專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。技術(shù)背景美托洛爾(met叩rolol)它是一種胺基丙醇類(lèi)藥物，選擇性01受體阻滯劑，系近年來(lái)世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，并在受體的位置保護(hù)心臟、抑制心臟收縮力、避免過(guò)度興奮和阻止神經(jīng)沖動(dòng)。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。美托洛爾化學(xué)名為1-4[(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3[(1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，其結(jié)構(gòu)式為臨床上主要是利用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。美托洛爾是具1個(gè)手性碳原子的手性分子，是一種R+和S-對(duì)映異構(gòu)體的消旋體，S-對(duì)映異構(gòu)體主要與e-受體阻滯有關(guān)，對(duì)離體心臟的抑制效應(yīng)是R+美托洛爾的33倍，而R+美托洛爾改變眼內(nèi)壓效應(yīng)卻比s-美托洛爾高。這也許是因?yàn)楣鈱W(xué)異構(gòu)體的差異影響了藥物分布、代謝或與受體的結(jié)合。臨床主要用于治療輕、中度高血壓、穩(wěn)定性心絞痛及心律失常。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在臨床應(yīng)用廣泛，自從20世紀(jì)70年代末第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)藥物卡托普利(Capt叩ril)問(wèn)世以來(lái)，先后投入臨床應(yīng)用的有10多個(gè)品種，包括依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、賴(lài)諾普利(Lisinopril)、地拉普利(Delapril)、培哚普利(Perindopril)、群多普利(Trandolapril)、貝那普利(Be認(rèn)印ril)、佐芬普利(Zofen叩ril)、西拉普利(Cilaz鄰ril)、咪達(dá)普利(Imidapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)?，F(xiàn)有資料表明，ACEI可作為高血壓、心力衰竭、伴左室肥厚的高血壓、高血壓腎病、糖尿病腎病的一線治療藥物?！秾?shí)用醫(yī)藥雜志(山東)》2002年19巻10期《依那普利與美托洛爾聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓》公開(kāi)了10mg依那普利聯(lián)合50nig美托洛爾治療原發(fā)性高血壓，然而并沒(méi)有將依那普利與S-美托洛爾聯(lián)合使用。目前，中國(guó)期刊雜志上有關(guān)美托洛爾與普利類(lèi)藥物的聯(lián)合用藥報(bào)道很多，主要涉及用于心力衰竭、急性心肌梗死、心功能不全等心肌病的治療。US5362757公開(kāi)了一種治療心血管疾病的方法，該方法具體涉及到S-美托洛爾及其他一種或一種以上抗高血壓藥物(包括噻嗪類(lèi)利尿劑，肼屈嗪，哌唑嗪，甲基多巴)聯(lián)合應(yīng)用，用來(lái)治療高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞。高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞等雖均屬心血管疾病，但其發(fā)病機(jī)理卻相差很大，相應(yīng)的治療方法也相差很大，然而該發(fā)明僅僅是泛泛而談，并沒(méi)有給出任何具體的組合物技術(shù)方案，實(shí)施例僅僅涉及S-美托洛爾的制備方法，因此不足以給疾病的治療帶來(lái)顯著推動(dòng)作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種新的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的組合物。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量長(zhǎng)期的試驗(yàn)研究，從14種己上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中篩選出依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利，發(fā)現(xiàn)這六種普利類(lèi)藥物與S-美托洛爾聯(lián)合用藥具有顯著的協(xié)同作用。另外，本發(fā)明還通過(guò)大量試驗(yàn)對(duì)S-美托洛爾和普利類(lèi)聯(lián)合用藥的劑量比進(jìn)行了篩選，得出了具有顯著協(xié)同作用的劑量比，其中S-美托洛爾和普利類(lèi)的重量比為l:135:1，優(yōu)選為3:125:1，進(jìn)一步優(yōu)選為7.5:118:1。本發(fā)明公開(kāi)的s-美托洛爾是藥學(xué)上可接受的鹽，包括酒石酸鹽、鹽酸鹽、琥珀酸鹽。該藥物組合物包含特定比例的s-美托洛爾和普利類(lèi)及可藥用輔料，制成普通片、分散片、膠囊、緩釋片等。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面(1)首先，本發(fā)明在有效降壓的同時(shí)，在左室肥厚逆轉(zhuǎn)和抗心肌纖維化方面也有很好的效果。通過(guò)下面的藥效學(xué)實(shí)施例可以看出，酒石酸s-美托洛爾與依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利、貝那普利、福辛普利、培哚普利等復(fù)方對(duì)于s朋高血壓大鼠的心肌纖維化有很好的拮抗作用。這表明本發(fā)明對(duì)于高血壓患者的長(zhǎng)期生存率有重要意義。對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問(wèn)題。(2)其次，本發(fā)明的藥物組合物比現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的降壓?jiǎn)嗡幓蚪M合物療效更確切，這通過(guò)藥效學(xué)實(shí)施例中治療組和對(duì)照組試驗(yàn)數(shù)據(jù)具有顯著性差異可以看出。(3)第三，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費(fèi)用不僅不會(huì)增加，反而會(huì)有下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。(4)第四，用本發(fā)明所制備的藥物組合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態(tài)。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，解決了傳統(tǒng)的每日2-3次的服藥缺陷，方便了患者的使用。該復(fù)方制劑如能應(yīng)用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡(jiǎn)化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國(guó)高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時(shí)心血管事件及腎功能損害的發(fā)生率。具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本
發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本
發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例內(nèi)容。實(shí)施例1高血壓復(fù)方片劑琥珀酸s-美托洛爾卡托普利微晶纖維素淀粉15%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例2高血壓復(fù)方片劑酒石酸s-美托洛爾培哚普利可壓性淀粉乳糖15%淀粉漿微粉硅膠制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。".5g37.5g20g15g適量1.2g105g3g80g35g1.5g實(shí)施例3高血壓復(fù)方片劑酒石酸S-美托洛爾75g卡托普利25g微晶纖維素55淀粉20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例4高血壓緩釋片酒石酸S-美托洛爾75g依那普利5g羥丙基甲基纖維素50g乳糖24g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按緩釋片的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例5高血壓復(fù)方片劑鹽酸S-美托洛爾75g賴(lài)諾普利20g微晶纖維素35g淀粉20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例6高血壓復(fù)方分散片酒石酸S-美托洛爾75g賴(lài)諾普利10g微晶纖維素30g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g乳糖15g30%乙醇適量微粉硅膠10g硬脂酸鎂l.Og制備工藝將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)100目篩備用，按處方量稱(chēng)取原、輔料。將酒石酸S-美托洛爾和賴(lài)諾普利與乳糖混合，置粉碎機(jī)中粉碎lmin左右，分別加入微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，使混合均勻，用30%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于8CTC干燥3h，16目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例7高血壓復(fù)方片劑酒石酸S-美托洛爾75g貝那普利10g微晶纖維素55g乳糖20g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例8高血壓復(fù)方膠囊琥珀酸S-美托洛爾50g福辛普利8g微晶纖維素50g乳糖15g微粉硅膠1.2g制備工藝1、將琥珀酸S-美托洛爾、福辛普利碎過(guò)100目篩。2、微晶纖維素、乳糖過(guò)80目篩。3、將主藥和輔料混合均勻，最后加入微粉硅膠混合均勻，裝填膠囊，即得。實(shí)施例9酒石酸S-美托洛爾與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合用藥對(duì)高血壓模型大鼠血壓和心肌肥厚的影響7l.分組IO周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共120只，隨機(jī)分為模型組、S-美托洛爾組(S組)、貝那普利組(貝組)、福辛普利組(福組)、培哚普利組(培組)、S-美托洛爾氫氯噻嗪組(S+氫組)、S-美托洛爾哌唑嗪組(S+哌組)、消旋體美托洛爾貝那普利組(消+貝組)、消旋體美托洛爾福辛普利組(消+福組)、S-美托洛爾貝那普利組(S+貝組)、S-美托洛爾福辛普利組(S+福組)、S-美托洛爾培哚普利組(S+培組)分別10只，雌雄各半。2給藥方法各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)12周，劑量分別如下-模型組同體積0.9%生理鹽水灌胃；S組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾貝組5.8mg/(kg.d)貝那普利福組9.3mg/(kg.d)福辛普利培組4.7mg/(kg.d)培哚普利S+氫組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+2.9mg/(kg.d)氫氯噻嗪S+哌組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+0.7mg/(kg.d)鹽酸哌唑嗪消+貝組8.8呢/(kg.d)酒石酸美托洛爾+5.8mg/(kg.d)貝那普利消+福組:8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛爾+9.3mg/(kg.d)福辛普利S+貝組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+5.8mg/(kg.d)貝那普利S+福組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+9.3mg/(kg.d)福辛普利S+培組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+4.7m;/(kg.d)培哚普利3檢測(cè)指標(biāo)3.1復(fù)方對(duì)SHR高血壓大鼠血壓的影響給藥開(kāi)始第1周末、5周末、8周末、10周末分別進(jìn)行一次尾動(dòng)脈收縮壓測(cè)定。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果表明，各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，尤其是S+貝組、S+福組、S+培組與模型組相比有極顯著性差異。S+貝組、S+福組、S+培組與其它8個(gè)對(duì)照組比較有顯著性差異，說(shuō)明酒石酸S-美托洛爾與貝那普利、福辛普利、培哚普利的復(fù)方對(duì)于治療高血壓有很好的協(xié)同降壓效果(見(jiàn)表l)。表l復(fù)方對(duì)SHR高血壓大鼠血壓的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>s組10169.1±14.3165.6±16.9#163.6±22.2159.5±21.0#貝組10172.7±13.8168.0±18.1#164.5±18.3#161.5±20.4*福組10170.0±19.0165.9±10.5#166.4±25.(f162.4±24.2#培組10168.9±13.1167.0±18.4**162.7±16.9#160.8±16.2#s+氫組10166.2±12.6162.1±16.6#160.6±11.4#158.2±15.8#s+哌組10171.9±10.8167.0±17.5*160.1±19.1*155.5±13.9#消+貝組10170.0±21.2164.5±13.8*159.8±16.7#158.3±11.6#消+福組10173.8±16.0167.8±11.3#163.6±12.8*161.5±15.4#s+貝組10171.2±15.7136.6±16.8#129.6±14.7,121.2土12.8##*s+福組10164.7±15.5135.2±17.7*131.4±10.5##'120.4±9.7,s+培組10166.6±10.4-138.4±16.133.0土17.8,119.7±12.5,與模型組比較，ftp<0.05，tt#p<0.01與S組、貝組、福組、培組、S+氫組、S+哌組、消+貝組、消+福組比較，*p<0.05我們還將上述貝那普利、福辛普利、培哚普利分別替換為依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利，同樣取得了很好的協(xié)同作用。3.2復(fù)方對(duì)SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響心臟重量、左室重量、體重及左室肥厚指數(shù)(左室重量/體重)測(cè)定給藥結(jié)束后，10%氯化鉀(2咖ol/L，lml/只)處死大鼠后，測(cè)體重，取出心臟，去除大血管及心臟外結(jié)締組織，沖洗干凈，濾紙吸干后稱(chēng)量心臟重量；再去除心房稱(chēng)左室重量，計(jì)算左室重量與體重比值。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。心肌膠原含量的測(cè)定剪取左心室100mg,勻漿，干燥后加入3mol/L的HCL，于125'C酸解5小吋，加入氯胺T氧化變色、0.55Pg的羥脯氨酸制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，采用分光光度計(jì)測(cè)羥脯氨酸含量，按照J(rèn)YC=HCAX8.2，JY=JYCXLVM計(jì)算。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。左室重量的數(shù)據(jù)顯示說(shuō)明，各給藥組與模型組比較均有顯著性差異，尤其是S+貝組、S+福組、S+培組與模型組相比有極顯著性差異。S+貝組、S+福組、S+培組與其它8個(gè)對(duì)照組比較有顯著性差異。左室重量/體重與羥脯氨酸含量的數(shù)據(jù)顯示說(shuō)明，8個(gè)對(duì)照組對(duì)SHR高血壓大鼠的左室肥厚有一定的逆轉(zhuǎn)，但與模型組相比沒(méi)有顯著性差異，而S+貝組、S+福組、S+培組與模型組和各對(duì)照組相比，均有顯著性差異。這說(shuō)明酒石酸S-美托洛爾與貝那普利、福辛普利、培哚普利的復(fù)方對(duì)于治療左室肥厚的逆轉(zhuǎn)有很好的協(xié)同作用(見(jiàn)表2)。表2復(fù)方對(duì)SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響(g)組別n體重左室重量左室重量/體重(%。)羥脯氨酸含量(yg/g)模型組9316土311.172±0.1443.71±0.51344.8±56.2s組10316±171.116±0.103#3,53±0.25319.5±30.4貝組10314±151.121±0.127#3.57±0.35320.1±19.3福組10321±261.114±0.103#3.47±0.12318.5±26.4培組10309±161.116±0.088#3.61±0.46316.7±27.5s+氫組10319±381.102±0.105#3.45±0.36312.7±40.3s+哌組9316±171.110±0.098#3.51±0.15322.2±16.8消+貝組10321±251.106±0.079#3.45±0.35310.6±13.3消+福組10315±181.100±0.098#3.49±0.21302.7±35.2s+貝組10312±260.924±0.091##*2.96±0.09"253.2±29.9#*s+福組10319±270.910±0.059##**2.85±0.21"255.6±18.6#*s+培組10322±160.902±0.063,2.80±0.13#*260.5±37.4#*與模型組比較，#p<0.05，IWp<0.01與S組、貝組、福組、培組、S+氫組、S+哌組、消+貝組、消+福組比較，*p<0.05，**p<0.01同樣，我們還將上述貝那普利、福辛普利、培哚普利分別替換為依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利，同樣取得了很好的協(xié)同作用。權(quán)利要求1.一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它含有S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利中的一種。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的重量比是l:135:I。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的重量比是3:125:1。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的重量比是7.5:118:1。5.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽是酒石酸鹽、鹽酸鹽或琥珀酸鹽。6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在十它是普通片、分散片、緩釋片或膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種新型的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的組合物，后者包括依那普利、卡托普利、賴(lài)諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利。其中S-美托洛爾和普利類(lèi)的重量比為1∶1～35∶1，優(yōu)選為3∶1～25∶1，進(jìn)一步優(yōu)選為7.5∶1～18∶1。本發(fā)明對(duì)于高血壓患者的長(zhǎng)期生存率有重要意義。對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。文檔編號(hào)A61K45/00GK101254181SQ200810086008公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2008年3月10日優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司