專利名稱：一種根管消炎顯影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種顯影劑，尤其是涉及一種可用于根管顯影及抗菌的藥物緩釋載體。
技術(shù)背景根管治療(Root Canal Therapy, RCT)是治療各種牙髓病與根尖周病的有效方法，其目 的是去除炎癥和壞死組織，并封閉整個系統(tǒng)。根管治療的成敗與填充根管時所采用的材料有 密切的關(guān)系。良好的根管充填材料應(yīng)該能很好地密閉根管，起到抗菌消炎的作用，同時應(yīng)該 可以很好地顯影根管以觀察根管充填的效果。根管顯影的主要原理是填充劑與根管之間存在 密度差(Robert S， Porter MD, Justin L， Kaplan MD. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Eighteenth Edition: Principles of Radiologic Imaging, Merck Research Laboratories, 2005 )， 目前 常用的根管顯影劑有碘仿、牙膠、硫酸鋇等，其中碘仿無殺菌作用，但遇到組織液、脂肪或 遇到細(xì)菌產(chǎn)物時可緩慢分解產(chǎn)生游離碘，有殺菌和使細(xì)菌產(chǎn)物氧化的作用(Antimicrobial root canal sealer US Patent Issued on July 8,1997)，但碘仿具有一定的細(xì)胞毒性(Jin-Su Kim， Seung-Ho Baek, and Kwang-Shik Bae. In Vivo Study on the Biocompatibility of Newly Developed Calcium Phosphate-Based Root Canal Sealers, Journal of Endodontics, 2004,10:708-711)。牙膠、 硫酸鋇等能很好地顯影根管，但是不能起到根管消炎的作用。多孔材料具有較大的比表面積和孔體積以及孔分布單一等特性，因而可以允許較大的分 子或基團(tuán)進(jìn)入其孔道內(nèi)，其在化學(xué)催化、納米"客體"組裝材料、微反應(yīng)器、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域 有著重要的意義(Moller K， Bein T, Fischer R X. Synthesis of ordered mesoporous methacrylate hybrid systems: hosts for molecular polymer composites. Chem.Mater. 1999,11:665-673)。M. Vallet Regi等(M. Vallet-Regi， A. Ramila， R.P. del Real, and J. Perez陽Pariente. A New Property of MCM-41: Drug Delivery System. 2001;13:308-311)利用MCM-41作為藥物載體， 結(jié)合其孔徑大小選擇合適分子尺寸的布洛芬等止痛藥物負(fù)載其上，達(dá)到藥物緩釋的效果。Arturo A Ayon (Arturo A Ayon et al. Drug loading of nanoporous TiO2 films. B iomedical Materials 2006;L11-L15)等將消炎類藥物地塞米松負(fù)載于納米多孔1102薄膜上，在治療冠狀 動脈疾病時，通過藥物的緩慢釋放來有效抑制新生內(nèi)膜的形成。Wei Xia, Jiang Chang (Wei Xia， Jiang Chang. Well-ordered mesoporous bioactive glasses(MBG):A promising bioactive drug delivery system. Journal of Controlled Release 2006, 110: 522-530)將慶大霉素負(fù)載到多孔生物活性玻璃上，應(yīng)用在骨種植材料中作為藥物緩釋載體。 納米介孔氧化鋯作為藥物緩釋載體未見報道。氧化鋯作為一種生物惰性材料，不具有生 物活性，不會與生物組織和口腔分泌物反應(yīng)，具有很好的生物相容性，在口腔內(nèi)能穩(wěn)定存在， 不釋放有害雜質(zhì)，并且不降解。由于其高的密度，能很好的顯影根管。CPiconi等亦認(rèn)為Zr02 豐才茅斗無i秀變禾卩致癌效應(yīng)(Piconi C ，Maccauro G. Zirconia as a ceramic biomaterial. Biomat，1999，20(1):1~25)，因此鈦穩(wěn)定多孔氧化鋯作為一種根管消炎顯影劑具有很好的應(yīng)用前景。中國專利CN1984633公開了含納米氧化鋯填料的牙科組合物，該工藝將納米氧化鋯作為 填料混入離子聚合物。該聚合物可用于各種各樣的牙科和正牙應(yīng)用中，其中包括密封劑。該 材料具有良好的射線不透性，同時可以添加不同的添加劑來達(dá)到不同的效果。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種具有抗菌消炎和根管顯影的根管消炎顯影劑及其制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案是以四水硫酸鋯、表面活性劑和硫酸鈦為主要原料，在一定條件下通過水熱反應(yīng)生成鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯后，將抗菌消炎藥物附載其上，填充到根管后，從而達(dá)到抗菌消炎，根管顯影的目的。本發(fā)明所述的根管消炎顯影劑包括載體和藥物兩部分，按質(zhì)量比，藥物與載體的配比為 (0.1 0.4) :1，所述的藥物可以是甲硝唑、替硝唑、阿莫西林等中的一種，載體為鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯。按質(zhì)量比，藥物與載體的配比最好為(0.15 0.25) : 1，鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯中鈦與鋯的 摩爾比最好為(0.05 0.25) : 1。本發(fā)明所述的根管消炎顯影劑的制備方法包括以下步驟1. 載體制備1) 將硫酸鋯(ZrS04.4H20)溶于水中，配制成硫酸鋯水溶液；2) 將硫酸鈦溶于硫酸鋯水溶液中，得硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液；3) 將表面活性劑溶于水中，配制成表面活性劑水溶液；4) 將硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液和表面活性劑水溶液攪拌混合，水熱后，過濾，干燥，用 磷酸溶液處理，干燥，煅燒，得鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；2. 藥物的加載1)將抗菌消炎藥物溶于鹽酸中，配制成藥物鹽酸水溶液，抗菌消炎藥選自甲硝唑、替硝 唑或阿莫西林等；2)將鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體加入藥物鹽酸水溶液中，攪拌，鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體與藥 物鹽酸水溶液的配比為(0.01 0.04) g: lml。所述硫酸鋯水溶液中，硫酸鋯的濃度最好為0.5 0.8M。所述硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液中， 鈦與鋯的摩爾比最好為(0.05 0.25) :1。所述表面活性劑的濃度最好為0.5 1M，表面活 性劑可選自十六烷基三甲基溴化胺、十六垸基三甲基氯化胺或十六烷基璜酸鈉等，鈦和鋯總 摩爾數(shù)與表面活性劑的摩爾數(shù)比最好為(0.25 0.32) : 1。所述水熱的溫度最好為100 120°C， 水熱的時間最好為12 32h;所述磷酸溶液的磷酸濃度最好為0.2 0.3M，磷酸溶液處理的時 間最好為2 3h;所述煅燒的溫度最好為450 55(TC，煅燒的時間最好為4 8h。所述鹽酸的濃度最好為0.05 0.15M，在藥物鹽酸水溶液中，藥物的濃度最好為5 15mg/ml。所述將鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體加入藥物鹽酸水溶液中后的攪拌最好采用磁力攪拌， 攪拌時間最好為1 10h。將該顯影劑粉末與磷酸鈣混合粉末按比例混合后，按一定的固液比調(diào)和成具有良好流動 性能的糊劑，灌入根管填充專用的注射器后，注射入預(yù)備好的根管中。經(jīng)過一定時間糊劑固 化并且逐步轉(zhuǎn)化為具有較高強(qiáng)度的羥基磷灰石。而鈦穩(wěn)定氧化鋯不參與反應(yīng)，仍然存在于固 化產(chǎn)物中，隨著抗菌藥物的緩慢釋放從而達(dá)到對根管的持續(xù)抗菌消炎作用。本發(fā)明將藥物載入介孔材料中作為顯影劑，與傳統(tǒng)的藥物粉末與根管充填劑機(jī)械混合不 同，該顯影劑中藥物分子進(jìn)入到介孔材料孔內(nèi)，藥物分子尺寸與介孔孔徑尺寸能良好匹配， 使藥物能在根管中達(dá)到緩慢釋放的效果，從而起到對根管的持續(xù)抗菌消炎作用。同時本發(fā)明 所合成的鈦穩(wěn)定多孔氧化鋯采用廉價的硫酸鋯和硫酸鈦為原料，與以往的有機(jī)鹽合成相比， 大大降低生產(chǎn)成本。由于氧化鋯的高密度可起到良好的根管顯影效果，而且具有很好的生物 相容性，在根管內(nèi)能穩(wěn)定存在，不釋放有害雜質(zhì)，并且不降解能夠達(dá)到良好的根管封閉效果。


圖1為載藥前后鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末紅外圖譜。在圖1中，橫坐標(biāo)為波數(shù)(cm—1)，縱 坐標(biāo)為透過率(％); (a)組裝體，(b)甲硝唑，(c)鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯。圖2為載藥前后鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末的紫外圖譜。在圖2中，橫坐標(biāo)為波長(nm)， 縱坐標(biāo)為吸光度(a.u.); (a)鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯，(b)甲硝唑，(c)組裝體。圖3為甲硝唑粉末的XRD圖。在圖3中，橫坐標(biāo)為衍射角2e(。)，縱坐標(biāo)為強(qiáng)度(counts)。圖4為組裝體與機(jī)械混合體的XRD圖。在圖4中，橫坐標(biāo)為衍射角29 (°)，縱坐標(biāo)為 強(qiáng)度(counts); (a)為組裝體，(b)為甲硝唑與載體的機(jī)械混合粉末。圖5為不同抗菌顯影劑含量的根管充填圖片。在圖5中，(a) 5%顯影劑，(b) 10%顯影劑，(c) 15%顯影劑。圖6為抗菌粉末的MTT實驗圖(與碘仿對比)。在圖6中，橫坐標(biāo)為碘仿，陽性對照， 氧化鋯，縱坐標(biāo)為細(xì)胞增殖率(％)。圖7為抗菌藥物在PBS中的緩釋曲線。在圖7中，橫從標(biāo)為時間(h)，縱坐標(biāo)為累積釋 放量，*為機(jī)械混合體，國為組裝體。
具體實施方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實施例11)將硫酸鋯(ZrS04.4H20)溶于去離子水，配制濃度為0.6M的硫酸鋯水溶液；2)按 照Ti/Zr為0.1 : 1的比例在1)所述的溶液中加入Ti(S04)2;攪拌混合均勻；3)將十六垸基 三甲基溴化胺在40。C下溶于去離子水配成濃度為0.65M的水溶液；4)將2)與3)所得的溶 液混合均勻，攪拌，在110'C下水熱24h后，過濾，干燥，用濃度為0.25M的磷酸溶液處理 2.5h，干燥，50(TC下煅燒6h得到鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；5)將甲硝唑溶于濃度為0.1M的 鹽酸，配制成濃度為12mg/mL藥物鹽酸水溶液；6)取4)得到的固體粉末0.2g加入到10ml 藥物鹽酸水溶液中，磁力攪拌6h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。圖1說明藥物分子已經(jīng)載到鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯中，因為由曲線a可知，組裝體中出現(xiàn)原 藥亞甲基(1535.16cm")和羥基(1477.87cm")的彎曲振動峰。由圖2可以看出，組裝體與藥物溶 液的紫外吸收峰位基本相同，說明甲硝唑是以單分子分散狀態(tài)存在于鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯孔道 中。由圖3和4比較說明該組裝體于傳統(tǒng)的機(jī)械混合不同，機(jī)械混合粉末中明顯出現(xiàn)藥物的 XRD譜峰，而組裝體中沒有出現(xiàn)藥物的衍射峰，說明藥物分子是以單分子分散狀態(tài)存在于鈦 穩(wěn)定介孔氧化鋯孔道中，而不是以晶體形式存在。圖5表明含15%抗菌顯影劑粉末的糊劑可 很好顯影根管，圖6表明該抗菌載體具有良好的生物相容性，細(xì)胞增值率明顯高于碘仿組。 圖7表明與機(jī)械混合粉末相比組裝體在10天內(nèi)藥物能緩慢釋放，達(dá)到根管持續(xù)抗菌消炎作用。實施例21)將硫酸鋯(ZrS04.4H20)溶于去離子水，配制濃度為0.5M的硫酸鋯水溶液；2)按 照Ti/Zr為0.05:l的比例在l)所述的溶液中加入Ti(S04)2;攪拌混合均勻；3)將十六烷基 三甲基氯化胺4(TC下溶于去離子水配成濃度為0.8M的水溶液；4)將2)與3)所得的溶液 混合均勻，攪拌，在108。C下水熱12h后，過濾，干燥，用濃度為0.2M的磷酸溶液處理3h， 干燥，450'C下煅燒7h得到鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；5)將替硝唑溶于濃度為0.05M的鹽酸， 配制成濃度為10mg/mL藥物鹽酸水溶液；6)取4)得到的固體粉末O.lg加入到10ml 5)7得到的溶液中，磁力攪拌8h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。 實施例31)將硫酸鋯(ZrS04.4H20)溶于去離子水，配制濃度為0.7M的硫酸鋯水溶液；2)按 照Ti/Zr為0.25 : 1的比例在1)所述的溶液中加入Ti(S04)2;攪拌混合均勻；3)十六垸基璜 酸鈉在40'C下溶于去離子水配成濃度為0.7M的水溶液；4)將(2)與(3)所得的溶液混 合均勻，攪拌，在115'C下水熱16h后，過濾，干燥，用濃度為0.15M的磷酸溶液處理1.5h， 干燥，45(TC下煅燒7h得到鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；5)將阿莫西林溶于濃度為0.1M的鹽酸， 配制成濃度為15mg/mL藥物鹽酸水溶液；6)取4)得到的固體粉末0.3g加入到10ml藥物 鹽酸水溶液中，磁力攪拌6h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。實施例41)將硫酸鋯(ZrS04.4H20)溶于去離子水，配制濃度為0.8M的硫酸鋯水溶液；2)按 照Ti/Zr為0.2 : 1的比例在1)所述的溶液中加入Ti(S04)2;攪拌混合均勻；3)將十六垸基 三甲基溴化胺在4(TC下溶于去離子水配成濃度為1M的水溶液；4)將2)與3)所得的溶液 混合均勻，攪拌，在12(TC下水熱32h后，過濾，干燥，用濃度為0.3M的磷酸溶液處理3h， 干燥，450'C下煅燒8h得到鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；5)將甲硝唑溶于濃度為0.15M的鹽酸， 配制成濃度為5mg/mL藥物鹽酸水溶液；6)取4)得到的固體粉末0.25g加入到10ml 5) 所得的溶液中，磁力攪拌8h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。實施例5取實施例1中，4)所制備的鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末0.4g與10ml實施例2中5)所得到 的的溶液混合，磁力攪拌10h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。 實施例6取實施例2中，4)所制備的鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末0.35g與10ml實施例3中5)所得到 的溶液混合，磁力攪拌7h后，過濾，5(TC干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。 實施例7取實施例3中，4)所制備的鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末0.25g與10ml實施例4中，5)所得 到的溶液混合，磁力攪拌8h，過濾，50'C干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。 實施例8取實施例4中，4)所制備的鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯粉末0.2g與10ml實施例1中，5)所得 到的溶液混合，磁力攪拌9h，過濾，50'C干燥得到根管消炎顯影劑。效果良好。
權(quán)利要求
1. 一種根管消炎顯影劑，其特征在于包括載體和藥物兩部分，按質(zhì)量比，藥物與載體的配比為(0.1～0.4)∶1，所述的藥物可以是甲硝唑、替硝唑、阿莫西林中的一種，載體為鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種根管消炎顯影劑，其特征在于鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯中鈦與鋯的 摩爾比為(0.05 0.25) : 1。
3. 如權(quán)利要求1所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 載體制備1) 將硫酸鋯溶于水中，配制成硫酸鋯水溶液；2) 將硫酸釹溶于硫酸鋯水溶液中，得硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液；3) 將表面活性劑溶于水中，配制成表面活性劑水溶液；4) 將硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液和表面活性劑水溶液攪拌混合，水熱后，過濾，干燥，用 磷酸溶液處理，干燥，煅燒，得鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體；(2) 藥物的加載1) 將抗菌消炎藥物溶于鹽酸中，配制成藥物鹽酸水溶液，抗菌消炎藥選自甲硝唑、替硝 唑或阿莫西林等；2) 將鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體加入藥物鹽酸水溶液中，攪拌，鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體與藥物鹽酸水溶液的配比為(0.01 0.04) g:lml。
4. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述硫酸鋯水溶液中， 硫酸鋯的濃度為0.5 0.8M;所述硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液中，鈦與鋯的摩爾比為(0.05 0.25) : 1。
5. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述表面活性劑的濃度 為0.5 1M，表面活性劑選自十六烷基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基氯化胺或十六垸基璜 酸鈉。
6. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于鈦和鋯總摩爾數(shù)與表面 活性劑的摩爾數(shù)比為(0.25 0.32) :1。
7. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述水熱的溫度為100 120°C，水熱的時間為12 32h。
8. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述磷酸溶液的磷酸濃度為0.2 0.3\1，磷酸溶液處理的時間為2 3h;所述煅燒的溫度為450 55(TC，煅燒的時間 為4 8h。
9. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述鹽酸的濃度為0.05 0.15M，在藥物鹽酸水溶液中，藥物的濃度為5 15mg/ml。
10. 如權(quán)利要求3所述的根管消炎顯影劑的制備方法，其特征在于所述將鈦穩(wěn)定介孔氧 化鋯載體加入藥物鹽酸水溶液中后的攪拌采用磁力攪拌，攪拌時間為1 10h。
全文摘要
一種根管消炎顯影劑及其制備方法，涉及一種顯影劑。提供一種具有抗菌消炎和根管顯影的根管消炎顯影劑及其制備方法。包括載體和藥物兩部分，按質(zhì)量比，藥物與載體的配比為(0.1～0.4)∶1，藥物可以是甲硝唑、替硝唑或阿莫西林等，載體為鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯。載體制備硫酸鋯溶于水配成硫酸鋯水溶液；硫酸鈦溶于硫酸鋯水溶液得硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液；將表面活性劑溶于水配成表面活性劑水溶液；硫酸鈦硫酸鋯混合水溶液和表面活性劑水溶液混合，水熱后過濾干燥，用磷酸溶液處理，干燥，煅燒，得鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體。藥物的加載將抗菌消炎藥物溶于鹽酸配成藥物鹽酸水溶液，將鈦穩(wěn)定介孔氧化鋯載體加入藥物鹽酸水溶液中，攪拌。
文檔編號A61P31/00GK101259082SQ200810070918
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者馮祖德, 孫婧婧 申請人:廈門大學(xué)