局部感染的臨床跡象快速消失。這些袋感染被消除，而且沒有復(fù)發(fā)。因此，通過在囊的內(nèi)部空間中直接局部滴注抗生素，根除了用全身抗生素治療難以處理的組織感染。
接下來認(rèn)為，甚至可在袋感染發(fā)生前對其進(jìn)行預(yù)防。然而，必須確定在囊本身中是否可以儲(chǔ)存殺菌溶液，以及是否可以降低在皮下注射和肌肉注射時(shí)發(fā)生的活性成分正常轉(zhuǎn)移至循環(huán)中。因此，Sodemann博士開始了安全性實(shí)驗(yàn)，以檢查在囊內(nèi)是否可以儲(chǔ)存高劑量的抗菌劑。還進(jìn)行測試，以確定是否存在藥物由完整的組織囊轉(zhuǎn)運(yùn)至血流中的通路以及此等藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。他向植有進(jìn)入孔裝置的患者的囊中注射正常劑量的慶大霉素(每ml鹽水160mg)。在給藥后的0、 1、 4、 12、 24、 48和72小時(shí)時(shí)測量了患者血液中的慶大霉素濃度。
測量結(jié)果表明，血液吸收緩慢，達(dá)到非常低(非藥理性)的血液劑量，在幾天的時(shí)間中保持穩(wěn)定狀態(tài)。這意味著所述囊對于藥物快速吸收進(jìn)入血液中起到屏障作用。該穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)較長的時(shí)間。因此，以透過性屏障發(fā)生作用的囊的擴(kuò)散性質(zhì)決定了吸收速率。這還暗示，儲(chǔ)存在囊內(nèi)部的藥物
在3天的測量期間沒有降解。
基于這些發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)了用于預(yù)防組織感染的方法。按照正常方法在導(dǎo)
管中滴注具有專利權(quán)的導(dǎo)管lock溶液(CLS),并根據(jù)以下方法使額外量的CLS流入天然組織囊與植入裝置之間的空間中。
注射器中注入導(dǎo)管lock溶液，該溶液的體積是導(dǎo)管內(nèi)部體積+ 0.5 ml。填充導(dǎo)管后，將針部分地縮回，以使針尖保持在植入裝置入口通道的入口處。在該點(diǎn)處，將注射器中剩余的0.5ml注射至植入裝置入口處的空間中，使其流入組織囊中。
該方法已在臨床上應(yīng)用于20位患者上，時(shí)間有許多個(gè)月。累積的實(shí)驗(yàn)時(shí)間約為5000天。在使用該方法的患者中沒有發(fā)生感染。以前的實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)有約5個(gè)感染。因此，在植入裝置周圍的袋中施放抗菌物質(zhì)是非常令人希望的。
某些在小濃度時(shí)對患者沒有毒性的金屬具有微有效的作用，這也是已知的。第4,054,139號美國專利公開了用微有效的藥物涂敷的經(jīng)皮導(dǎo)管，所述藥物例如是金屬銀或其化合物，其單獨(dú)或者與其他重金屬如金結(jié)合使用，用于降低與這些裝置有關(guān)的感染。微有效的藥物通常涂敷在所公開的導(dǎo)管的內(nèi)部和外部。在另一個(gè)實(shí)施例中，第4,923,450號美國專利公開了對尸S6wcfowowas aerwg7'wosa、 5Vqp/2少/ococcws awrews、 Elsc/^n'c/z/a co//、 以及真菌具有抗菌作用的經(jīng)皮醫(yī)用管，其是通過無水或者含結(jié)晶水的沸石粉末實(shí)現(xiàn)的，其中所述沸石中包含的金屬之一用Ag、 Cu或Zn替代，沸石被涂敷在所述管停留在患者體內(nèi)的至少一部分上或者捏制成該部分。在另一個(gè)實(shí)施例中，第5，295，979號美國專利公開了一種尿?qū)Ч?，其具有用微有效的金屬涂敷的排干管腔，而且還涂有更貴重的金屬，用于產(chǎn)生離子透入性電化學(xué)偶聯(lián)，驅(qū)使抗菌劑離子進(jìn)入溶液中。該導(dǎo)管的外部也按照類似的方法涂敷，以抑制微生物沿導(dǎo)管的外表面向膀胱遷移。
其他發(fā)明使用包含抗感染物質(zhì)的塑料涂層，以在導(dǎo)管刺入皮膚的關(guān)鍵點(diǎn)處產(chǎn)生感染屏障。例如，第5,567,495號美國專利公開了具有抗感染活性的盤或環(huán)，其中是在它們的表面中浸漬抗感染活性劑和/或在它們的進(jìn)入部位處形成抗感染活性。該發(fā)明至少是部分地基于以下發(fā)現(xiàn)抗菌劑與溶劑
7的某些組合改變了聚合物醫(yī)療裝置的表面特性，由此有利于抗菌劑的保留。其還基于以下發(fā)現(xiàn)在醫(yī)療裝置的進(jìn)入部位中加入抗感染活性的聚合物插
入物，顯著地改善了抗感染活性。類似地，第5,620,424號美國專利公開了一種可連接的裝置，用于與導(dǎo)管連接，并浸漬或者含有抗菌溶液、凝膠或粉末，使得該裝置可置于導(dǎo)管插入部位附近外側(cè)，由此在插入導(dǎo)管的部位分配抗菌溶液，用于防止插入部位周圍的微生物導(dǎo)致感染。
第5,685,961號美國專利公開了涂敷有多層金屬的導(dǎo)管和其他醫(yī)療裝置。在一些實(shí)施方案中，在特殊的制備步驟后涂敷的初始材料層是銀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，后續(xù)的金屬層完全覆蓋初始層，而且也是銀。后續(xù)層沉積在前面的層上，并會(huì)降低微孔或裂紋的產(chǎn)生，而且不易于發(fā)生層分離。后續(xù)層優(yōu)選是由各層相互之間不同的金屬制成的。在特定的實(shí)施方案中，暴露的金屬是微有效的銀和更貴重的鉑，暴露的銀層在部分鉑層之上，由此防止銀層由不連續(xù)的銀層部分開始腐蝕。制造方法包括通過在縱向排列的圓柱狀磁控管部分中的濺射沉積連續(xù)層，在所述磁控管的每個(gè)部分中，在以前部分中涂敷的涂層上再順序地涂敷一個(gè)涂層。
第5,688,516號美國專利公開了組合物以及使用該組合物沖洗和涂敷醫(yī)療裝置的方法。所述組合物包括螯合劑、抗凝劑、或者抗栓劑與非糖肽抗菌劑如四環(huán)素類抗生素的選擇組合。該專利還公開了使用該組合物涂敷醫(yī)療裝置并抑制導(dǎo)管感染的方法。所述物質(zhì)的具體組合物包括在藥物學(xué)上可接受的稀釋劑中的米諾環(huán)素或者其他非糖肽抗菌劑以及EDTA、 EGTA、DTPA、 TTH、肝素和/或蛭素。還描述了使用磺胺嘧啶銀涂層作為抗菌劑。
第5，718，694號美國專利公開了抑制細(xì)菌、真菌以及其他的類似微生物粘附于生物材料表面上的方法，其中生物材料如導(dǎo)管和輔助裝置用簡單的碳水化合物如單糖或二糖進(jìn)行預(yù)處理。經(jīng)如此處理的血管內(nèi)導(dǎo)管可顯著地降低S. e/ Wem/^s、 & flwe^、 Caw&/w以及其他與醫(yī)院感染有關(guān)的生物的附著。
通常情況下，這些發(fā)明涉及預(yù)防使用經(jīng)皮導(dǎo)管以及其他裝置的患者中的感染，這些裝置永久性而非暫時(shí)性地穿透皮膚。另外，這些發(fā)明涉及對此等導(dǎo)管的腔體進(jìn)行消毒?，F(xiàn)有技術(shù)中缺乏的是預(yù)防感染的方法，特別是植入裝置周圍的封閉袋中的感染，此時(shí)沒有永久性穿透患者的皮膚。至少一個(gè)專利公開，Brugger等人的WO 99/34852(1999年7月15日)描述了在植入裝置周圍的空間中擴(kuò)散抗菌物質(zhì)，以在變?yōu)槿硇愿腥厩跋腥尽mgger等人公開了植入的進(jìn)入孔裝置以及其他裝置，這些裝置是通過在裝置的區(qū)域中或者在該裝置周圍的組織袋中注射抗菌劑來消毒的。在第一實(shí)施方案中，抗菌劑是通過所述裝置中的開孔注射的，以在注入組織袋之前沖洗所述裝置的內(nèi)部區(qū)域，然后通過通向裝置的組織通道向外沖洗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗菌劑直接注射至裝置外部的目標(biāo)部位上。植入裝置可包括特殊的、通常較硬的耙向區(qū)域，以容納用于注射抗菌劑的針的尖端。該方法通常需要重復(fù)的注射。
因此，本發(fā)明的目的是提供對植入裝置進(jìn)行消毒或者進(jìn)行感染預(yù)防的裝置和方法，該裝置與患者皮膚的外側(cè)沒有永久性的流體連接。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供對植入裝置的外部以及通常在此等裝置周圍形成的組織袋進(jìn)行消毒或者感染預(yù)防的裝置。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于非抗生素類抗菌物質(zhì)的系統(tǒng)，所述抗菌物質(zhì)不導(dǎo)致耐藥性菌株的產(chǎn)生。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于袋保護(hù)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)與用于保護(hù)植入管的腔體免受感染和阻塞的系統(tǒng)協(xié)作作用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)實(shí)施方案中提供進(jìn)入孔裝置以及其他可植入的裝
置，如起搏器和人造關(guān)節(jié)，這些裝置具有包含抗菌物質(zhì)的外表面，由此可
降低植入的進(jìn)入孔裝置附近的細(xì)菌感染。更具體而言，該實(shí)施方案涉及經(jīng)
改進(jìn)的可植入的進(jìn)入孔裝置，其包括植入在皮下組織袋中的殼體，其中改
進(jìn)之處在于，在進(jìn)入孔裝置中與所述袋的組織相接觸或者其附近的表面上
存在金屬銀、無機(jī)銀化合物、或者銀的有機(jī)酸鹽。在該裝置的外表面上具有至少一個(gè)凹部，該凹部包含至少一種可溶性抗菌物質(zhì)或其前體，該凹部
具有包含滲透膜的外壁，該滲透膜在所述抗菌物質(zhì)溶解時(shí)允許其透過，并且該滲透膜保留未溶解的抗菌物質(zhì)或前體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括基本上包圍植入裝置的、在所述裝置與皮下袋之間的袋形單獨(dú)容器。該袋形容器具有抗菌性質(zhì)，在植入之前滑套在所述裝置上，以覆蓋植入裝置表面的大部分。
9第三實(shí)施方案包括使用儲(chǔ)存部容納抗菌溶液或者漿液，該溶液或漿液包含溶解度低的抗菌物質(zhì)的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該物質(zhì)可以是?；橇_定以及相關(guān)物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用銀金屬或者相對不溶性的銀鹽。該實(shí)施方案的一個(gè)變例是使用可周期性重新填充的可植入泵。
在第四實(shí)施方案中特別涉及血液透析，其中改變撤回連接針的步驟，使得所述針首先僅部分地被撤回至預(yù)定的位置，由此可在所述裝置周圍的袋中滴注預(yù)定量的導(dǎo)管lock溶液。在上述實(shí)施方案中特別優(yōu)選的是使用?；橇_定或其接近的化學(xué)相關(guān)物或者它們的混合物，這是因?yàn)橐阎@些藥物不會(huì)形成細(xì)菌耐藥性。
附圖簡述


圖1是植入在皮膚表面下的血液透析進(jìn)入孔裝置的部分橫截面示意
圖2是進(jìn)入孔裝置的部分橫截面示意圖；圖3是植入的血液透析進(jìn)入孔裝置的不同橫截面示意圖；圖3a是嵌入在聚合物基質(zhì)材料中的金屬銀顆粒的特寫橫截面圖；圖4是如以上圖所示的相同類型的植入裝置的不同視圖；圖5是另一個(gè)實(shí)施方案，其中由滲透性材料制成的袋形容器包圍所植入的裝置；
圖6a是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，其中皮下植入的進(jìn)入孔裝置被組織囊包圍；
圖6b是包含抗菌材料的空間之一的特寫橫截面圖；以及圖6c是滲透性袋形容器包圍植入裝置的實(shí)施方案。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供經(jīng)改進(jìn)的皮下植入裝置，其包括用于抑制其附近處的感染的裝置。在此所用術(shù)語"抑制感染"是指避免感染的預(yù)防性治療以及消除已形成的感染的治療性治療。本發(fā)明的方法和裝置特別適合于對植入的血管或者其他進(jìn)入孔裝置進(jìn)行消毒，所述裝置由于通過針、進(jìn)入導(dǎo)管、管心針等的重復(fù)經(jīng)皮進(jìn)入而有很大的感染風(fēng)險(xiǎn)。但是，本發(fā)明的改迸之處也可用，如起搏器、導(dǎo)管、人造關(guān)節(jié)、可植入的擴(kuò)散泵等。根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，如果在各圖中所指區(qū)域或者部分基本上是相同的，則在不同的附圖中使用相同的編號。
圖1顯示了在皮膚表面3之下植入的血液透析進(jìn)入孔裝置1。進(jìn)入孔
裝置1包括具有外表面2的主體4、具有識別環(huán)(identificationring) 8的進(jìn)入環(huán)6，該識別環(huán)8能夠使操作者在通過進(jìn)入環(huán)6將具有閉塞器12的針10經(jīng)由皮膚表面3插入以與進(jìn)入孔裝置1連接時(shí)，定位皮下進(jìn)入孔裝置的入口 。閉塞器12在經(jīng)由皮膚3插入針10時(shí)阻斷組織片段進(jìn)入針10的尖端。導(dǎo)管14由進(jìn)入孔裝置1的遠(yuǎn)端16伸出。導(dǎo)管14延伸入患者體內(nèi)，例如進(jìn)入血管或者其他身體管腔或腔室或者實(shí)體組織目標(biāo)部位中。
雖然圖1顯示了可用于諸如血液透析的醫(yī)療方法中的進(jìn)入孔裝置，但本發(fā)明中的醫(yī)療裝置可以是用于各種目的的皮下和/或經(jīng)皮植入裝置，例如用于藥物擴(kuò)散的裝置、心臟起搏器和其他的微電子裝置以及人造關(guān)節(jié)等。此等植入裝置有產(chǎn)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是針或者其他經(jīng)皮引入的裝置周期性進(jìn)入的皮下植入裝置。在所有此等植入的裝置周圍都形成組織囊或袋，而且可在該囊的內(nèi)壁與植入裝置的外表面之間的界面區(qū)域中形成感染。
本發(fā)明最基本的實(shí)施方案是略微改進(jìn)該裝置本身，使得其可用于在囊與裝置之間的空間內(nèi)流入抗菌物質(zhì)、優(yōu)選通常使用的導(dǎo)管lock溶液。該實(shí)施方案涉及將抗菌物質(zhì)流入所述裝置與組織袋之間的空間中，由此在該空間內(nèi)施放抗菌物質(zhì)。優(yōu)選的是，抗菌物質(zhì)是該裝置中所用的導(dǎo)管lock溶液。該方法優(yōu)選如下進(jìn)行將用于在裝置中施放導(dǎo)管lock溶液的針部分地撤回，然后提供更多的導(dǎo)管lock溶液，該溶液的提供量超過注滿裝置以及連接的導(dǎo)管所需要的量。該裝置的結(jié)構(gòu)還包括額外的流路，該額外的流路與主流路液體連通，使得部分撤回所述針就可以打開該額外的流路。該額外的流路開放進(jìn)入組織袋中，使得過量的導(dǎo)管lock溶液可注入該組織袋中。
可替代的實(shí)施方案是通過上述裝置或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其他裝置在組織袋中注入正常導(dǎo)管lock溶液以外的導(dǎo)管lock溶液。此等物質(zhì)之一是polyhexidine。
圖2是圖r所示的進(jìn)入孔裝置1的部分橫截面示意圖，其顯示的是或
多或少地均勻分布在植入的進(jìn)入孔裝置的外表面周圍上的組織袋或囊的壁
ii17的橫截面圖。囊壁17與進(jìn)入孔裝置1的外表面2之間的界面18是最容易形成感染的區(qū)域。本發(fā)明的一個(gè)主要目的是抑制該界面區(qū)域18中的細(xì)菌生長。
已知的是，某些金屬以及其他物質(zhì)和材料具有抗菌性質(zhì)。此等金屬之一是銀，其在低濃度時(shí)沒有負(fù)面生理作用。銀緩慢地溶解在生理溶液中，并形成銀離子。根據(jù)本發(fā)明，在組織囊或袋中形成的感染可通過以下方法來抑制用銀或者藥物學(xué)上合適的銀合金形成進(jìn)入孔裝置，或者用銀或銀合金或者某些銀化合物涂敷進(jìn)入孔裝置。但是，該涂層必須足夠厚，而且必須具有足夠的表面積，以確保長達(dá)幾年的使用壽命。
可用于本發(fā)明中的含銀材料例如是金屬銀；無機(jī)化合物，如氧化銀、碳酸銀或者硝酸銀；以及銀與有機(jī)酸形成的鹽，如檸檬酸銀或乳酸銀。優(yōu)選金屬銀。
如果需要，本發(fā)明的皮下進(jìn)入孔裝置可用固體銀片或者銀合金片經(jīng)機(jī)加工形成。但在通常情況下，優(yōu)選用非貴重的材料如鈦制造進(jìn)入孔裝置，然后通過任何已知的手段在外表面上涂敷銀。例如，可用濺射、化學(xué)鍍、或者本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他鍍敷法(例如參見第5,685,961號美國專利)在進(jìn)入孔裝置的外表面上涂敷銀金屬。
在第5,295,979號美國專利中公開用營養(yǎng)肉湯進(jìn)行的試驗(yàn)，該情況被認(rèn)為是最壞的條件。該專利表明，在抑制微生物時(shí)，每毫升肉湯需要25 — 50平方毫米的銀表面。常規(guī)鍍層方法不能提供該數(shù)量級的表面積。因此，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，非常希望使銀的表面積最大化。對于給定量的金屬，使表面積最大化的一種方法是在植入裝置的表面中摻入非常小的銀顆粒，如微米或者亞微米范圍的銀顆粒。增加進(jìn)入孔裝置的外表面積的另一個(gè)方法是在所述表面上開槽或者使該表面粗糙化，例如通過噴砂或者蝕刻法，以增加沉積銀的接觸面積?；蛘?，可通過任何合適的手段如涂敷法，在進(jìn)入孔裝置的外表面上粘附非常細(xì)的銀顆粒，其中所述顆粒分散在聚合物基質(zhì)中，而該基質(zhì)則附著在進(jìn)入孔裝置的外表面上。
可例如用蛋白基質(zhì)或者有機(jī)塑料形式的基質(zhì)形成涂層，所述有機(jī)塑料例如是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯或者硅氧烷。如果是這樣的話，正常情況下有利的是使涂層中的銀/聚合物重量比最大化，以使暴露在外的金屬銀或者銀化合物顆粒的量最大化。典型地，此等結(jié)果可如下實(shí)現(xiàn)在聚合物于合適溶劑中的稀釋溶液內(nèi)分散所述銀顆粒，然后通過常規(guī)的方法在進(jìn)入孔裝置上涂敷該混合物，所述方法例如是刷涂、噴涂、或浸涂法，接著蒸發(fā)溶劑。
在進(jìn)入孔裝置的外表面上涂敷細(xì)金屬銀的另一個(gè)方法類似于照相負(fù)片的制備。在此等方法中，制備常規(guī)的鹵化銀如氯化銀或者溴化銀感光乳劑，然后通常在黑暗中涂敷在進(jìn)入孔裝置的外部。經(jīng)涂敷的進(jìn)入孔裝置暴露在光線下，然后進(jìn)行常規(guī)照相顯影劑的還原作用。其結(jié)果是在進(jìn)入孔裝置的外部沉積高表面積的金屬銀薄層。
Krall等人已描述了至少兩種在身體中使用的塑料部件上涂敷微有效物質(zhì)的方法。在1996年5月14日授權(quán)的第5，516，480號美國專利中，Krall和Guggenbichler公開了制備塑料部件的方法，在該塑料部件上不會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌和真菌的菌落。在該方法中，塑料部件首先形成所希望的形狀。在為表面上涂敷溶漲劑如丙酮或氨。該具有溶漲表面的部件浸漬在微有效物質(zhì)如氯化銀的非水基溶液中，使得氯化銀優(yōu)選被吸收在溶漲部分中。然后蒸發(fā)溶漲劑和溶劑，在含有有效的微有效物質(zhì)的處理表面上形成一個(gè)層。在本發(fā)明的發(fā)明者設(shè)想的另一個(gè)方法中，用于醫(yī)療目的的物品是由經(jīng)過處理的塑料制成的。該經(jīng)過處理的塑料是如下形成的取合適物質(zhì)的塑料板，然后在該塑料板的表面上沉積微有效物質(zhì)如金屬銀的薄膜。沉積后，粉碎該塑料板，并在一個(gè)實(shí)施方案中，熔融所得的粉末，并成形為醫(yī)療裝置所希望的形狀。如此形成的部件具有微有效作用。
在進(jìn)入孔裝置或者用于制成進(jìn)入孔裝置的材料本體的外部涂敷微有效涂層，在上述描述的基礎(chǔ)上對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第5，954,691號美國專利以及于1998年5月21日申請的第09/083,078號美國專利申請中描述的類型的進(jìn)入孔裝置的外部包含銀。因此，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)所用的優(yōu)選進(jìn)入孔裝置是可植入的皮下進(jìn)入孔裝置，適合于需要250 ml/分鐘或者更高流速的應(yīng)用，其在基本上沒有停滯點(diǎn)的流路中具有低的壓降。
圖3是圖1所示類型的可植入的血液透析進(jìn)入孔裝置1的部分橫截面示意圖。進(jìn)入孔裝置1植入于皮膚表面3之下。主體4的圓柱部分5具有
13環(huán)形溝槽20，該溝槽起到增加總表面積的作用，由此銀離子可擴(kuò)散至進(jìn)入
孔裝置1的主體4與周圍組織囊(未示出)之間的界面空間中。
多個(gè)環(huán)形溝槽20僅是增加植入的進(jìn)入孔裝置1或者其他植入的醫(yī)療裝置的外表面積的一個(gè)例子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還可使用滾花、蝕刻或噴砂或者其他增加表面積的方法。
替代使用經(jīng)機(jī)加工形成的溝槽或者增加植入裝置的外表面積的上述其他方法，本發(fā)明的發(fā)明者設(shè)想了通過合適的方法如涂敷法在進(jìn)入孔裝置的外表面上粘附細(xì)的銀顆粒，其中所述顆粒分散在將附著于進(jìn)入孔裝置的外表面上的聚合物基質(zhì)中。圖3a是嵌入在聚合物基質(zhì)材料24中的金屬銀顆粒22的特寫橫截面視圖。本發(fā)明的發(fā)明者設(shè)想填有銀的聚合物層24可提供所需要的大表面積的金屬銀顆粒22。本發(fā)明的發(fā)明者還認(rèn)為，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，嵌入在基質(zhì)中的顆粒22還可以是銀的低溶解性有機(jī)或無機(jī)鹽或者其他固相抗菌物質(zhì)，該抗菌物質(zhì)可在植入裝置的外表面28與周圍囊32的內(nèi)壁30之間的界面空間26中產(chǎn)生抗菌作用。
更具體而言，對于此等填有銀或者相關(guān)固相抗菌材料的涂層的基質(zhì)材料24，可例如由蛋白材料或者有機(jī)塑料形成，所述有機(jī)塑料例如是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、或者硅橡膠。正常情況下有利的是使涂層中的銀/聚合物重量比最大化，以使暴露在所述裝置的外表面上的金屬銀或者銀化合物顆粒的量最大化。典型地，此等結(jié)果可如下實(shí)現(xiàn)在聚合物于合適溶劑中的稀釋溶液內(nèi)分散所述銀顆粒，然后通過常規(guī)的方法在進(jìn)入孔裝置上涂敷該混合物，所述方法例如是刷涂、噴涂、或浸涂法，接著蒸發(fā)溶劑。
在進(jìn)入孔裝置的外表面上涂敷細(xì)金屬銀的另一個(gè)方法類似于照相負(fù)片的制備。在此等方法中，制備常規(guī)的鹵化銀如氯化銀或者溴化銀感光乳劑，然后通常在黑暗中涂敷在進(jìn)入孔裝置的外部。經(jīng)涂敷的進(jìn)入孔裝置暴露在光線下，然后進(jìn)行常規(guī)照相顯影劑的還原作用。其結(jié)果是在進(jìn)入孔裝置的外部沉積高表面積的金屬銀薄層。根據(jù)上述描述，在進(jìn)入孔裝置的外部涂敷銀涂層的其他方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第5，954，691號美國專利以及于1998年5月21日申請的第09細(xì)3,078號美國專利申請中描述的類型的進(jìn)入孔裝置的外部包含銀。因此，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)所用的優(yōu)選進(jìn)入孔裝置是可植入
的皮下進(jìn)入孔裝置，適合于需要250 ml/分鐘或者更高流速的應(yīng)用，其在基本上沒有停滯點(diǎn)的流路中具有低的壓降。圖1、 2和3以部分橫截面示意圖的方式顯示了此等植入的皮下進(jìn)入孔裝置1。
上述'691專利中的進(jìn)入孔裝置的替代實(shí)施方案是，具有抗菌性質(zhì)的袋狀容器基本上包圍上述植入裝置。更具體而言，所述袋狀容器基本上是用包含抗菌物質(zhì)的材料制成的，其中所述抗菌物質(zhì)分散在該材料中。
涉及袋狀容器的相關(guān)實(shí)施方案中，所述袋狀容器為管狀，包圍進(jìn)入孔裝置，而且在水基體液以及水溶性抗菌物質(zhì)透過性的表皮中包含固體抗菌物質(zhì)。也就是說，水基體液可使少量的抗菌物質(zhì)滲入組織囊內(nèi)部與包圍植入裝置的袋狀容器的外表面之間的界面空間中。包含在袋狀容器中的此等抗菌物質(zhì)的例子是金屬銀、銀化合物以及以固體狀態(tài)存在并具有抗菌性質(zhì)的?；橇_定。制造袋狀容器的材料的例子是硅橡膠、聚氨基甲酸酯等。
圖4顯示了與上述圖中所示的植入裝置相同的普通植入裝置1。更具體而言，進(jìn)入孔裝置1具有如圖3所示的環(huán)形溝槽20。但在該實(shí)施例中，進(jìn)入孔裝置1的外表面2被滲透性材料如硅橡膠、聚氨基甲酸酯橡膠、或者多孔材料如透析膜(聚砜和纖維素膜)制成的貼身袋狀容器34覆蓋，而溝槽20中填充有固態(tài)、液態(tài)、或者糊狀的抗菌物質(zhì)36。抗菌物質(zhì)36容易溶解于水基體液中，該體液可透過袋狀容器34的材料，并由此徑向向外擴(kuò)散進(jìn)入袋狀容器34的徑向最外表面與組織囊17的最內(nèi)側(cè)表面之間的界面空間38中。因此，本發(fā)明的發(fā)明者設(shè)想界面區(qū)域38將保持足夠強(qiáng)度的抗菌溶液，抑制植入裝置1的主體4周圍形成感染。圖4中還應(yīng)注意的是，袋狀容器34延伸超過植入裝置1的主體4，但在本實(shí)施例的具體情況下，不包括進(jìn)入孔裝置1向其提供入口的導(dǎo)管14。
圖5是另一個(gè)實(shí)施方案，其中由滲透性材料制成而且類似于圖4中所示的袋狀容器的袋狀容器34包圍植入裝置1。抗菌材料40為固態(tài)、液態(tài)或者糊狀，保持在規(guī)則或者凹入的空間42中。如圖4所示的實(shí)施方案，抗菌物質(zhì)40自由地與水基體液相互作用，并由此擴(kuò)散進(jìn)入組織囊17的內(nèi)壁與包圍植入裝置1的袋狀容器34的外表面所限定的界面空間44中?？咕镔|(zhì)40包含在凹入空間中，其在袋狀容器34之下，通過該空間，水溶液中的抗菌物質(zhì)自由地?cái)U(kuò)散至組織囊17的內(nèi)表面48與袋狀容器34的外表面50所限定的界面體積46中。包含在鄰近植入裝置1的外表面52的袋狀容器34內(nèi)的抗菌物質(zhì)40例如是金屬銀、銀化合物、以及具有已知抗菌性質(zhì)的固態(tài)物質(zhì)?；橇_定。
本發(fā)明的發(fā)明者還考慮到，除圓柱溝槽20和鋸齒空間42以外，圖4、和5中所示的袋狀容器可與各種抗菌儲(chǔ)存手段結(jié)合使用。例如，經(jīng)噴砂的表面或者己經(jīng)蝕刻成特別有利的形狀的表面都可用于保持并儲(chǔ)存足夠量的水溶性抗菌物質(zhì)，以在組織囊的內(nèi)表面與袋狀容器的外表面之間的界面空間中于植入裝置的使用壽命期間維持足夠的抗菌活性物質(zhì)和濃度。
圖6a顯示了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。如前面的附圖所示，在此示意性地表示的植入裝置是進(jìn)入孔裝置，但基本的抗感染原理可適用于任何皮下植入的醫(yī)療裝置。在圖6a中，皮下植入的進(jìn)入孔裝置1被組織囊17包圍。在進(jìn)入孔裝置1的外表面上形成多個(gè)空間54，該每個(gè)空間都包含抗菌物質(zhì)56。該抗菌物質(zhì)56優(yōu)選是在水基體液中具有足夠溶解度的固體，以在將組織囊17與植入裝置1的外表面2分開的界面空間58中維持足夠濃度的抗菌溶液層。但是，雖然在圖6a中抗菌物質(zhì)56是固態(tài)的，但本發(fā)明的發(fā)明者認(rèn)為也可以使用在體液中具有適當(dāng)溶解度的合適抗菌凝膠或藥膏。圖6b是其中一個(gè)包含抗菌物質(zhì)56的空間58的特寫橫截面視圖。水基體液與抗菌物質(zhì)56相互作用，以在將組織囊17的內(nèi)壁59與植入裝置1的外表面2分開的界面空間58中維持足夠濃度以及足夠長時(shí)間的抗菌溶液。
圖6c是顯示其中滲透性袋狀容器60包圍植入裝置1的實(shí)施方案。儲(chǔ)存在凹部54中的抗菌物質(zhì)56溶解在通過袋狀容器60擴(kuò)散并隨后遷移至該容器的外部的體液中，將抗菌溶液攜帶進(jìn)入由袋狀容器60的外表面62與組織袋17的內(nèi)表面限定的界面區(qū)域中。
在具有抗菌性質(zhì)并基本上包圍植入裝置的袋狀容器的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述袋狀容器基本上是由包含抗菌物質(zhì)的材料制成的，該抗菌物質(zhì)分散在所述材料中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，袋狀容器為管狀的，包圍進(jìn)入孔裝置，而且在水基體液以及水溶性抗菌物質(zhì)透過性的表皮中包含固體抗菌物質(zhì)，使得水基體液可使少量的抗菌物質(zhì)滲入組織囊與植入裝置之間的體液中。此等抗菌物質(zhì)的例子是金屬銀、銀化合物以及以固體狀態(tài)存在并具
16有抗菌性質(zhì)的牛磺羅定。
現(xiàn)在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)， 仍可有其他實(shí)施方案、改進(jìn)和應(yīng)用。本發(fā)明的范圍僅限于所附的權(quán)利要求 書，并根據(jù)專利法包括等同物。
權(quán)利要求
1、一種可植入的醫(yī)療裝置，其特征在于在該裝置的外表面上具有至少一個(gè)凹部，該凹部包含至少一種可溶性抗菌物質(zhì)或其前體，該凹部具有包含滲透膜的外壁，該滲透膜在所述抗菌物質(zhì)溶解時(shí)允許其透過，并且該滲透膜保留未溶解的抗菌物質(zhì)或前體。
2、 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述抗菌物質(zhì)具有低溶解度。
3、 一種可植入的醫(yī)療裝置，其具有一個(gè)外表面，并且其特征在于在該 可植入的裝置的所述外表面上設(shè)有涂層，所述涂層包括至少一種抗菌物質(zhì)， 而且該可植入的醫(yī)療裝置被滲透性的貼身袋容器覆蓋。
4、 如權(quán)利要求3所述的醫(yī)療裝置，其中所述滲透性的貼身袋容器是由 以下材料制成的硅橡膠、聚氨基甲酸酯、聚砜和纖維素膜材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)改進(jìn)的可植入的進(jìn)入孔裝置，其包括可植入在皮下組織袋中的殼體，其特征在于在該進(jìn)入孔裝置中與所述組織袋相接觸或接近的外表面上存在金屬銀、無機(jī)銀化合物、銀的有機(jī)酸鹽、或者其他抗菌物質(zhì)如?；橇_定。
文檔編號A61M39/00GK101461982SQ20081021338
公開日2009年6月24日 申請日期2002年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月1日
發(fā)明者克勞斯·索德曼, 布里安·K·埃斯塔布魯克, 弗蘭克·R.·普羅索, 漢斯-迪特里希·波拉斯切格 申請人:Nd合伙人股份有限公司