專利名稱：：大豆黃素脂肪酸酯類衍生物、其制備方法和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及大豆黃素脂肪酸酯類衍生物。本發(fā)明還公開了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
背景技術(shù)：
：肥胖癥是一種最常見的慢性內(nèi)分泌代謝疾病，在當今世界人群中發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥能引發(fā)許多健康問題，不僅會增大高脂血癥、高血壓、冠心病、II型糖尿病的發(fā)病率和死亡率，還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨關(guān)節(jié)炎癥以及精神方面的疾病。因此研究肥胖病因并開發(fā)出安全有效的減肥藥物已成為世界關(guān)注的研究領(lǐng)域。肥胖的病因十分復雜，涉及到遺傳、環(huán)境、心理、行為等多種因素的相互作用，肥胖癥通常采用綜合措施治療，包括飲食療法、運動療法、行為療法、外科療法和藥物療法。藥物療法是前幾種療法效果不佳或復發(fā)率高時的有用選擇。減肥藥的種類很多，多數(shù)還處于臨床或臨床前研究階段，按作用機制可分為三類①抑制食欲藥物，通常作用于中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)，通過影響食欲來減少攝食量；②抑制腸道消化吸收藥物，主要作用于胃腸道，減少能量吸收；③增加能量消耗藥物，作用于代謝過程，加快能量的消耗。以上三類藥物中只有西布曲明(Sibutramine)和奧利司他(0rlistat)兩種藥物是FDA批準可長期使用的減肥藥。西布曲明是5-羥色胺再攝取抑制劑，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過增強飽感及提高代謝率來減少食物的攝入。奧利司他是脂肪酶抑制劑，可阻止食物脂肪在腸內(nèi)的吸收。雖然這兩種藥物被允許長期使用，但仍存在一定的副作用前者易引起血壓升高、心率失常，后者會導致大便油膩、脂溶性維生素吸收不良和結(jié)腸損害。所以，需要研究和尋求新作用機制、更為安全的減肥藥。雌酮油酸酯(Oleoyl-estrone，0E)是天然存在的內(nèi)源性?；仆?Acyl-estrone)化合物，臨床前動物實驗研究結(jié)果顯示其有顯著的減輕體重作用，且不受飲食變化的影響。同時還具有明顯的降血脂和調(diào)節(jié)血糖平衡的作用。OE被溶解在植物油中或制備成脂質(zhì)體劑型進行給藥，口服給藥效果優(yōu)于靜脈注射。3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Oleoyl-estrone結(jié)構(gòu)式OE是動物體內(nèi)源性雌酮的主要存在形式，當細胞充滿脂肪時，脂肪組織(主要是白色脂肪組織)便合成OE，發(fā)送信號給大腦降低食欲，這一功能非常類似于瘦素(L印tin)。美國ManhattanPharmaceuticals進行的動物實驗研究結(jié)果顯示OE的作用機理并非直接與雌酮的釋放有關(guān)，而是在于維持血漿中OE與雌酮的平衡。雌酮水平高，有利于脂肪沉積；低脂肪量的身體環(huán)境有助于OE轉(zhuǎn)化為雌酮。肥胖動物血漿中雌酮水平較高，長期的高雌酮水平易打破OE與雌酮的平衡，使體內(nèi)的脂肪細胞并不能產(chǎn)生足夠高水平的OE通知下丘腦的體重調(diào)節(jié)器(Ponderostat)抑制食欲以減輕體重。對SD大鼠的實驗證實OE減肥效果依賴服用劑量，口服給藥實驗中未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)蛋白質(zhì)含量的顯著變化。給予標記OE—小時后測得下丘腦中OE含量遠高于其在血液、肝臟、白色脂肪組織中的含量，該結(jié)果支持OE作為"體重調(diào)節(jié)信號"的推論?？诜o藥時OE在體內(nèi)大部分以原藥形式被吸收，但仍有17%以游離雌酮、12%以雌酮的水溶性酯形式被吸收。靜脈注射半衰期為250秒，口服半衰期未測出(Cullell-Yo皿gM.DrugsofFuture,2002，27(7):648-654)。ManhattanPharmaceuticals在完成OE治療肥胖癥的IIa期臨床研究后宣布終止進一步的研究(麗w.manhattanpharma.com/7K2007-7-9)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了通式I或通式II的一類大豆黃素脂肪酸酯類衍生物，經(jīng)初步動物實驗研究顯示，本發(fā)明化合物對肥胖大鼠有降血脂、減輕體重的作用，同時也具有一定的清除自由基、抗氧化損傷、降低胰島素抵抗性、調(diào)節(jié)血糖平衡的作用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中WC0代表脂肪?；?，所述脂肪?；捎退?、亞油酸、十一烯酸、亞麻酸、共軛亞油酸、硬脂酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸或蜂王酸脫去羥基形成；R2代表0或S;R3代表CIC6烷基、C1C6烷基羧基、C1C6烷基羧酸的CIC6烷基酯基。!^C0優(yōu)選代表油?；営王；?、i^一烯?；?、亞麻?；?、共軛亞油?；?、棕櫚油?；?、花生四烯?；蚍渫貂；?。R10)更優(yōu)選代表油?；?、亞油酰基或共軛亞油?；?。RM尤選代表0。RM尤選代表甲基、乙基、異丙基、異丙基羧基、異丁酸乙酯基或異丁酸異丙酯基。W更代表甲基。本發(fā)明部分化合物如下4，4，4，4，4，7-7-7-7-7-下面藥理實驗中化合物的代號等同于此處的代號所對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)-本發(fā)明通式的化合物I和II可以由以下方法制備R2—R3-甲氧基-7--o-油?；蠖裹S素(代號I-1，下同)-甲氧基-7--o-亞油?；蠖裹S素(1-2)-甲氧基-7--o-十一烯酰基大豆黃素(1-3)-甲氧基-7--o-硬脂?；蠖裹S素(1-4)-甲氧基-7--o-棕櫚酰基大豆黃素(1-5)甲氧基_4'--o-油?；蠖裹S素(II-l)甲氧基_4'--o-亞油酰基大豆黃素(II-2)甲氧基_4'--o-十一烯?；蠖裹S素(II-3)甲氧基_4'--o-硬脂酰基大豆黃素(II-4)甲氧基_4'--o-棕櫚?；蠖裹S素(II-5)5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(n)更為優(yōu)選的制備方法是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)其中a和b代表反應(yīng)條件a條件下，催化劑為對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化鋅、氯化氫氣體、原乙酸三乙酯、六氫吡啶、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或甲基磺酰反應(yīng)溶劑為三氟化硼乙醚、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯、甲苯、甲醇、乙醇、吡啶、甲酸乙酯、乙酸乙酯或上述溶劑之中的兩種或兩種以上的混合溶劑。反應(yīng)溫度為15"至回流。b條件下，催化劑為吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫化堿、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、妣啶、苯、甲苯或上述溶劑之中的兩種或兩種以上的混合溶劑。反應(yīng)溫度為室溫至回流。下面是本發(fā)明部分化合物的部分藥理學試驗及結(jié)果1、SD大鼠減肥、降血脂活性測定實驗參考徐叔云等編寫的《藥理實驗方法學》(第三版)，人民衛(wèi)生出版社2002:1189-1201的方法，略加改動。1)實驗動物SD大鼠(體重80g-100g，雄性，清潔級)2)實驗試劑甘油三酯試劑盒(20060801):購自上?？菩拦灸懝檀荚噭┖?20060801):購自上海科欣公司游離脂肪酸試劑盒購自南京建成生物工程研究所3)動物造模、分組和實驗處理將大鼠按體重隨機分為以下各組空白對照組(普通飼料組)模型對照組(高脂飼料組)西布曲明，1.0mg/kgI—1纟且，25mg/kgI-2組，25mg/kgI-4組，25mg/kgII-l組，25mg/kgII-2組，25mg/kgII-4組，25mg/kg除了空白對照組，其余各組均飼以高脂飼料二個月。第三個月，各組按要求灌胃給藥，空白對照組和模型對照組予以適當體積賦形劑，每天一次，連續(xù)一個月。給藥結(jié)束后，大鼠放血處死，取股動脈血分離血漿，按照試劑盒說明統(tǒng)一操作規(guī)程測定各參數(shù)。把腹腔、生殖器圍脂肪全部取下，稱其濕重，并測定體重。4)數(shù)據(jù)統(tǒng)計表1.化合物對高脂大鼠體重和血脂的影響(mean士SD，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示，對各組數(shù)據(jù)進行方差分析及t檢驗。*P<0.05，**P<0.Ol，與模型對照組比較；#P<0.05，##P<0.Ol，與空白對照組比較。2、ICR小鼠減肥、降血脂、調(diào)節(jié)血糖平衡活性測定實驗參考R叫uelFerrer-lxirente等人(EuropeanJournalofPharmacology,2005,513:243-248)的方法，略加改動。1)實驗動物ICR小鼠(體重體重13-15g，雄性，清潔級)購自南京醫(yī)科大學實驗動物中心。2)實驗試劑甘油三脂試劑盒(20080701):購自上?？菩拦灸懝檀荚噭┖?20080701):購自上海科欣公司高密度脂蛋白膽固醇試劑盒(200805):中生北控生物科技股份有限公司低密度脂蛋白膽固醇試劑盒(200805):中生北控生物科技股份有限公司游離脂肪酸試劑盒(20080612):購自南京建成生物工程研究所胰島素(20080802):北方生物技術(shù)研究所丙二醛(20080703):購自南京建成生物工程研究所S0D(20080703):購自南京建成生物工程研究所3)動物造模、分組和實驗處理(1)造模方法取40只ICR小鼠(雄性，體重13_15g)按體重隨機分成2大組，一個普通飼料組(n=10)，一個高脂高糖模型組(n=30);普通飼料組給予普通飼料，每日皮下注射生理鹽水，高脂高糖模型組給予高脂高糖飼料，每日皮下注射胰島素(0.5U/kg)。不限制飲食，每日定時測定攝食量，每周稱一次體重連續(xù)喂養(yǎng)7周。(2)實驗處理造模7周后，普通飼料組不變，高脂高糖模型組分成模型對照組(n=10)，1-1給藥組(n=10)，1-2給藥組(n=10)，各組飼料不變，給藥組給予相應(yīng)化合物，劑量為50mg/kg，空白組給予等容積的空白溶劑。各組連續(xù)灌胃給藥30天。末次給藥后禁食12h稱重，摘眼球取血，制備血清，測定血脂(甘油三酯TG、游離脂肪酸FFA、總膽固醇TC、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、)含量以及血胰島素含量，并檢測血液中氧化損傷的指標(丙二醛MAD和超氧化物歧化酶SOD)。脫頸椎處死小鼠，分離腎周，睪丸，腸系膜及腹股溝處(皮下)的白色脂肪組織，冷生理鹽水洗干凈后濾紙吸干，然后稱重。4)數(shù)據(jù)統(tǒng)計表2.給藥前后小鼠的體重變化情況(n=10，S±s)給藥前(g)l星期后(g)2星期后(g)3星期后(g)普通空白組32.1±1.633.0±2.331.3±1.832.9±3.1模型對照組42.4±5.5##41.2士5.5湖37.6±3.7M37.9±1.8#I-l組41.8±5.739.1±5.233.8±3.7*31.5±2.0**1-2組.42.0±4.439.1±4.132.9±5.7*29.5士2.3"SP<0.05，#SP<0.Ol，與普通空白組比較；*P<0.05，**P<O.Ol，與高脂空白組比較_表3.給藥后對小鼠的體脂重量影響情況(n=10，S±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>SP<0.05，抑P<0.Ol，與普通空白組比較;*P<0.05，**P<0.Ol，與高脂空白組比較—表4.給藥后小鼠血脂指標變化情況(n=10，S±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>SP<0.05，##P<0.Ol，與普通空白組比較；*P<0.05，**P<O.Ol，與高脂空白組比較一表5.給藥后小鼠血清胰島素濃度變化情況(n=10，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>SP<0.05，翻P<0.Ol，與普通空白組比較;*P<0.05，**P<0.Ol，與高脂空白組比較—表6給藥后小鼠血清氧化損傷指標變化情況(n=10，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>#P<0.05，翻P<0.Ol，與普通空白組比較;*P<0.05，**P<0.Ol，與高脂空白組比較藥理實驗顯示，本發(fā)明化合物尤其I-1和I-2可減緩高脂受試鼠的體重增長，減少體內(nèi)脂肪重量，能降低血清中總膽固醇量、甘油三酯量和游離脂肪酸含量，具有一定的減肥、降血脂活性。初步藥理實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物可降低血清胰島素濃度、增強S0D的活性，降低MDA含量，表明其具有清除體內(nèi)自由基、降低胰島素抵抗性、調(diào)節(jié)血糖平衡的作用，同樣適用于II型糖尿病。本發(fā)明化合物用于預防或治療肥胖癥、高脂血癥、清除體內(nèi)自由基、降低胰島素抵抗性和調(diào)節(jié)血糖平衡的作用機制、作用強度和作用時間還需要在進一步的研究中闡明。本發(fā)明進一步涉及通式(I)或(II)的化合物與藥學上可接受的載體組成的藥用組合物。本發(fā)明化合物可以單獨或與一種或一種以上的藥學上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥?？梢杂每诜┬徒o藥，如普通片劑和膠囊、緩釋片劑和膠囊、控釋片劑和膠囊、滴丸、可分散粉末、顆粒劑等；也可制備成注射制劑。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05%至90%重量的活性成分，更常見約15%至60%之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是O.1100mg/kg/天，也可根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。具體實施例方式部分化合物的制備實例如下熔點用XT4型顯微熔點測定儀；核磁共振氫譜儀為BrukerAV500型(TMS為內(nèi)標)；質(zhì)譜儀為島津GCMS-QP2010型質(zhì)譜儀；紅外光譜儀為NicoletImpact410型(KBr壓片)；元素分析儀為ElementarVarioELIII。實施例14'-甲氧基大豆黃素的制備用新蒸的三氟化硼乙醚溶液50ml溶解間苯二酚3.60g(32.5mmo1)，再加入對甲氧基苯乙酸5.00g(30.Ommol)。混合物在IO(TC反應(yīng)1個小時。冷卻后加入乙醚100ml稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗萃取三次，有機相加入無水硫酸鈉干燥過夜。減壓濃縮除去溶劑，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到類白色粉末5.95g，產(chǎn)率77X，mpl50-152。C，MS(EI)m/e:259[M+H]+。取上步產(chǎn)物5.16g(20.mmo1)、DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)4.80g(40.Ommo1)溶入無水甲苯60ml中，加熱回流2個小時，靜置冷卻析出固體。過濾后用95%的乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色產(chǎn)物4'-甲氧基大豆黃素4.02g，產(chǎn)率75X，11mp256-258。C。MS(ESI)m/e:269[M+H]+。實施例24'-甲氧基-7-0-油?；蠖裹S素(1-1)的制備將4'-甲氧基大豆黃素1.0g(3.7mmo1)溶解于二氯甲烷20ml中，加入無水吡啶2ml，加熱升溫至回流6(TC。加入油酰氯2.24g(7.5mmo1)，反應(yīng)3個小時。反應(yīng)液用5-10°C稀鹽酸溶液萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜。濃縮除去溶劑，所得粗品用無水乙醇重結(jié)晶。得到白色細粒狀固體(I-l)1.81g，產(chǎn)率92^，mp76-8(TC。IR(KBr)1743cm—、1645cm—工。^-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H-CH3)，S2.60(t2H-C0_CH2-)，S3.84(s3H_0CH3)，S5.37(m2H-CH=CH-)，S7.15(dd1HC6—H)，S7.28(d1HC8—H)，S7.97(s1HC2-H)，S8.31(d1HC5-H)。MS(EI)m/e:532。元素分析:C34H4405理論:C:76.66%H:8.32%;實測:C:76.22%H:8.03%。實施例34'-甲氧基-7-0-亞油酰基大豆黃素(1-2)的制備加入亞油酰氯2.22g(7.5mmol)，類似化合物(1-1)的方法，得到白色細粒狀固體(1-2)1.13g，產(chǎn)率57%，mp68-74。C。IR(KBr)1761cm—、1638cm—、丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.60(t2H-C0_CH2-)，S3.85(s3H_0CH3)，S7.14(dd1HC6-H)，S7.28(d1HC8—H)，S7.97(s1HC2—H)，S8.31(d1HC5—H)。MS(EI)m/e:530。元素分析C34H42050.5H20理論C:75.66%H:8.03%;實測C:76.08%H:8.03%。實施例44'-甲氧基-7-0-十一烯?；蠖裹S素(1-3)的制備加入十一烯酰氯1.51g(7.5mmol)，類似化合物(1_1)的方法，得到白色片狀結(jié)晶(1-3)1.07g，產(chǎn)率66%，mp79-82。C。IR(KBr)1744cm—、1646cm—、'H-NMR(CDCl3)S2.60(t2H-C0_CH2-)，S3.83(s3H_0CH3)，S4.95(dd2HCH2=)，S5.82(mlH-CH=)，S7.14(dd1HC6—H)，S7.27(d1HC8—H)，S7.96(s1HC2—H)，S8.30(d1HC5-H)。MS(EI)m/e:434。元素分析:C27H3005理論:C:74.63%H:6.96%;實測:C:74.53%H:6.93%。實施例54'-甲氧基-7-0-硬脂?；蠖裹S素(1-4)的制備加入硬脂酰氯2.25g(7.5mmol)，類似化合物(1-1)的方法，得到白色細粒狀固體(1-4)1.59g，產(chǎn)率80%，mp98-100。C。IR(KBr)1762cm—、1638cm—工。丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.61(t2H-C0_CH2-)，S3.85(s3H_0CH3)，S7.15(dd1HC6-H)，S7.29(d1HC8—H)，S7.98(s1HC2-H)，S8.31(d1HC5-H)。MS(EI)m/e:534。元素分析:C34H46050.5H20理論:C:75.10%H:8.71%;實測:C:75.08%H:8.78%。實施例64'-甲氧基-7-0-棕櫚?；蠖裹S素(1-5)的制備加入棕櫚酰氯2.05g(7.5mmol)，類似化合物(1-1)的方法，得到白色絲狀結(jié)晶(1-5)1.38g，產(chǎn)率73%，mpl02-104°C。IR(KBr)1763cm—、1638cm—、丄H-畫R(CDCl3)S0.92(t，3H_CH3)，S2.65(t2H-C0_CH2-)，S3.89(s3H_0CH3)，S7.19(dd1HC6-H)，S7.32(d1HC8—H)，S8.02(s1HC2—H)，S8.35(d1HC5—H)。MS(EI)m/e:506。元素分析:C32H4205理論:C:75.86%H:8.35%;實測:C:75.90%H:8.67%。實施例77-甲氧基大豆黃素的制備用新蒸的三氟化硼乙醚溶液36ml溶解對羥基苯乙酸9.00g(59.Ommol)，再加入間甲氧基苯酚9.6ml(88.Ommol)、對甲苯磺酸0.60g?；旌衔镌?02°C反應(yīng)3個小時。冷卻后慢慢傾入飽和碳酸氫鈉溶液150ml中，劇烈攪拌，濾出析出的紅色的固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得到2-羥基-4-甲氧基-4'-羥基脫氧安息香的類白色粉末7.52g，產(chǎn)率48.6%，mpl50-152°C。MS(EI)m/e:258。取上步產(chǎn)物6.00g(23.Ommol)、DMF-DMA(N，N_二甲基甲酰胺二甲縮醛)8.00g(67.0mmo1)溶入無水甲苯20ml中，加熱回流2個小時，靜置冷卻析出固體。過濾后所得粗品用無水甲醇重結(jié)晶，得到7-甲氧基大豆黃素的淺黃色粉末5.11g，產(chǎn)率82X，mp215-218°C。MS(ESI)m/e:269[M+H]+。實施例87-甲氧基-4'-0-油?；蠖裹S素(II-l)的制備將7-甲氧基大豆黃素1.0g(3.7mmo1)溶解于二氯甲烷20ml中，加入無水吡啶2ml，加熱升溫至回流。滴加油酰氯2.24g(7.5mmol)，反應(yīng)3個小時。反應(yīng)液用5-l(TC稀鹽酸溶液萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜。濃縮除去溶劑，所得粗品用無水乙醇重結(jié)晶。得到白色細粒狀固體(n-l)1.61g，產(chǎn)率81^，mp76-78t:。IR(KBr)1746cm—、1639cm—、丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.56(t2H-C0_CH2-)，S3.92(s3H_0CH3)，S5.36(m2H-CH=CH-)，S6.85(d1HC8—H)，S6.99(dd1HC6—H)，S7.94(s1HC2-H)，S8.21(d1HC5-H)。MS(EI)m/e:532。元素分析:C34H4405理論:C:76.66%H:8.32%;實測:C:76.86%H:8.48%。實施例9137-甲氧基-4'-0-亞油?；蠖裹S素(II-2)的制備加入亞油酰氯2.22g(7.5mmo1)，類似化合物(II_1)的方法，得到白色細粒狀固體(II-2)1.36g，產(chǎn)率69%，mp58-62°C。IR(KBr)1746cm—、1639cm—工。丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.56(t2H-C0_CH2-)，S3.90(s3H_0CH3)，S6.85(d1HC8-H)，S6.99(ddIHC6—H)，S7.93(sIHC2-H)，S8.21(dIHC5-H)。MS(EI)m/e:530。元素分析:C34H4205理論C:76.95%H:7.98%;實測C:76.64%H:8.02%。實施例107-甲氧基-4'-0-十一烯?；蠖裹S素(II-3)的制備加入十一烯酰氯1.51g(7.5mmol)，類似化合物(II_1)的方法，得到白色片狀結(jié)晶(II-3)1.21g，產(chǎn)率75%，mp88-90。C。IR(KBr)1746cm—、1639cm—工。'H-NMR(CDCl3)S2.56(t2H-C0_CH2-)，S3.92(s3H_0CH3)，S4.96(dd2HCH2=)，S5.81(mlH-CH=)，S6.86(dIHC8—H)，S7.00(ddIHC6—H)，S7.94(sIHC2-H)，S8.21(dIHC5-H)。MS(EI)m/e:434。元素分析:C27H3005理論:C:74.63%H:6.96%;實測:C:74.63%H:7.04%。實施例ll7-甲氧基-4'-0-硬脂?；蠖裹S素(II-4)的制備加入硬脂酰氯2.25g(7.5mmo1)，類似化合物(II_1)的方法，得到白色細粒狀固體(II-4)1.69g，產(chǎn)率85%，mp98-102。C。IR(KBr)1746cm—、1639cm—、丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.57(t2H-C0_CH2-)，S3.92(s3H_0CH3)，S6.87(d1HC8-H)，S7.00(ddIHC6—H)，S7.95(sIHC2-H)，S8.21(dIHC5-H)。MS(EI)m/e:534。實施例127-甲氧基-4'-0-棕櫚?；蠖裹S素(II-5)的制備加入棕櫚酰氯2.05g(7.5mmol)，類似化合物(II-l)的方法，得到白色片狀結(jié)晶(11-5)1.72g，產(chǎn)率91^，mp96-100。C。IR(KBr)1745cm—、1638cm—工。丄H-畫R(CDCl3)S0.88(t，3H_CH3)，S2.56(t2H-C0_CH2-)，S3.92(s3H_0CH3)，S6.86(d1HC8-H)，S7.00(ddIHC6—H)，S7.94(sIHC2-H)，S8.21(dIHC5-H)。MS(EI)m/e:506。實施例13取實施例2方法中制備的化合物25g，大豆油35g，混合均勻制成囊化液，常規(guī)方法制備囊殼液，壓制軟膠囊。權(quán)利要求下列通式I或II的化合物其中R1CO代表脂肪酰基，所述脂肪?；捎退?、亞油酸、十一烯酸、亞麻酸、共軛亞油酸、硬脂酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸或蜂王酸脫去羥基形成；R2代表O或S；R3代表C1～C6烷基、C1～C6烷基羧基、C1～C6烷基羧酸的C1～C6烷基酯基。F2008101562138C0000011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中WCO代表油酰基、亞油酰基、十一烯酰基、亞麻酰基、共軛亞油酰基、棕櫚油酰基、花生四烯?；蚍渫貂；?。3.權(quán)利要求2的化合物，其中WC0代表油?；?、亞油?；蚬曹梺営王；?。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表0。5.權(quán)利要求1的化合物，其中RM戈表甲基、乙基、異丙基、異丙基羧基、異丁酸乙酯基或異丁酸異丙酯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中W代表甲基。7.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至6中任一項的化合物及藥學上可接受的載體。8.權(quán)利要求1至6中任一項的化合物用于制備預防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類通式為(I)或(II)的大豆黃素脂肪酸酯類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物、以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。文檔編號A61P3/10GK101712671SQ20081015621公開日2010年5月26日申請日期2008年10月7日優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日發(fā)明者向華,巫冠中,廖清江,趙維,錢磊,高瑛申請人:中國藥科大學