專利名稱：：包含二氫荊芥內(nèi)酯的組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及驅(qū)蟲劑領(lǐng)域，以及二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體作為驅(qū)蟲物質(zhì)的廣泛應(yīng)用。技術(shù)背景驅(qū)蟲物質(zhì)一般會(huì)將昆蟲驅(qū)離或者使得昆蟲排斥原本昆蟲可接受的食物源或者棲所。對(duì)于驅(qū)蟲劑而言，至少85%在美國(guó)銷售的用于驅(qū)蟲的驅(qū)蟲劑含有N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺(DEET)作為它們的主要活性成分。此外，消費(fèi)者報(bào)告試驗(yàn)表明含有最高濃度DEET的產(chǎn)品驅(qū)蚊效果持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)。雖然是有效的驅(qū)蟲劑，但是DEET具有不良?xì)馕恫⑶医o皮膚以油膩的感覺。此外，雖然該化合物再次得到EPA登記在美國(guó)使用，但是對(duì)于其安全性，尤其是對(duì)于將其應(yīng)用于兒童時(shí)的安全性的關(guān)注程度越來越高(Briassoulis，G.;Narlioglou,M.;Hatzis，T.(2001)Human&ExperimentalToxicology,20(1)，8-14)。一些研究已經(jīng)提出，高濃度DEET在一些個(gè)體中可能會(huì)引起過敏反應(yīng)或者中毒反應(yīng)。其它與DEET相關(guān)的缺點(diǎn)包括1)它是合成化學(xué)制品，即它不能從天然來源中得到；2)它顯示出有限的活性譜一例如，它不是驅(qū)除黑腿蟲或者鹿虱的期望的有效化學(xué)制品(Schreck，C.E.，F(xiàn)ish,D.&McGovern，T.P.(1995)，JournaloftheAmericanMosquitoControlAssociation,11(1)，136-140);3)DEET溶解或者損害多種塑料制品和涂漆的表面；和4)DEET可以增塑一些一般用于局部制劑中的惰性成份，這導(dǎo)致用戶的可接受性較低。由于上述限制因素，具有驅(qū)蟲活性但不含有DEET的產(chǎn)品受到消費(fèi)者的青昧。特別是，對(duì)含有天然產(chǎn)品的組合物的需要正在逐步提高。新的待選驅(qū)蟲劑應(yīng)該具有合意的性能平衡，和優(yōu)選達(dá)到或者超過DEET的正面性能，和/或不具有它的負(fù)面性能(Hollon，T.，(2003)，TheScientist,2003年6月16日，25-26)。其次，可能的DEET替代物應(yīng)該合宜地顯示出優(yōu)良的驅(qū)蟲活性、高殘留活性和對(duì)人類(或者寵物)以及環(huán)境低毒性的結(jié)合。此外，對(duì)可以從天然植物原料中獲得的或者可以由天然植物原料合成的、并且使用起來合宜的驅(qū)蟲劑化合物的需求日益增加。任何取代DEET的選擇物都應(yīng)該對(duì)人類i^為有毒的多種昆蟲顯示出驅(qū)蟲活性，昆蟲包括但不限于咬人昆蟲、鉆木類昆蟲、有毒昆蟲和居家昆蟲等等。許多植物種產(chǎn)生用作驅(qū)蟲劑和芳香化學(xué)制品的天然來源的香精油(芳香油)〖Hay，R.K.M.,Svoboda,K.P.，Botany,in'VolatileOilCrops:theirbiology,chemistryandproduction'.Hay,R.K.M.，Waterman,P.G.(著).LongmanGroupUKLimited(1993)。香茅油，因其對(duì)昆蟲的普遍驅(qū)除性而聞名，得自禾本科植物冬香茅(Cymbopogonwinterianus)和亞香茅(C.nardus)。用作芳香4b學(xué)制品來源的植物的實(shí)例包括蜜蜂花(Melissaofficinalis)(蜜蜂花屬)、白蘇子(紫蘇屬)、Posostemoncablin(廣藿香)和多種熏衣草(熏衣草屬)。所有這些出產(chǎn)有價(jià)值的油的植物實(shí)例都屬于唇形科(Lamiaceae)族。荊芥屬(貓薄荷)植物也屬于該科，并且它們產(chǎn)生為商業(yè)次要品目的香精油。這種油富含于一類通稱為環(huán)烯醚碎的類單薛化合物中[InouyeH.Iridoids，MethodsinPlantBiochemistry,7:99-143(1991)，更具體而言，富含于曱基環(huán)戊烷樣荊芥內(nèi)酯CIark，L.J.等人，ThePlantJournal,11:1387-1393(1997)]及其衍生物中。長(zhǎng)期以來，環(huán)烯醚薛類單辟類是熟知對(duì)多種昆蟲物種有效的驅(qū)蟲劑(Eisner,T.，(1964)，Science,146:1318-1320;Eisner,T.，(1965)，Science,148:966-968;Peterson,C.和Coats,J.，(2001),PesticideOutlook,12:154-158;Peterson,C.等人，(2001)，AbstractsofPapersAmericanChemicalSociety,222(1-2):AGR073)。荊齊油(主要是荊芥內(nèi)酯)的驅(qū)蟲活性研究表明，通過短期曝曬后，該荊芥油是對(duì)許多昆蟲物種的驅(qū)蟲劑，但是對(duì)于許多其它物種它不是驅(qū)蟲劑(Eisner,T.,(1964),Science,146:1318-1320)。美國(guó)專利4，663，346公開了具有含有二環(huán)環(huán)烯醚碎內(nèi)酯(例如蟻素)的組合物的驅(qū)蟲劑。此外，美國(guó)專利4,869,896公開了將這些二環(huán)環(huán)烯醚碎內(nèi)酯組合物應(yīng)用于含有DEET的增效驅(qū)蟲劑混合物中。美國(guó)專利6,524,605公開了包括由貓薄荷植物荊芥獲得的荊芥內(nèi)酯的驅(qū)蟲劑，以及荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體作為驅(qū)蟲劑的不同效力。已知含有二氫荊芥內(nèi)酯(DHN)(—類由荊芥內(nèi)酯衍生得到的環(huán)烯醚萜類單萜類(如附圖l所示))的組合物能夠提供殺蟲作用。例如，光臀虹臭蚊屬螞蟻的肛腺分泌物組分研究表明其中存在相當(dāng)大量的異二氫荊芥內(nèi)酯，同時(shí)還存在異蟻素(Cavill，G.W.K.和D.V.Clark.，(1967)，J.InsectPhysiol.，13:131-135)。當(dāng)時(shí)，已知異蟻素具有良好的'致命，殺蟲活性。Cavill等人(1982)(Tetrahedron,38:1931-1938)公開了在螞蟻驅(qū)蟲劑分泌物中存在二氫荊芥內(nèi)酯，但是據(jù)稱化合物琉蟻二醛是主要的驅(qū)蟲劑組分。Jefson，M.等人(1983)(J.ChemicalEcology,9:159-180)公開了在蒸氣相中，二氫荊芥內(nèi)酯在25秒鐘內(nèi)對(duì)螞蟻表現(xiàn)出有效的驅(qū)避性。沒有對(duì)更長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行研究。暴露于純二氫荊芥內(nèi)酯蒸氣25秒鐘后，大約50-60%的破壞單家蟻停止釆食。關(guān)于驅(qū)蟲劑作用的持續(xù)時(shí)間，沒有給出任何指征。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一種實(shí)施方案是包括下面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物的物質(zhì)的驅(qū)蟲組合物本發(fā)明的另一實(shí)施方案是應(yīng)用于人類、動(dòng)物或者無生命主體時(shí)驅(qū)離昆蟲的物質(zhì)的組合物，所述物質(zhì)包括上面通式所示的二氬荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種驅(qū)離一種或多種昆蟲的物質(zhì)的組合物，昆蟲選自蜜蜂、黑蠅、恙螨、跳蚤、綠頭蠅、蚊子、廄蠅、壁虱、黃蜂、鉆木類昆蟲、家蠅、樟腦蟑螂、虱子、蟑螂、木虱、粉曱蟲和豆甲蟲、塵螨、蛾、蠹蟲和象鼻蟲，所述物質(zhì)包括上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體混合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種物質(zhì)的組合物，所述物質(zhì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上不能與N,N-二乙基-間曱苯曱酰胺區(qū)分的平均完全保護(hù)時(shí)間，該物質(zhì)包括上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種物質(zhì)的驅(qū)蟲劑組合物，所述物質(zhì)包括按重量計(jì)約0.001%~約80%的上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種制造驅(qū)蟲劑組合物或者驅(qū)蟲劑制品的方法，所述方法包括將上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物形成組合物或者制品，或者將上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體混合物并入組合物或者制品中。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種給予、增加或者增強(qiáng)制品驅(qū)蟲效果的方法，所迷方法通過將上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物并入到制品中進(jìn)行。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種將昆蟲驅(qū)離人類、動(dòng)物或者無生命宿主的方法，所述方法通過將昆蟲暴露于上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物而進(jìn)行。被驅(qū)離的昆蟲可以是，例如，蚊子、廄蠅和壁虱中的一種或多種。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是上面通式所示的二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物將昆蟲驅(qū)離人類、動(dòng)物或者無生命宿主的用途。驅(qū)離的昆蟲可以是，例如，蚊子、廄蠅和壁虱中的一種或多種。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是一種用于生產(chǎn)式(XVI)二氫荊芥內(nèi)酯的方法，所述方法根據(jù)以下方案進(jìn)行，在負(fù)載于催化劑載體(不是SrC03)上的鈀存在下，氫化式(XV)荊芥內(nèi)酯而得到產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，二氫荊芥內(nèi)酯作為一類新有效驅(qū)蟲劑化合物效果很好，它不具有現(xiàn)有技術(shù)中組合物的不利性能特征。當(dāng)用作驅(qū)蟲劑時(shí)，DHN通過使昆蟲食物來源或者生活環(huán)境對(duì)昆蟲無吸引力或者令其討厭，以此防止其對(duì)植物和動(dòng)物(包括人類)或者對(duì)制品的損害。圖l是(7S)-荊芥內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，顯示了天然存在的環(huán)烯醚薛(曱基環(huán)戊烷樣)荊芥內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中左上的結(jié)構(gòu)是(4aS，7S,7aR)-荊芥內(nèi)酯(順式，反式-荊芥內(nèi)酯)，右上的結(jié)構(gòu)是(4aR，7S，7aS)-荊芥內(nèi)酯(順式，順式-荊芥內(nèi)酯)，左下的結(jié)構(gòu)是(4aS,7S，7aS)-荊芥內(nèi)酯(反式，順式-荊芥內(nèi)酯)，以及右下的結(jié)構(gòu)是(4aR，7S，7aR)-荊芥內(nèi)酯(反式，反式-荊芥內(nèi)酯)。圖2是從氫化前(A)和氫化后(B)分餾的貓薄荷油的GC-MS分析得到的總離子色譜圖，顯示了從市售貓薄荷油經(jīng)蒸餾富集荊芥內(nèi)酯后的餾分(A)以及對(duì)由該餾分通過氫化反應(yīng)得到的物質(zhì)(B)進(jìn)行氣相色譜/質(zhì)譜(GC-MS)聯(lián)用分析得到的總離子色譜圖。圖3是從GC-MS分析得到的荊芥內(nèi)酯(A)峰和二氫荊芥內(nèi)酯(B)峰的質(zhì)語(yǔ)，顯示了通過圖2中GC-MS分析鑒定的富集荊芥內(nèi)酯的餾分(A)和氫化物質(zhì)(B)的主要組分的質(zhì)譜圖。圖4是分餾的貓薄荷油中荊芥內(nèi)酯的13CNMR分析，顯示了對(duì)將市售購(gòu)得的貓薄荷油蒸餾富集荊芥內(nèi)酯后的餾分進(jìn)行的13CNMR分析。圖5是氫化的貓薄荷油中二氬荊芥內(nèi)酯的13CNMR分析，顯示了由二氫荊芥內(nèi)酯分析獲得的13CNMR譜，其中所述二氫荊芥內(nèi)酯是通過將市售貓薄荷油蒸餾富集荊芥內(nèi)酯后的餾分氫化而得到的。圖6是試探密度分布隨時(shí)間的變化圖(伊蚊；由氫化荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物衍生得到的二氫荊芥內(nèi)酯)，顯示了在體外驅(qū)蟲活性試驗(yàn)中，在各種驅(qū)蟲劑對(duì)雌性伊蚊試驗(yàn)期間試探密度隨時(shí)間的分布。圖7顯示了反式,順式-荊芥內(nèi)酯的"CNMR分析。圖8顯示了由反式，順式-荊芥內(nèi)酯的氫化衍生得到的二氬荊芥內(nèi)酯的13CNMR分析。圖9顯示了在體外驅(qū)蟲活性試驗(yàn)中，在由順式，反式-荊芥內(nèi)酯氫化衍生得到的二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)雌性伊蚊進(jìn)行試驗(yàn)期間，試探密度隨時(shí)間的分布。圖10顯示了在體外驅(qū)蟲活性試驗(yàn)中，在各種驅(qū)蟲劑對(duì)廄蠅(廄蠅屬)進(jìn)行試驗(yàn)期間，降落密度隨時(shí)間的分布。圖11是在各種驅(qū)蟲劑對(duì)按蚊屬蚊子(白足蚊子)進(jìn)行試驗(yàn)期間，試探密度分布隨時(shí)間的變化圖，顯示了在體外驅(qū)蟲活性試驗(yàn)中，在各種驅(qū)蟲劑對(duì)雌性按蚊(白足按蚊)進(jìn)行試驗(yàn)期間，試探密度隨時(shí)間的分布。具體實(shí)施方式荊芥內(nèi)酯是具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物如上所示，四個(gè)手性中心位于荊芥內(nèi)酯的甲基環(huán)戊烷樣骨架上的4、4a、7和7a位碳原子上；(7S)-荊芥內(nèi)酯可以由一些植物和昆蟲得到。已知二氫荊芥內(nèi)酯是一些荊芥屬唇形科植物香精油的次要組分(Regnier,F.E.等人，(1967)，Phytochemistry,6:1281-1289;DePooter，H.L.等人，(1988)，F(xiàn)lavourandFragranceJournal,3:155-159;Handjieva，N.V-和S.S.Popov,(1996)，J.EssentialOilRes.,8:639-643)。二氫荊芥內(nèi)酯如下式1所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中1、5、6和9表示分子的四個(gè)手性中心，并且所示結(jié)構(gòu)包含二氫荊芥內(nèi)酯所有的立體異構(gòu)體?？梢杂?7S)-荊芥內(nèi)酯衍生得到的二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)如下所示?；衔锩Q如下所示(9S'6S，1R，5S)—5，9-二甲基-3-氧雜二壞[4.3.0]—壬—2-稱(9S'6S'1R'5R)—5，9一二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]—壬—2-S同"二氫荊芥內(nèi)酯"(DHN)應(yīng)當(dāng)被理解為包含任何和全部二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體及其混合物，除非詳細(xì)說明了具體異構(gòu)體或者混合物。當(dāng)二氫荊芥內(nèi)酯由荊芥內(nèi)酯天然存在來源制備得到時(shí)，可以預(yù)期立體異構(gòu)體在摩爾濃度上存在一些差異。無論如何，由天然存在來源10(1S,5S，9S，6R)-5,9-二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]-壬-2-稱O(1S,5S，9S,6S)—5'9-二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]-壬-2-S同O(9S,5S，〗R，6R)—5,9-二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]-壬一2—稱OH(9S，]R，5R,6R)-3-氧雜二環(huán)[(9基？甲7pf-l畫JHHIIIIY進(jìn)行制備是優(yōu)選的制備方法。Regnier等人，op.cit.公開了由荊芥內(nèi)酯制備DHN，通過催化氫化從荊芥屬植物(貓薄荷)香精油分離的荊芥內(nèi)酯進(jìn)行。由此，一種合成二氫荊芥內(nèi)酯的優(yōu)選和便利方法就是將荊芥內(nèi)酯氫化，所述荊芥內(nèi)酯是從通過多種方法從荊芥屬植物(貓薄荷)中分離的香精油中獲得的相對(duì)純的荊芥內(nèi)酯。催化劑例如氧化鉑和鈀(負(fù)載于碳酸鍶上)得到產(chǎn)率為24~90%的二氫荊芥內(nèi)酯(Regnier等人，op.cit,)。特別優(yōu)選的方法公開于美國(guó)申請(qǐng)SN10/405,444中，該申請(qǐng)?zhí)峤挥?003年4月2日，出于各種目的，該申請(qǐng)的全文在此引入作為本文的一部分。香精油分離的方法是本領(lǐng)域熟知的，提取油的方法的實(shí)例包括(但不限于)蒸汽蒸餾、有機(jī)溶劑提取、微波促進(jìn)的有機(jī)溶劑提取、超臨界流體抽提、機(jī)械提取和花香吸取法(首先冷提取到油脂內(nèi)，接著再用有機(jī)溶劑提取)。眾所周知，從不同荊芥屬物種分離的香精油具有不同比例的荊芥內(nèi)酯的各天然存在的立體異構(gòu)體(Regnier等人，op.cit.;DePooter等人，op.cit.;handjieva等人，op.cit.)。因此，由任何荊芥屬物種獲得的油制備的DHN將必定是其立體異構(gòu)體的混合物，所述混合物的組成取決于獲得混合物的荊芥屬的具體物種。如上所述，四個(gè)手性中心存在于荊芥內(nèi)酯的甲基環(huán)戊烷樣骨架內(nèi)的碳4、4a、7和7a位上，如下所示氫化荊芥內(nèi)酯后，可能存在總共八對(duì)二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體。在這些立體異構(gòu)體中，迄今為止公開的天然存在的立體異構(gòu)體是(9S)-二氫荊芥內(nèi)酯。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的驅(qū)蟲劑物質(zhì)包括任何或者所有可能的二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的驅(qū)蟲劑物質(zhì)包括(9S)-二氫荊芥內(nèi)酯混合物。最優(yōu)選的是由(7S)-荊芥內(nèi)酯衍生獲得的(9S)-二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體。它包括通常稱為順式，反式-荊芥內(nèi)酯、順式，順式-荊芥內(nèi)酯、反式，順式-荊芥內(nèi)酯和反式,反式-荊芥內(nèi)酯的化合物，如附圖l所示。優(yōu)選通過荊芥得到的主要立體異構(gòu)體(順式,反式和反式，順式)。氫化反應(yīng)完成后，所得的異構(gòu)體產(chǎn)物的混合物可以通過常規(guī)方法(例如制備性液相色語(yǔ)法)得到分離，從而得到各對(duì)高度純化的二氫荊芥內(nèi)酯非對(duì)映異構(gòu)體。這允許以對(duì)特定昆蟲最為有效的方式使用多種不同的非對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選從植物中分離出具體的荊芥內(nèi)酯異構(gòu)體，以通過氫化將其轉(zhuǎn)化為它相應(yīng)的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體。除了不同荊芥屬物種之間在荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體含量上的差異之外，還已知在同一物種內(nèi)也存在差異。給定物種的植物可以產(chǎn)生具有不同組分的香精油，這取決于它們生長(zhǎng)的條件或者在收獲時(shí)所處的生長(zhǎng)階段。事實(shí)上，在紫花貓薄荷中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，油組成上的差異與生長(zhǎng)條件或者在收獲時(shí)的成長(zhǎng)階段無關(guān)(Clark，L.J.等人，op.cit.)。顯示出不同油組成的單一物種的植物^皮稱作化學(xué)型(chemotypes)。在紫花貓薄荷中，存在在不同荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體比例中顯示出顯著差異的化學(xué)型。因此，優(yōu)選生產(chǎn)特定二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體的方法是氫化由已知含有特定荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的荊芥屬化學(xué)型提取出來的油。被本發(fā)明組合物驅(qū)離的昆蟲包括無脊推動(dòng)物大類中的任意一種，胸部和腹部、、三對(duì)足和通常:但也不盡是)兩對(duì)膜翼。、因此，、該、定;義包括但不限于多種咬人昆蟲(例如螞蟻、蜜蜂、黑蠅、恙螨、跳蚤、綠頭蠅、蚊子、廄蠅、壁虱、黃蜂)、鉆木昆蟲(例如白蟻)、有毒昆蟲(例如家蠅、樟腦蟑埤、虱子、蟑螂、木虱)和居家害蟲(例如粉曱蟲和豆甲蟲、塵螨、蛾、蠹蟲、象鼻蟲)。在一種實(shí)施方案中，例如，本發(fā)明DHN組合物是廣闊范圍內(nèi)常見害蟲的有效驅(qū)蟲劑，常見害蟲例如上述提及的那些害蟲，同樣包括咬人昆蟲、鉆木昆蟲、有毒昆蟲和家居害蟲，最具體而言包括蚊子、廄蠅和壁虱(例如鹿壁虱)。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明DHN組合物可有效驅(qū)離以下任何一種或多種昆蟲，所述昆蟲選自蜜蜂、黑蠅、恙螨、跳蚤、綠頭蠅、蚊子、廄蠅、壁虱、黃蜂、鉆木昆蟲、家蠅、樟腦蟑螂、虱子、蟑螂、木虱、粉曱蟲和豆曱蟲、塵螨、蛀蟲、蠹蟲和象鼻蟲。然而，被驅(qū)離的昆蟲還可以是一種或多種選自上述亞組的昆蟲，所述亞組由本段第一句中所述整個(gè)昆蟲組中略去的一種或多種昆蟲組成。因此，被驅(qū)離的昆蟲可以不只是選自可以由上述整個(gè)昆蟲組形成的任何范圍亞組的昆蟲情形，但是可以排除由整個(gè)昆蟲組形成亞組時(shí)已經(jīng)略去的昆蟲。此外，由上面列舉的整個(gè)昆蟲組略去的多種昆蟲形成的亞組可以是整個(gè)昆蟲組的獨(dú)立組成部分，如此使得被驅(qū)離的昆蟲排除整個(gè)昆蟲組的所有其它昆蟲。宿主是任何受昆蟲影響的植物或者動(dòng)物。一般認(rèn)為宿主是昆蟲可接受的食物來源或者昆蟲可接受的棲所。宿主可以是動(dòng)物(包括但不限于寵物和/或其它馴養(yǎng)動(dòng)物)、人類、植物或者所謂"昆蟲敏感制品"，所述"昆蟲敏感制品，，包括任何受昆蟲影響的無生命制品。這可以包括建筑和家具等等。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，基于阻止昆蟲落在制品上或者阻止昆蟲占據(jù)制品周圍空間的目的，將DHN結(jié)合進(jìn)宿主(例如昆蟲敏感制品)中以形成驅(qū)蟲制品。預(yù)期應(yīng)用這種技術(shù)方案的情形是，在用本發(fā)明DHN組合物處理之前，制品可能已經(jīng)顯示出一些程度的驅(qū)蟲活性的情形。在這種情形下，可以預(yù)期通過使用本發(fā)明DHN組合物，制品的驅(qū)蟲活性將得到增強(qiáng)。驅(qū)蟲劑是任何阻止昆蟲接近宿主的化合物或者組合物。應(yīng)當(dāng)理化合物和/或?qū)ハx狀態(tài)產(chǎn)生顯著影響之前;要很高表面濃度的化合物進(jìn)行區(qū)分。由此，術(shù)語(yǔ)"驅(qū)蟲劑，，表示與根本不進(jìn)行處理時(shí)相比給予宿主防護(hù)昆蟲能力的化合物或者組合物。"保護(hù)作用"理想地導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上昆蟲數(shù)目的顯著減少，例如可以通過測(cè)量試驗(yàn)中的平均完全保護(hù)時(shí)間("CPT")對(duì)其進(jìn)行有效地測(cè)定，在所述試驗(yàn)中，對(duì)昆蟲接近經(jīng)處理的動(dòng)物(包括人類)和經(jīng)處理的無生命表面的行為進(jìn)行觀察。平均CPT是指重復(fù)試驗(yàn)時(shí)間的平均長(zhǎng)度，在試驗(yàn)中對(duì)昆蟲在處理表面上首次降落、試探或者叮咬(在是咬人昆蟲的情況下)或者爬行(在是爬行動(dòng)物(例如壁虱或者恙螨)的情況下)之前的時(shí)間進(jìn)行觀測(cè)[參閱，例如USEPAOfficeofPrevention，PesticidesandToxicSubstancesproductperformancetestguidelinesOPPTS810.3700;和Fradin，M.S.，Day,J，F(xiàn).(2002)，NewEnglandJournalofMedicine,347，13-18。在本發(fā)明的一個(gè)例證性實(shí)施方案中，本文中的驅(qū)蟲劑組合物具有在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不能與DEET區(qū)分的平均CPT。在表明DHN組合物和DEET的平均CPT在統(tǒng)計(jì)學(xué)不能區(qū)分的試驗(yàn)中，所使用的試驗(yàn)條件(包括活性成分的量)必須毫無疑問是等同的，或者如果不等同，必須僅僅是方式的不同，所述方式不妨礙為了引證所述存在條件的目的而進(jìn)行的結(jié)果應(yīng)用。如上所述，與DEET相比，DHN在性能上較為有利。此外，DHN可以有利地由源自于植物的天然存在荊芥內(nèi)酯進(jìn)行制備，然而DEET和許多其它驅(qū)蟲劑并非由天然來源制備，天然來源是選擇有效驅(qū)蟲劑時(shí)消費(fèi)者考慮重要的因素。由天然來源進(jìn)行的制備也提供了低生產(chǎn)成本的潛在可能性。本發(fā)明尤其驚人的方面是DHN在表現(xiàn)有效驅(qū)蟲活性的同時(shí)，相對(duì)于DEET的氣味也提供了相當(dāng)大的改進(jìn)。本發(fā)明的DHN化合物和組合物具有宜人的香味。DHN物質(zhì)的香味特征使得它們可用于給予、改變、增加或者增強(qiáng)驅(qū)蟲劑組合物或者制品的總體嗅覺組分，例如，通過利用或者緩和由組合物中一種或多種其它成分引起的嗅覺反應(yīng)。明確而言，可以將本發(fā)明的DHN組合物用于掩蔽或者改變由最終驅(qū)蟲劑組合物或者制品的制劑中其它成分引起的氣味，和/或通過給予特征香味或者芳香增強(qiáng)產(chǎn)品對(duì)消費(fèi)者的吸引力。應(yīng)當(dāng)理解，DHN或者任何驅(qū)蟲劑的效力取決于活性成分在將其應(yīng)用的宿主表面上的表面濃度。許多本領(lǐng)域中已知的化合物為了表現(xiàn)驅(qū)蟲活性都是如此使用，然而，它們僅僅在相對(duì)濃的形式下才表現(xiàn)出驅(qū)蟲活性。參閱，例如McGovern等人的美國(guó)專利4,416,881，該專利公開了濃度為6.25~25%的驅(qū)蟲劑的應(yīng)用。在其它本領(lǐng)域技術(shù)代表性情形中，常常發(fā)現(xiàn)DEET濃度遠(yuǎn)低于1%時(shí)需要重復(fù)應(yīng)用，直至獲得有效的表面濃度，然而濃度高于30%將導(dǎo)致過高的表面濃度，這既浪費(fèi)又會(huì)促進(jìn)不希望的副作用產(chǎn)生。因而本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是DHN不僅在濃度與用于DEET的濃度類似時(shí)提供有效的驅(qū)蟲活性，而且DHN可以使用最高達(dá)并且包括純DHN的濃度(即，如果期望，本文中組合物可以含有按重量計(jì)100%的DHN)。DHN的有效驅(qū)蟲性能對(duì)于DHN活性成分的經(jīng)濟(jì)應(yīng)用在濃度水平的很寬范圍內(nèi)提供了多種選擇.在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，將有效量的DHN并入到適于應(yīng)用至宿主植物或者動(dòng)物的組合物中，優(yōu)選應(yīng)用至人類皮膚。適宜的組合物包括DHN和賦形劑，賦形劑優(yōu)選醇類(例如異丙醇)、洗液(例如，諸如在本領(lǐng)域熟知的許多護(hù)膚霜)或者含硅粘土。優(yōu)選DHN以按重量計(jì)約0.1%~30%的濃度存在于本發(fā)明的驅(qū)蟲劑組合物中，優(yōu)選按重量計(jì)約0.5%~20%，并且最優(yōu)選按重量計(jì)約1%~15%。為了使驅(qū)蟲劑產(chǎn)生效力，從宿主皮膚或者處理制品上蒸發(fā)的活性成分的蒸發(fā)速率必須充分高，這樣以產(chǎn)生對(duì)目標(biāo)昆蟲具有預(yù)期效果的蒸氣密度。然而，必須在蒸發(fā)速率與期望的驅(qū)蟲劑效果持續(xù)時(shí)間之間達(dá)成一個(gè)平衡一蒸發(fā)速率過高將耗盡表面上的驅(qū)蟲劑，造成效力損失。許多外界因素都會(huì)影響蒸發(fā)速率，例如環(huán)境溫度、處理表面的溫度和存在或者不存在氣流。本發(fā)明組合物具有至少為最小有效蒸發(fā)速率的皮膚表面蒸發(fā)速率，并且優(yōu)選具有持續(xù)至少5小時(shí)的至少為最小有效蒸發(fā)速率的皮膚表面蒸發(fā)速率。一般，滲入和透過皮膚是不希望的造成皮膚表面化合物損失的方式。例如，已知將驅(qū)蟲劑吸收到人類皮膚中，一方面會(huì)引起潛在毒性的憂慮，并且顯然將從活性驅(qū)蟲劑中除去驅(qū)蟲劑的吸收量。對(duì)于驅(qū)蟲劑制品必須進(jìn)行類似的考慮。雖然DHN在一般的使用條件下能提供有效的驅(qū)蟲活性，但是在一些環(huán)境下可以合宜地降低其蒸發(fā)速度。如果期望，可以應(yīng)用多種策略降低DHN的蒸發(fā)速率。例如，一種方法是將DHN與聚合物或者其它惰性成份組合使用，迫使DHN在可以蒸發(fā)之前需要透過混合物轉(zhuǎn)移至其表面。然而，如果結(jié)果是稀釋了可以應(yīng)用于宿主皮膚表面或者存在于驅(qū)蟲劑制品表面上的DHN溶液的濃度，這樣做會(huì)降低制劑的總體效能，這在蒸發(fā)策略選擇中必須進(jìn)行考慮。另外，可以將活性成分微量密封入膠嚢以控制從宿主皮膚表面或者驅(qū)蟲劑制品上的損失率。再另外，可以制備在皮膚表面或者驅(qū)蟲劑制品上慢慢碎裂以釋放活性成分的前體分子。例如，可以通過例如亞微型膠嚢釋放活性成分，其中僅僅按照將空氣充入氣嚢的方式將活性成分包封于(圍繞)滋養(yǎng)皮膚的蛋白質(zhì)內(nèi)。蛋白質(zhì)可以以例如20%的濃度使用。一種驅(qū)蟲劑的應(yīng)用包含許多這類懸浮在水基洗液或者水中用于噴射應(yīng)用的蛋白質(zhì)膠嚢。與皮膚接觸后，蛋白質(zhì)膠嚢開始崩解，釋放裝入膠嚢中的二氫荊芥內(nèi)酯。當(dāng)各個(gè)微小膠嚢耗盡，然后接著被接觸皮膚和釋放其活性成分的新膠嚢替代時(shí)，該步驟繼續(xù)進(jìn)行。該方法一次應(yīng)用可以持續(xù)24小時(shí)。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)對(duì)皮膚的粘著性是十分顯著的，因此這些制劑非常耐汗(出汗)和水。當(dāng)進(jìn)行應(yīng)用時(shí)，它們是干燥和舒適的，沒有油膩感。該系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生非常有效的保護(hù)，但是僅僅將其用在皮膚上時(shí)有效，因?yàn)橐路⒉痪邆溽尫诺鞍踪|(zhì)的能力。替代系統(tǒng)使用聚合物包覆驅(qū)蟲劑，這樣減緩了早期蒸發(fā)而剩下更多可用于后期蒸發(fā)的二氫荊芥內(nèi)酯。與非封裝產(chǎn)品相比，這種系統(tǒng)通?？梢允跪?qū)蟲劑的有效時(shí)間增加25%~50%,但是由于聚合物的存在通常會(huì)感覺油膩。在另一種替代系統(tǒng)中，增效劑用來不斷刺激組合物中二氫荊芥內(nèi)酯的蒸發(fā)。在本發(fā)明中，對(duì)于上述公開的二氫荊芥內(nèi)酯可以使用多種載體或者稀釋劑。所述載體可以將制劑調(diào)節(jié)到驅(qū)蟲劑分子的有效濃度。當(dāng)配制成適于人類或者動(dòng)物皮膚的局部驅(qū)蟲劑時(shí)，優(yōu)選將驅(qū)蟲劑分子混入皮膚學(xué)上可接受的載體中。載體可以進(jìn)一步提供拒水性、防止皮膚刺激和/或緩和和調(diào)理皮膚。當(dāng)選擇用于任何驅(qū)蟲劑制劑的一種或多種載體時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮的因素包括市場(chǎng)可購(gòu)買性、成本、驅(qū)蟲活性、蒸發(fā)速率、氣味和穩(wěn)定性。一些載體自身就具有驅(qū)蟲特性。此外，載體還應(yīng)該優(yōu)選不會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生危害的載體。適于本發(fā)明的載體是在配制驅(qū)蟲劑產(chǎn)品領(lǐng)域中已知的一種或多種市售的有機(jī)和無機(jī)流態(tài)、固態(tài)或半固態(tài)載體或者載體制劑。例如，載體可以包括硅酮、礦脂或者羊毛脂。有機(jī)液態(tài)載體的實(shí)例包括液態(tài)脂肪族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及其類似物)和液態(tài)芳香烴。其它液態(tài)烴類的實(shí)例包括通過煤蒸餾和多種類型及等級(jí)的石化原料蒸餾所產(chǎn)生的油，包括經(jīng)石油分餾得到的煤油。其它的石油類包括通常稱為農(nóng)業(yè)噴淋油的油類(例如，所謂的輕型和中級(jí)噴淋油類，由石油蒸餾中的中間餾分組成并且僅僅輕微揮發(fā))。上述油通常是高度精制的，并且可能僅僅含有微量的不飽和化合物。此外，這類油通常是石蠟油類，并且據(jù)此可以用水和乳化劑乳化、稀釋至較低濃度和用作噴淋油。使用硫酸浸提木漿所獲得的妥爾油，和石蠟油類一樣，也可以類似使用。其它的有機(jī)液態(tài)載體可以包括液態(tài)萜烴和萜烯醇，例如OC-菔烯、雙戊烯和辟品醇等等。其它的載體包括脂肪族和芳香族醇、酯、窿和酮、礦物油、高級(jí)醇、細(xì)碎的有機(jī)和無機(jī)固體材料。除了上述液態(tài)烴類之外，載體可以包含常規(guī)的乳化劑，所述乳化劑可以用來使二氫荊芥內(nèi)酯化合物分散在水中從而被水稀釋以用于終端應(yīng)用。脂肪族一元醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。適宜的醇包括二元醇(例如乙二醇和丙二醇)和頻哪醇。適宜的多羥基醇包括丙三醇、阿糖醇、赤藻糖醇和山梨醇等等。最后，適宜的環(huán)狀醇包括環(huán)戊醇和環(huán)己醇。另外，常規(guī)的或者所謂的"穩(wěn)定劑"(例如叔丁基亞硫?；谆虼妓狨?可用于與載體或者包括本發(fā)明組合物的栽體聯(lián)合使用或者作為其組分之一。質(zhì)。i宜的細(xì)碎固態(tài)無機(jī)載體包括硅質(zhì)礦(例如合成和天然粘土、急土、硅鎂土、漂白土、硅藻土、高嶺土、云母、滑石和細(xì)碎的石英等等)以及合成得到的硅質(zhì)物質(zhì)(例如白炭黑和沉淀及氣相白炭黑)。細(xì)碎的固態(tài)有機(jī)物質(zhì)的實(shí)例包括纖維素、鋸屑和合成有機(jī)聚合物等等。半固態(tài)或者膠態(tài)載體的實(shí)例包括蠟狀固體、凝膠(例如凡士林油)和羊毛脂等等，以及眾所周知的可以提供半固態(tài)載體產(chǎn)品的液態(tài)和固態(tài)物質(zhì)的混合物，所述混合物用于提供本發(fā)明范圍內(nèi)的有效驅(qū)蟲活性。包含二氫荊芥內(nèi)酯的本發(fā)明馬區(qū)蟲劑組合物還可以包含個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品制劑領(lǐng)域公知的輔劑，例如增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、香味劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、聲薈液、蠟、其它的滲透增強(qiáng)劑及其混合物和治療活性劑或者化妝用活性劑。對(duì)本發(fā)明組合物有用的治療活性成分或者化妝用活性成分包括殺真菌劑、遮光劑、防曬劑、維生素、鞣劑、植物提取物、消炎藥、抗氧化劑、游離基清除劑、類維生素A、oc-醇酸、潤(rùn)膚劑、防腐劑、抗生素、抗菌劑或者抗組胺劑，并且它們可以以達(dá)到期望治療學(xué)或者化妝效果的有效量存在。本發(fā)明組合物也可以與非二氫荊芥內(nèi)酯驅(qū)蟲劑混合，非二氬荊芥內(nèi)酯例如包括于以下化合物二笨基乙二酮、苯曱酸千基酯、2，3,4，5-雙(丁-2-烯)四氫糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基-N-乙酰苯胺、6,6-二曱基-5,6-二氫-l,4-吡喃酮-2-曱酸正丁基酯、己二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N,N-二乙基-間曱苯曱酰胺、驅(qū)蚊靈、鄰苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-l,3-丙二醇、2-乙基-l,3-己二醇、吡啶2，5-二甲酸二正丙酯、2-苯基環(huán)己醇、對(duì)-l烷-3,8-二醇和N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯中。為了滿足任何具體應(yīng)用的需要，本發(fā)明DHN組合物可以包括許多種上述輔劑。各個(gè)成分的具體的比例將根據(jù)應(yīng)用的需要類似地進(jìn)行確定。然而，優(yōu)選本發(fā)明組合物應(yīng)該包括按重量計(jì)至少約0.001%的DHN，或者按重量計(jì)約0.001%~約80%的DHN，或者按重量計(jì)約0.01%~約30%的DHN，或者按重量計(jì)約0.1%~約30%的DHN,優(yōu)選按重量計(jì)約0.5%~約20%,最優(yōu)選按重量計(jì)約1%~約15%。一般而言，驅(qū)蟲劑組合物應(yīng)該包含充分量的活性驅(qū)蟲劑物質(zhì)，以在一段時(shí)期內(nèi)(優(yōu)選持續(xù)至少幾個(gè)小時(shí)的時(shí)間)有效地將昆蟲驅(qū)離宿主。二氫荊芥內(nèi)酯在本發(fā)明中可以以單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體或者多種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式使用，或者同其它驅(qū)蟲劑組合使用。DHN可以以適于具體需要的任何濃度^f吏用，包括使用純DHN。然而，預(yù)期在根據(jù)本發(fā)明的驅(qū)蟲劑組合物或者驅(qū)蟲劑制品中的DHN的量將通常不超過按重量計(jì)約80%?？梢詫?duì)本發(fā)明組合物進(jìn)4亍配制和包裝，從而可以以多種形式遞送產(chǎn)品，包括形成溶液、懸浮液、乳膏劑、膏劑、凝膠、膜劑或者噴淋劑，這取決于優(yōu)選使用的方法。載體可以是適合于將二氫荊芥內(nèi)酯通過壓縮氣體分散于大氣中的氣霧劑組合物。局部驅(qū)蟲劑合意的特性包括低毒性、對(duì)水浸或者出汗損失的抵抗性、輕微或者沒有氣味或者至少是令人愉快的氣味、易于應(yīng)用和在宿主皮膚上迅速形成干燥的不粘表膜。為了獲得這些性能，用于局部驅(qū)蟲制品的制劑應(yīng)當(dāng)滿足通過用有效量的驅(qū)蟲劑制品接觸所述動(dòng)物的皮膚、毛皮或者羽毛，將昆蟲侵染的動(dòng)物(例如有跳蚤的狗、有虱的家禽、有壁虱的母牛和人類)用本發(fā)明驅(qū)蟲劑組合物進(jìn)行處理，將昆蟲驅(qū)離動(dòng)物宿主。因此，將制品分散于大氣或者將組合物分散成液態(tài)霧或者細(xì)粉塵可以使得驅(qū)蟲劑組合物落在期望的宿主表面上。同樣，液態(tài)/半固態(tài)/固態(tài)驅(qū)蟲劑制品在宿主上的直接分散是使宿主面接觸有效量驅(qū)蟲劑組合物的有效方法。特別由于與DHN相關(guān)的令人愉快的芳香味，本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是將DHN并入基本無驅(qū)蟲活性的產(chǎn)品中，以便所述產(chǎn)品提供有效程度的驅(qū)蟲活性。所述產(chǎn)品包括(但不限于)古龍香水、洗液、噴淋劑、乳膏劑、凝膠劑、膏劑沐浴和淋浴凝膠劑、起泡產(chǎn)品(例如修剪泡沫體)、化妝品、除臭劑、洗發(fā)香波、毛發(fā)光潔劑/潤(rùn)發(fā)劑和個(gè)人的肥皂組合(例如洗手肥急和沐浴/淋浴肥急)。本發(fā)明另外預(yù)期的實(shí)施方案是通過將DHN并入制品，使其在多種對(duì)昆蟲破壞敏感的制品中提供有效驅(qū)蟲活性的實(shí)施方案。在一種一般實(shí)施方案中，制品是戶外制品，但不必必須是。預(yù)期的制品包括但不限于空氣清新劑、蠟燭、多種香味制品、纖維、被單、紡織品、紙張、涂料、墨水、粘土、木材、家具(例如庭院用和裝飾用家具)、地毯、衛(wèi)生用品、塑料和聚合物等等。在一種實(shí)施方案中，將二氫荊芥內(nèi)酯與聚合物組合以提供可塑性、降低的蒸發(fā)速率和控制釋放。上述聚合物可以是生物可降解的適宜聚合物，包括但不限于高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、生物可降解的熱塑性聚氨酯、生物可降解的乙烯高聚物和聚(s-羥基己酸內(nèi)酯)均聚物，以及與例如U.S.4,496,467、U.S.4,469,613和U.S.4,548,764中公開的組合物包含相同的組合物。優(yōu)選的生物可降解聚合物包括DuPontBiomax⑧的生物可降解聚酯和聚L-丙交酯。本發(fā)明也涉及制造DHN的方法，其中使用鈀催化劑。在此使用的術(shù)語(yǔ)"催化劑"是指影響化學(xué)反應(yīng)速率(而不是反應(yīng)平衡)并且從所述方法中無化學(xué)變化地分離的物質(zhì)。用于式(XVI)二氫荊芥內(nèi)酯的制備方法涉及在負(fù)載于催化劑載體(不是SrC03)上的鈀存在下，根據(jù)以下方案對(duì)式(XV)荊芥內(nèi)酯進(jìn)行氫化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(XV)(XVI)。在此使用的術(shù)語(yǔ)"促進(jìn)劑"是一種將其加入以增強(qiáng)催化劑物理或者化學(xué)性能的化合物?；瘜W(xué)促進(jìn)劑通常會(huì)增強(qiáng)催化劑活性并且可以在催化劑組分化學(xué)處理的任意步驟中將其并入催化劑中。化學(xué)促進(jìn)劑通常會(huì)增強(qiáng)催化劑的物理或者化學(xué)性能，但是也可以將其加入以防止不期望的副反應(yīng)發(fā)生。"金屬促進(jìn)劑"是一種將其加入以增強(qiáng)催化劑物理或者化學(xué)性能的金屬化合物。荊芥內(nèi)酯的氫化在適宜活性金屬氫化催化劑存在下進(jìn)行。Augustine,HeterogeneousCatalysisfortheSyntheticChemist,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1996)中^^開了一般而言用于氪化的可接受的溶劑、催化劑、裝置和方法。許多加氫催化劑都是有效的，包括(但不限于)以銥、鈀、銠、鎳、釕、鉑和錸及其化合物、其組合物及其負(fù)栽形式作為主要成分的加氫催化劑。用于本發(fā)明方法的金屬催化劑可以用作負(fù)載催化劑或者用作無負(fù)載催化劑。負(fù)載催化劑是一種其中活性催化劑通過以下方法沉積在載體物質(zhì)上的催化劑，對(duì)活性催化劑進(jìn)行噴淋、浸泡或者物理混合，接著進(jìn)行干燥、煅燒和如果必要，通過例如還原或者氧化的方法對(duì)其進(jìn)行活化，如此沉積在載體物質(zhì)上。往往用作載體的物質(zhì)是具有高總表面積(外部和內(nèi)部總表面積)的多孑L固體，所述高總表面積可以提供高濃度活性部位/單位重量催化劑。催化劑載體可以增強(qiáng)催化劑性能，并且因?yàn)槭褂没钚越饘俅呋瘎└鼮橛行?，所以通常?yōu)選負(fù)載催化劑。未負(fù)載在催化劑載體上的催化劑為未負(fù)載催化劑。催化劑載體可以是任何固態(tài)、惰性物質(zhì)，包括但不限于氧化物，例如二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、碳酸鈞、硫酸鋇和碳。催化劑載體可以為粉劑、顆粒和丸劑等等形式。優(yōu)選本發(fā)明的載體物質(zhì)選自碳、氧化鋁、二氧化珪、硅鋁石(silica-alumina)、二氧化鈥、鈥鋁石(titania畫alumina)、鈥珪石(titania-silica)、鋇、鉤和其化合物及其組合物。適宜的載體包括碳、Si02、CaC03、BaS04和Ah03。此外，負(fù)載催化的金屬可以具有相同的載體物質(zhì)或者不同的載體物質(zhì)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，更優(yōu)選載體為碳。進(jìn)一步優(yōu)選的載體(尤其是碳)為表面積大于100200m"g的載體。更進(jìn)一步優(yōu)選的載體(尤其是碳)為表面積至少為300m2/g的載體。市售的可用于本發(fā)明的碳包括出售的為以下商標(biāo)的碳Bameby&SutcliffeTM、DarcoTM、Nuchar、ColumbiaJXNTM、ColumbiaLCKTM、CalgonPCB、CalgonBPLTM、Westvaco和BarnabyChenyNBTM。同樣市售的碳為例如CalsicatC、SibimitC或者CalgonC(市售注冊(cè)商標(biāo)為Centaur)。優(yōu)選催化金屬和載體系統(tǒng)的組合包括吸附在碳上的鈀(例如在ESCAT弁142催化劑(Englehart)中)。雖然催化劑在載體上的重量百分?jǐn)?shù)并非決定性的，但是應(yīng)當(dāng)理解，金屬的重量百分?jǐn)?shù)越高反應(yīng)進(jìn)行得越快。優(yōu)選金屬在負(fù)載催化劑中的含量為負(fù)載催化劑總重量(催化劑重量加上載體重量)的約0.1wt。/。-約20wt%。更優(yōu)選催化金屬的含量為占負(fù)栽催化劑總重量的約1wt%~約10wt%。更進(jìn)一步優(yōu)選催化金屬的含量為占負(fù)載催化劑總重量的約3wt%~約7wt%。任選金屬促進(jìn)劑可以在本發(fā)明方法中與催化金屬一起使用。適宜的金屬促進(jìn)劑包括1)周期表第l族和第2族的元素；2)錫、銅、金、銀及其組合物；和3)更少量的周期表第8族金屬的組合物。溫度、溶劑、催化劑、壓力和混合速率都是影響氫化的參數(shù)?？梢詫?duì)這些參數(shù)間的關(guān)系進(jìn)行調(diào)整，從而在所述方法的反應(yīng)中得到期望的轉(zhuǎn)化率、反應(yīng)速率和選擇性。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選溫度為約25°C-250X:，更優(yōu)選為約50°c-約i50。c，并且最優(yōu)選為約50°c~ioox:。氫氣壓力優(yōu)選為約0.1-約20MPa，更優(yōu)選為約0.3—10MPa，并且最優(yōu)選為約0.3-4MPa。反應(yīng)可以在不加入溶劑或者在溶劑存在下進(jìn)行。有效的溶劑包括氫化領(lǐng)域已知的溶劑，例如烴類、醚類和醇類。最優(yōu)選醇類，尤其是低級(jí)烷醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行的反應(yīng)中，可以獲得至少為70%的選擇性，其中一般選擇性至少為85%。選擇性是轉(zhuǎn)化的物質(zhì)即二氫荊芥內(nèi)酯的重量百分?jǐn)?shù)，其中轉(zhuǎn)化的物質(zhì)是參與氫化反應(yīng)的那部分原料。本發(fā)明的方法可以在任何連續(xù)方法通常使用的設(shè)備中以間歇式、順序間歇式(即許多間歇式反應(yīng)器)或者連續(xù)方式進(jìn)行(參閱，例如，H.S.Fogler，ElementaryChemicalReactionEngineering，Prentice-Hall有限公司，NJ，USA)。將作為反應(yīng)產(chǎn)物的冷凝水通過通常用于這種分離的分離方法除去。氫化反應(yīng)完成后，可以通過常規(guī)方法(例如通過蒸餾、通過結(jié)晶或者通過制備性液相色譜)將所得的二氫荊芥內(nèi)酯異構(gòu)體產(chǎn)品混合物進(jìn)行分離，從而得到高度純化的二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。手性色譜可以用來分離對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明在以下具體實(shí)施方案中將得到進(jìn)一步描述，但不限于以下實(shí)施方案。實(shí)施例在下文實(shí)施例中，符號(hào)"w/v"是指活性成分(單位是克)在100mL溶液中的重量。使用的其它縮略語(yǔ)如下"h"表示小時(shí)，"min，，表示分鐘，"sec"表示秒，"d"表示天，"mL"表示毫升，"L"表示升，"m/z"表示質(zhì)量(m)與電荷(z)的比例，"ppm"表示百萬分之一，"mol%"表示以摩爾計(jì)的百分比，"Hz"表示赫茲(1/秒)和"psig"表示磅/平方英寸表壓。實(shí)施例1通過蒸汽分餾荊芥油所進(jìn)行的荊芥內(nèi)酯的制備通過蒸汽蒸餾來自貓薄荷荊芥屬的草本物質(zhì)，制備得到市售的荊芥油樣品(Berj^，Bloomfield,NJ，USA)。原始樣品油的氣相層析-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析表明其主要組分是荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體(圖1)。然而，購(gòu)買的油是高度污染的天然產(chǎn)物，可以合意地對(duì)萃取液進(jìn)行精制以得到純化的荊芥內(nèi)酯。我們對(duì)其進(jìn)行精餾以除去與荊芥內(nèi)酯相比具有較高和較低沸點(diǎn)的雜質(zhì)。由此，通過對(duì)接收到的油的分餾制備得到荊芥內(nèi)酯餾分(2升容量；用0.24"SS填充的12英寸x1英寸填充柱；可變回流頭；約2mmHg，收集80。C-99。C之間的餾分)。圖2A顯示了通過荊芥香精油商業(yè)樣品分餾制備的富集荊芥內(nèi)酯的餾分的GC-MS總離子色語(yǔ)圖。操作條件為HP5隱MS柱，25mx0.2mm;烘箱120"C,2min，15TC/min，210"C，5min;1ml/min的He。m/z為166的峰是荊芥內(nèi)酯；未標(biāo)記峰對(duì)應(yīng)于少量的倍半碎化合物雜質(zhì)。在圖3A中顯示了圖2A中主峰(6.03min，荊芥內(nèi)酯)的質(zhì)譜圖。對(duì)所述油和純化物質(zhì)還進(jìn)行了iH和"CNMR分析，列出了"C數(shù)據(jù)(圖4)。將文獻(xiàn)中報(bào)道的四種可能的立體異構(gòu)體的"C化學(xué)位移與樣品得到的譜圖進(jìn)行比較。檢測(cè)出三種立體異構(gòu)體，以位于170ppm附近的羰基區(qū)域?yàn)榛A(chǔ)對(duì)其進(jìn)行定量。原始油和富集物質(zhì)的化學(xué)位移都提供于表1中。荊芥內(nèi)酯的各個(gè)碳原子得到鑒定，如圖4所示。表1存在于貓薄荷(荊芥)香精油的商業(yè)樣品和經(jīng)蒸汽蒸餾純化的餾分中的荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體的"C化學(xué)位移和mol%值<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>該分析表明在所述油中，荊芥內(nèi)酯以下述比例存在80.2mol%順式,反式-荊芥內(nèi)酯、17.7mol。/。反式，順式-荊芥內(nèi)酯和2.1moP/。順式,順式-荊芥內(nèi)酯。這些數(shù)據(jù)表明荊芥內(nèi)酯在純化物質(zhì)中的比例為84.5moP/。順式,反式-荊芥內(nèi)酯、14.3mol。/。反式，順式荊芥內(nèi)酯和1.2mol%順式，順式荊芥內(nèi)酯。此純化餾分的GC-MS分析表明其主要由這些荊芥內(nèi)酯(m/z166)組成，伴有微量倍半萜類石竹烯和律草烯(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例2二氫荊芥內(nèi)酯的制備將107g如實(shí)施例1所述由貓薄荷油蒸餾得到的荊芥內(nèi)酯餾分溶于乙醇(200ml)中，并將其置于裝有12.7g2%Pd/SrC03(Aldrich41,461-1)催化劑的Fisher-Porter燒瓶中。將試管排空和用Hb充氣兩次，然后充入30psig的H2。在室溫下攪拌48h后，將試管排空和將內(nèi)裝物通過硅藻土過濾以除去催化劑。將溶劑在真空下除去，得到透明油狀物。對(duì)上述物質(zhì)進(jìn)行GC-MS分析(HP5-MS柱，25mx0.2mm;烘箱120"C，2min，15°C/min，210"C，5min;1ml/min的He)?？傠x子色譜圖如附圖2B所示。該分析表明，主要成分(65.43%面積；Rt7.08min)為二氫荊芥內(nèi)酯異構(gòu)體，m/z為168;此組分的質(zhì)譜如圖3B所示。所述譜圖含有一個(gè)m/z為113的離子，被確定為二氫荊芥內(nèi)酯(Jefson，M.等人，op.cit)。表示剩余二氫荊芥內(nèi)酯非對(duì)映異構(gòu)體的五個(gè)附加峰也顯示在色:^昝圖中，所述二氫荊芥內(nèi)酯非對(duì)映異構(gòu)體可能由存在于原料中的三種荊芥內(nèi)酯衍生而來。這些峰出現(xiàn)在Rt5.41min，6.8°/。面^"m/z168;Rt5.93min，1.2%面積"m/z168;Rt6.52min，4.88%面積，質(zhì)量168;Rt6.76min，13.8%面積，m/z168和Rt7.13min，1.25%面積，m/z168。通過GC-MS沒有檢測(cè)出殘余的荊芥內(nèi)酯。還對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行了iH、"C和系列2DNMR分析。13CNMR譜圖(附圖5)的羰基區(qū)域表明存在至少五個(gè)自旋體系，其中一個(gè)自旋體系的量大于其它四個(gè)(大約75%)。檢測(cè)到極少的殘余荊芥內(nèi)酯。根據(jù)偶合常數(shù)分析和觀察到的不同NOE穿越峰的強(qiáng)度，確定所述物質(zhì)主要成分的立體化學(xué)為式2的二氫荊芥內(nèi)酯((9S,5S,1R，6R)-5,9-二甲基-3-氧雜二環(huán)4.3.0壬畫2畫酮)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式2甲基(i)和質(zhì)子(d)之間的距離大于甲基(j)和質(zhì)子(e)之間的距離，該觀察結(jié)果與順-反立體化學(xué)構(gòu)型一致。類似地，通過13C化學(xué)位移，立體異構(gòu)體異二氪荊芥內(nèi)酯((9S，5R,1R，6R)-5,9-二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0壬誦2-酮(式3))得到了鑒定，它以3.6%存在。式3由此，GC-MS和NMR數(shù)據(jù)表明，正如所料，荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體混合物的氫化得到相應(yīng)的二氫荊芥內(nèi)酯非對(duì)映異構(gòu)體。由順式，反式-荊芥內(nèi)酯(原料的84.5Mol%)衍生而來的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(式2和式3)是主要的二氫荊芥內(nèi)酯，占?xì)浠蠡旌衔锏?8.6%。實(shí)施例3二氫荊芥內(nèi)酯混合物的驅(qū)蟲活性試驗(yàn)對(duì)根據(jù)實(shí)施例2(命名為"mDHN")制備的DHN評(píng)價(jià)其對(duì)于雌性伊蚊的驅(qū)蟲效果。將大約250只雌性伊蚊引入到含有5個(gè)孔的室內(nèi)，每個(gè)孔都用Baudruche(動(dòng)物腸管)膜覆蓋。將孔內(nèi)充滿含有檸檬酸鈉(防止凝結(jié))和ATP(每26ml血液含72mgATP二鈉鹽)的牛血，并將其加熱至37"C。將含有一種如表2中所示測(cè)試樣品的25pl體積的異丙醇施加于各個(gè)膜上。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>5分鐘后，將4天大的雌性蚊子加入室內(nèi)。在20分鐘內(nèi)，每隔2分鐘對(duì)用于各次處理的試探膜的蚊子的數(shù)目進(jìn)行記錄。各個(gè)數(shù)據(jù)表示三次重復(fù)試驗(yàn)的平均值。表3顯示了在雌性伊蚊首次試探各處理膜之前所經(jīng)歷的時(shí)間。括號(hào)中的數(shù)值為三次重復(fù)試驗(yàn)的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。表3二氫荊芥內(nèi)酯濃度對(duì)"首次試探"平均時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在4.6分鐘內(nèi)蚊子開始試探未處理的對(duì)照孔。發(fā)現(xiàn)5%二氬荊芥內(nèi)酯濃度阻止蚊子"首次試探，，的時(shí)間為大約19分鐘，對(duì)比于DEET(l%w/v)的"首次試探"時(shí)間為12分鐘。發(fā)現(xiàn)較低濃度的二氫荊芥內(nèi)酯(1。/。w/v和2.5。/。w/v)阻止首次試探的平均時(shí)間分別為8分鐘和9.3分鐘。對(duì)雌性伊蚊在經(jīng)二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落/試探密度分布隨時(shí)間的變化進(jìn)行分析，分布如圖6中的圖表所示。確定試驗(yàn)期間允許在各個(gè)膜上的試探總數(shù)，并將結(jié)果匯總于表4中。發(fā)現(xiàn)濃度為5%的DHN差不多可以消除蚊子試探達(dá)20分鐘，在整個(gè)20分鐘測(cè)試時(shí)間內(nèi)僅記錄了個(gè)別試探，而DEET(1%w/v)允許平均4.55只蚊子降落。同樣發(fā)現(xiàn)較低濃度的DHN(1%w/v和2.5%w/v)也表現(xiàn)出驅(qū)蟲活性(與未處理的對(duì)照相對(duì)比)，但是與陽(yáng)性對(duì)照(DEET1%w/v)相比處于較低水平。表4根據(jù)驅(qū)蟲劑濃度允許的試探次數(shù)驅(qū)蟲劑濃度平均試探次數(shù)(SEM)異丙醇(未處理的對(duì)照)58.66(4.48)1%DEET(陽(yáng)性對(duì)照)4.55(0.29)1%mDHN14.0(6.8)2.5%mDHN6.33(1.2)5%mDHN0.33(0.33)數(shù)據(jù)同樣表明二氫荊芥內(nèi)酯在所有測(cè)試濃度下都有驅(qū)蟲活性，盡管只有在5%(w/v)時(shí)才觀察到相對(duì)于1。/。DEET顯著增加的驅(qū)蟲活性。實(shí)施例4由反式,順式-荊芥內(nèi)酯制備二氫荊芥內(nèi)酯許多植物都由貓薄荷紫花貓薄荷種子(Chiltern種子，Cumbria，UK)長(zhǎng)成。將采自單林植物的葉對(duì)浸入乙酸乙酯中，2小時(shí)后將溶劑除去并通過氣相色譜對(duì)浸出液進(jìn)行分析。由此，確定了在它們的油中主要產(chǎn)生反式，順式-荊芥內(nèi)酯的植物(Clark，L.J.等人，op.cit.)，并將它們培育成熟。將這些植物的葉片物質(zhì)進(jìn)行采集、冷凍干燥、浸入乙酸乙酯中并將浸出液濃縮。通過硅膠色鐠法(己烷/乙酸乙酯(9:1))從濃縮的浸出液中純化荊芥內(nèi)酯，然后使用相同的溶劑混合物在二氧化硅上通過制備性薄層色"^普進(jìn)行純化。將溶劑除去并且再溶于己烷后，在干冰上對(duì)反式,順式-荊芥內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)晶。GC-MS和NMR。H和13C)分析證實(shí)該結(jié)晶物質(zhì)為反式,順式-荊芥內(nèi)酯。與表1的化學(xué)位移對(duì)比的該"C化學(xué)位移如表5中所示。表5.實(shí)施例4中制備的荊芥內(nèi)酯樣品的"C化學(xué)位移，與反式，順式-荊芥內(nèi)酯(表l)的化學(xué)位移進(jìn)行對(duì)比<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在乙醇中使用ESCAT弁142催化劑(Englehart)在50。C下將這樣制備的反式,順式-荊芥內(nèi)酯氫化4小時(shí)。GC-MS和NMR。H和13C)證實(shí)反式,順式-荊芥內(nèi)酯已經(jīng)定量地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體，其中一個(gè)顯著過量。主要非對(duì)映異構(gòu)體的NMR分析力NMR(500MHz，CDC13):d0.97(d，3H，J-6.28Hz)，0.98(d，3H，J=6.94Hz)d1.24(m，2H)，1.74(m，1H),1.77(m，2H)，1.99(m，2H)，2.12(dd,1H，J=6.86和13.2Hz)，2.51(m，1H)，3.78(tr，1H，J=ll.lHz),4.33(dd，1H，J-5.73和11.32Hz);"C(500MHz，CDC13):d15.43，18.09，27.95,30.81，31.58，35.70，42.51，51.40，76.18，172.03.13CNMR鐠(附圖8)表明該主要非對(duì)映異構(gòu)體占產(chǎn)物的大約93.7%。^f艮據(jù)觀察到的亞曱基與內(nèi)酯氧、帶有曱基的立體異構(gòu)次甲基碳、甲基自身以及橋頭次曱基的耦合，可以推斷非對(duì)映異構(gòu)體最可能是式4的(1S,9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0壬-2-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式4觀察到的耦合的數(shù)值與根據(jù)Karplus方程(參見，SpectrophotometricIdentificationofOrganicCompounds,第四版，RobertM.Silverstein,G.ClaytonBassler和TerenceC.Morill，1981，208-210頁(yè))計(jì)算得到的上述結(jié)構(gòu)中相鄰碳原子上質(zhì)子間的二面角一致。實(shí)施例5通過氫化反式,順式-荊芥內(nèi)酯制備的二氳荊芥內(nèi)酯的驅(qū)蟲活性試驗(yàn)基本上如實(shí)施例3所述，對(duì)實(shí)施例4中制備的二氫荊芥內(nèi)酯(式4)進(jìn)行針對(duì)伊蚊的驅(qū)蟲活性試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)匯總于表6中，并且所顯示的數(shù)據(jù)都得自五次重復(fù)試驗(yàn)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表7顯示了DHN濃度對(duì)于雌性伊蚊首次試探各處理膜之前所經(jīng)歷的時(shí)間的影響。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>發(fā)現(xiàn)濃度為1%的二氫荊芥內(nèi)酯阻止蚊子"首次試探"的時(shí)間大約為16分鐘。在相同濃度下的DEET顯示首次試探的平均時(shí)間為14.8分鐘。發(fā)現(xiàn)較低濃度的二氫荊芥內(nèi)酯(0.5%w/v和0.2%w/v)阻止首次試探的平均時(shí)間分別為9.6分鐘和8.4分鐘。對(duì)雌性伊蚊在經(jīng)二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落試探密度分布隨時(shí)間的變化進(jìn)行分析，如圖9中圖表所示。確定試驗(yàn)期間允許在各個(gè)膜上試探的總數(shù)，并將結(jié)果匯總于表8中。發(fā)現(xiàn)濃度為1.0%的DHN完全排除蚊子試探的時(shí)間為10分鐘，而DEET(1%w/v)允許蚊子開始試探的時(shí)間為6分鐘。同樣發(fā)現(xiàn)較低濃度的二氫荊芥內(nèi)酯(0.5%w/v和0.2。/。w/v)也表現(xiàn)出驅(qū)蟲活性(與未處理的對(duì)照相對(duì)比)，但是在比陽(yáng)性對(duì)照(DEET1%(w/v))更低的水平下。表8在20分鐘觀察期內(nèi)根據(jù)驅(qū)蟲劑和濃度允許試探的次數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>對(duì)于各驅(qū)蟲劑處理，在各觀察期內(nèi)使用以下方程對(duì)驅(qū)蟲活性百分比進(jìn)行計(jì)算%驅(qū)蟲活性=100-[(T/C)x100其中T二在時(shí)間tx時(shí)重復(fù)測(cè)定的蚊子試探處理孔的次數(shù)的平均值C二在時(shí)間tx時(shí)蚊子試探IPA對(duì)照孔的平均次數(shù)然后將所得百分比進(jìn)行反正弦轉(zhuǎn)化，并且利用根據(jù)五次重復(fù)測(cè)定值計(jì)算的驅(qū)蟲活性進(jìn)行方差分析(ANOVA)。使用Student-Newman-Keulstest進(jìn)行平均值的多重比較。然后將得自ANOVA的平均反正弦轉(zhuǎn)化回百分比。結(jié)果示于表9中。表9根據(jù)ANOVA計(jì)算的平均驅(qū)蟲活性百分?jǐn)?shù)驅(qū)蟲劑處理平均諄(％)1。/。DEET(陽(yáng)性對(duì)照)92.41%mDHN96.10.5%mDHN66.70.2%mDHN62.51。/。DHN在驅(qū)蟲活性上排在首位，并且與1。/。DEET在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不可區(qū)分。實(shí)施例6二氫荊芥內(nèi)酯針對(duì)廄蠅(廄蠅屬)的驅(qū)蟲活性測(cè)試基本上按照實(shí)施例3所述的方法，對(duì)由反式，順式-荊芥內(nèi)酯氬化衍生得到的DHN(主要由lS，9S,5R，6R-5，9-二曱基-3-氧雜二環(huán)4.3.0]壬-2-酮(式4)組成)(命名為"試驗(yàn)樣品#1")和根據(jù)實(shí)施例2制備的二氫荊芥內(nèi)酯混合物(命名為試驗(yàn)樣品#2;mDHN)針對(duì)廄蠅屬的驅(qū)蟲活性進(jìn)行試驗(yàn)。在此使用的DHN與實(shí)施例4制備的DHN的區(qū)別在于，它f汙生于由商品油(Berje,NJ)結(jié)晶得到的反式，順式-荊芥內(nèi)酯的氫化作用(使用Pd/SrC03催化劑)。在這些試驗(yàn)中，包括了另外的陽(yáng)性對(duì)照化合物，即對(duì)蓋烷-3,8-二醇(PMD)，得自于TakasagoInternationalCorp.(美國(guó))，Rockleigh,NJ。將試驗(yàn)設(shè)計(jì)匯總于表10中，并且所有呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)都是五次重復(fù)試驗(yàn)的平均值。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在這些試驗(yàn)中，"首次降落"的準(zhǔn)確時(shí)間不能得到確定，因?yàn)閷?duì)于各試驗(yàn)變量的五次重復(fù)試驗(yàn)中，有三次或更多次降落發(fā)生于首次2分鐘曝露期之前。對(duì)廄蠅在經(jīng)二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落密度分布隨時(shí)間的變化進(jìn)行分析，如圖IO中圖表所示。確定試驗(yàn)期間允許在各個(gè)膜上的降落總數(shù)，并將結(jié)果匯總于表ll中。將昆蟲曝露于測(cè)試孔后降落開始，并且在大約5分鐘后可以看到峰隨時(shí)間逐漸降低。總的來說，在用濃度為1%的二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落次數(shù)顯著少于在未處理(IPA)膜上觀察到的降落次數(shù)，以及與用DEET(l%w/v)處理的膜上的降落次數(shù)相當(dāng)。在驅(qū)離降落中，在整個(gè)試驗(yàn)過程中對(duì)蓋烷-3，8-二醇(PMD)比二氫荊芥內(nèi)酯或者DEET更為低效，并且雖然可以觀察到一些初始驅(qū)蟲活性，但是6分鐘后該化合物就會(huì)變得無效。此數(shù)據(jù)同樣表明1%二氫荊芥內(nèi)酯顯示與1%DEET相當(dāng)?shù)尿?qū)蟲活性。表11在20分鐘測(cè)試期間允許降落的次數(shù)驅(qū)蟲劑處理平均降落次數(shù)(SEM)異丙醇(未處理的對(duì)照)44.0(8.59)1%PMD(陽(yáng)性對(duì)照弁1)33.6(9.21)1%DEET(陽(yáng)性對(duì)照弁2)17.8(4.96)1%mDHN21.2(3.35)1%mDHN18.8(8.59)如實(shí)施例5所述進(jìn)行驅(qū)蟲活性百分?jǐn)?shù)分析和統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示于表12中。表12根據(jù)ANOVA計(jì)算的平均驅(qū)蟲活性百分?jǐn)?shù)平均值(％)4.755.543.249.8mDHN、DEET和DHN在統(tǒng)計(jì)學(xué)上表現(xiàn)得同樣好，提供43.2~55.5%的驅(qū)蟲活性，并且都在統(tǒng)計(jì)學(xué)上好于PMD，當(dāng)與IPA對(duì)比時(shí)，PMD僅僅給出了4.7%的驅(qū)蟲活性。實(shí)施例7二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)按蚊屬蚊子(白足按蚊)的驅(qū)蟲活性測(cè)試基本上按照實(shí)施例3所述方法，對(duì)由反式，順式-荊芥內(nèi)酯氬化衍生得到的DHN(主要由lS,9S,5R，6R-5,9-二曱基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]壬-2-酮(式4)組成)(命名為"試驗(yàn)樣品#1")和根據(jù)實(shí)施例2制備的二氫荊芥內(nèi)酯混合物(命名為試驗(yàn)樣品#2;mDHN)針對(duì)一百只未飼養(yǎng)成熟的雌性白足按蚊的驅(qū)蟲活性進(jìn)行試驗(yàn)。在此使用的DHN與驅(qū)蟲劑處理—_________—_________________1%PMD(陽(yáng)性對(duì)照#1)1%DEET(陽(yáng)性對(duì)照#2)1%mDHN1%mDHN實(shí)施例4制備的DHN的區(qū)別在于，它衍生于由商品油(Berje，Bloomfield，NJ)結(jié)晶得到的反式，順式-荊芥內(nèi)酯的氫化作用(使用Pd/SrC03催化劑)。再次將PMD包括在內(nèi)作為另外的對(duì)照。將試驗(yàn)設(shè)計(jì)匯總于表13中，并且所有數(shù)據(jù)都是五次重復(fù)試驗(yàn)的平均值。表13用于按蚊屬蚊子驅(qū)蟲活性測(cè)試的試驗(yàn)設(shè)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在這些試驗(yàn)中，達(dá)到"首次試探"的準(zhǔn)確時(shí)間不能得到確定，因?yàn)樵趯?duì)于各變量的五次重復(fù)試驗(yàn)中，有兩次或更多次試探發(fā)生于首次2分鐘曝露期之前。針對(duì)按蚊屬蚊子在經(jīng)二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落試探密度分布隨時(shí)間的變化進(jìn)行分析，如圖11中圖表所示。將昆蟲曝露于測(cè)試孔后試探開始，并且此后隨時(shí)間的進(jìn)行而逐漸增加?？偟膩碚f，在整個(gè)試驗(yàn)中，在用濃度為1%的二氫荊芥內(nèi)酯處理的膜上的降落次數(shù)顯著少于在未處理(IPA)膜上觀察到的降落次數(shù)。對(duì)試驗(yàn)期間允許在各個(gè)膜上的試探總數(shù)進(jìn)行確定，并將結(jié)果匯總于表14中。數(shù)據(jù)表明，與同等濃度的DEET或者PMD任意之一相比，1%的二氫荊芥內(nèi)酯顯示出更高的驅(qū)蟲活性。表14在20分鐘測(cè)試期間允許降落的次數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>如實(shí)施例5所述進(jìn)行驅(qū)蟲活性百分?jǐn)?shù)分析和統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示于表15中。表15根據(jù)ANOVA計(jì)算的平均驅(qū)蟲活性百分?jǐn)?shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例8二氫荊芥內(nèi)酯對(duì)鹿壁虱(肩胛硬蜱)的驅(qū)蟲活性對(duì)如實(shí)施例7中制備的由反式,順式-荊芥內(nèi)酯氫化衍生得到的DHN(主要由lS，9S，5R，6R-5,9-二曱基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0壬-2-酮(式4)組成)和根據(jù)實(shí)施例2制備的二氫荊芥內(nèi)酯混合物針對(duì)肩胛硬蜱稚蟲(IScapularis)的驅(qū)蟲活性進(jìn)行試驗(yàn)，將DEET包括在試驗(yàn)中作為陽(yáng)性對(duì)照。將25nl各化合物(在異丙醇中濃度為30%(w/v))應(yīng)用于直徑4cm的圈內(nèi)，所述圏戴在六個(gè)男性志愿者的左前臂上。每個(gè)志愿者在此前臂上都有單獨(dú)應(yīng)用于一個(gè)圏內(nèi)的兩種驅(qū)蟲劑；戴在另一手臂上的一個(gè)直徑4cm的圏未進(jìn)行處理以用作壁虱吸引的對(duì)照。把實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的未喂食的鹿壁虱肩胛硬蜱稚蟲置入棉簽上的1mm未處理圏內(nèi)(Q-tip)。如果觀察到正常的探索行為，和/或昆蟲在未經(jīng)處理區(qū)域爬行，就認(rèn)為其合格并且然后將其置于處理區(qū)域。將在60秒內(nèi)在處理區(qū)域上探索或者爬行的合格壁虱記錄為沒有受到驅(qū)離。將在60秒內(nèi)在處理區(qū)域上不進(jìn)行探索或者爬行的合格壁虱記錄為受到驅(qū)離。另外，將在處理區(qū)域上爬行但是在另外60秒內(nèi)從上面掉下的合格壁虱記錄為受到驅(qū)離。在大約一個(gè)小時(shí)的間隔中，每個(gè)志愿者有5個(gè)向各處理圏提供的合格壁虱。持續(xù)曝露，直至任何一組5個(gè)提供的壁虱中有3個(gè)被認(rèn)為是"受到引誘"。在同一或隨后的曝露期內(nèi)，將第一個(gè)非驅(qū)離壁虱稱為第一引誘壁虱，隨后為第二引誘壁虱。將第一個(gè)確定引誘壁虱的時(shí)間認(rèn)為是該志愿者全部驅(qū)蟲活性'中止，的時(shí)間。表16將30%(w/v)的DHN、mDHN和DEET局部應(yīng)用于人類志愿者時(shí)免于鹿壁虱肩胛硬蜱的平均完全保護(hù)時(shí)間驅(qū)蟲劑處理平均值(SEM)30%DEET(陽(yáng)性對(duì)照)124.0(69.95)30%DHN109.0(58.64)30%mDHN85.25(28.76)數(shù)據(jù)(表16)表明，DEET提供免于鹿壁虱肩胛硬蜱的平均完全保護(hù)時(shí)間為124分鐘，同時(shí)類似地DHN的有效時(shí)間為109分鐘，以及mDHN(DHN非對(duì)映異構(gòu)體的混合)為85分鐘。由此，顯然DHN和mDHN都是對(duì)鹿壁虱的驅(qū)蟲劑。對(duì)于保護(hù)時(shí)間進(jìn)行ANOVA，表明DHN、mDHN和DEET在它們針對(duì)這些壁虱的驅(qū)蟲活性持久性方面在統(tǒng)計(jì)上是不可區(qū)分的。實(shí)施例9應(yīng)用于人類主體的二氫荊芥內(nèi)酯針對(duì)白足按蚊屬蚊子的驅(qū)蟲活逸使用成熟的人類志愿者，對(duì)如實(shí)施例7中制備的由反式，順式-荊芥內(nèi)酯氫化衍生得到的DHN(主要由lS，9S，5R,6R-5,9-二曱基-3-氧雜二環(huán)[4.3.0壬-2-酮(式4)組成)和根據(jù)實(shí)施例2制備的二氫荊芥內(nèi)酯混合物對(duì)白足按蚊的驅(qū)蟲活性進(jìn)行試驗(yàn)，將DEET加入作為陽(yáng)性對(duì)照。^使用有兩個(gè)套管入口孔各在兩個(gè)相對(duì)側(cè)一側(cè)的測(cè)驗(yàn)籠子(2x2x2英尺)，在中央有一個(gè)扶手。將側(cè)面和頂部進(jìn)行屏蔽并且將底部裝配上鏡子以便于觀察。將兩百只成熟的雌性蚊子放入測(cè)試籠子內(nèi)，所述蚊子從來沒有進(jìn)食過血液并且在使用前24小時(shí)已經(jīng)停止了它們的正常飲食(10%蔗糖)。每個(gè)志愿者預(yù)先被確認(rèn)為有引誘能力，有10只蚊子在30秒內(nèi)落在他們伸入籠子內(nèi)的未經(jīng)處理的前臂上。將1.0ml各化合物(在異丙醇中為5%或者10%(w/v))應(yīng)用于六個(gè)男性志愿者的前臂上250112的區(qū)域內(nèi)，對(duì)肢體的其余部分已經(jīng)進(jìn)行處理使得昆蟲難于接近。將不同的驅(qū)蟲劑單獨(dú)應(yīng)用于每個(gè)志愿者的前臂上。使應(yīng)用的驅(qū)蟲劑干燥30分鐘后，每隔30分鐘將前臂置于測(cè)試籠子5分鐘時(shí)間，對(duì)每個(gè)曝露期間蚊子試探或者叮咬的次數(shù)進(jìn)行記錄。對(duì)于每個(gè)志愿者上的每個(gè)驅(qū)蟲劑的驅(qū)蟲活性中止進(jìn)行記錄。把中止定義為首次確定叮咬發(fā)生的時(shí)間；將首次證實(shí)的叮咬定義為一次叮咬，其后是在同一或者下一曝露期內(nèi)的第二次叮咬。數(shù)據(jù)顯示于表17中，作為平均完全保護(hù)時(shí)間。數(shù)據(jù)表明DHN和mDHN賦予了顯著長(zhǎng)時(shí)間的免于叮咬的完全保護(hù)(例如在10%(w/v)下分別為3.5和5小時(shí))，這比得上在相同濃度下DEET所提供的完全保護(hù)時(shí)間。使用ANOVA對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以及該數(shù)據(jù)表明5%和10%mDHN溶液在效力上分別與5%和10%DEET是不可區(qū)分的。5%和10。/。DHN溶液，雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與相應(yīng)的mDHN溶液相等，但是提供了較短的保護(hù)時(shí)間。表17濃度為5%和10%(w/v)的二氫荊芥內(nèi)酯局部應(yīng)用于人類志愿者，針對(duì)雌性白足按蚊屬蚊子的平均完全保護(hù)時(shí)間。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>權(quán)利要求1.一種制備組合物的方法，所述組合物包含二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊芥內(nèi)酯立體異構(gòu)體混合物，其中所述的二氫荊芥內(nèi)酯由下面通式所示且其中所述的方法包括(a)提供含荊芥屬(貓薄荷)的草本物質(zhì)，(b)從所述的草本物質(zhì)中提取含荊芥內(nèi)酯的油，(c)在加氫催化劑的存在下，但在不存在稀釋劑的情況下，使所述的油與氫接觸以提供9-S二氫荊芥內(nèi)酯，和(d)回收如此產(chǎn)生的9-S二氫荊芥內(nèi)酯，并且將其與載體和/或化妝用輔劑混合。2.—種制備組合物的方法，所述組合物包含二氫荊芥內(nèi)酯或者二氫荊齊內(nèi)酯立體異構(gòu)體混合物，其中所述的二氫荊芥內(nèi)酯由下面通式所示且其中所述的方法包括(a)提供含荊芥屬(貓薄荷)的草本物質(zhì)，(b)從所述的草本物質(zhì)中提取含荊芥內(nèi)酯的油，(c)在加氫催化劑的存在下，并且在醇類稀釋劑的存在下，使所述的油與氬接觸以提供9-S二氫荊芥內(nèi)酯，和(d)回收如此產(chǎn)生的、與所述的醇類稀釋劑作為混合物的形式存在的9-S二氫荊芥內(nèi)酯。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的草本物質(zhì)包括荊芥種。4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(a)包括選擇產(chǎn)生油的荊芥化學(xué)型，所述的油含有，與反式，順式-荊芥內(nèi)酯的量相比，較多含量的順式，反式-荊芥內(nèi)酯。5.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的加氫催化劑包含選自下列的物質(zhì)銥、鈀、銠、鎳、釕、鉑、錸、它們的結(jié)合以及它們的化合物；或者所述的加氫催化劑負(fù)載在選自下列的栽體物質(zhì)上氧化物、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、碳酸鈣、硫酸鋇和炭黑。6.權(quán)利要求1或2的方法，其中，經(jīng)蒸汽蒸餾從所述的草本物質(zhì)中提取油。7.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(d)還包括蒸餾9-S二氫荊芥內(nèi)酯與醇稀釋劑的混合物。8.權(quán)利要求2或7的方法，進(jìn)一步包括將反應(yīng)產(chǎn)物與載體和/或化妝用輔劑混合。9.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述的輔劑包括一種或多種下列物質(zhì)增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、香味劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)膚劑、著色劑、蘆薈、蠟、殺真菌劑、遮光劑、防曬劑、維生素、鞣劑、植物提取物、消炎藥、游離基清除劑、類維生素A、a-醇酸、消毒劑、抗生素、抗菌劑和抗組胺劑。10.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括將所述組合物制成下列形式溶液、懸浮液、乳膏劑、膏劑、凝膠、噴淋劑、粉塵或者起泡制品o11.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括下列步驟將所述組合物并入下列產(chǎn)品古龍香水、化妝品、除臭劑、洗發(fā)香波、毛發(fā)光潔劑、潤(rùn)發(fā)劑、肥皂組合、空氣清新劑、蠟燭、香味制品、纖維、被單、紡織品、紙張、涂料、墨水、粘土、木材、家具、地毯、衛(wèi)生用品、塑料或聚合物。全文摘要二氫荊芥內(nèi)酯，貓薄荷(荊芥屬)例如荊芥香精油的次要天然組分，已經(jīng)被確認(rèn)為是有效的驅(qū)蟲劑化合物。二氫荊芥內(nèi)酯可以通過氫化荊芥內(nèi)酯(貓薄荷香精油的主要成分)而得到合成。同時(shí)還具有芳香性的這種化合物由于其驅(qū)蟲性能因而可以在商業(yè)上使用。文檔編號(hào)A61K31/35GK101396020SQ20081012970公開日2009年4月1日申請(qǐng)日期2003年9月18日優(yōu)先權(quán)日2003年9月18日發(fā)明者D·L·哈拉漢,L·E·曼澤爾申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司