專利名稱：：治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的制作方法治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
'本發(fā)明涉及一種由天然藥用原料成分作為有效藥物成分的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
背景技術(shù)：
：類風(fēng)濕性和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的全身慢性疾病，在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中稱為痹病，是臨床常見病和難治病之一。主要癥狀可表現(xiàn)有肢體、關(guān)節(jié)等處的酸楚、疼痛、腫大；并可隨外界天氣變化而加劇，重者可致關(guān)節(jié)攣急，屈伸不利，甚至由經(jīng)絡(luò)而入臟腑，出現(xiàn)臟腑氣血阻閉的證候。其病因多為風(fēng)寒濕邪侵襲人體所致，并隨其侵襲偏勝不同而使臨床證候有別。以風(fēng)邪勝者為行痹，寒邪勝者為痛痹，濕邪勝者為著痹。其中著痹的臨床表現(xiàn)為肢體關(guān)節(jié)疼痛、重著、腫脹、活動受限，痛處固定不移，或肌膚麻木不仁，常纏綿難愈。目前的治療藥物包括中藥制細(xì)和化學(xué)制劑等較多的品種和域劑型。如，以羌活、獨活、川芎、紅花、鹿角膠、鱉甲膠等為主要藥物成分的寶光風(fēng)濕液，其使用不方便，藥液損耗大，肌體接收少，作用不明顯；以雞血藤、九節(jié)風(fēng)、白通草、花椒根等為有效藥物成分的痛風(fēng)定膠囊，由于其服用劑量大，成本高，不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者接受度低；以制川烏、制草烏、秦艽、白芷、粉萆粟、穿山龍、薏苡仁、天南星等為主要藥物成分的骨刺消痛膠囊，其處方結(jié)構(gòu)不盡合理，因此顯效時間慢，鎮(zhèn)痛作用差，維持時間短。在化學(xué)藥物方面，主要是非甾體沆炎藥，胃腸道毒副作用嚴(yán)重，患者接受度差。目前所用的中成藥制劑中，直接以藥用原料粉碎后制劑的傳統(tǒng)劑型，有效藥物成分的吸收少，難以充分發(fā)揮作用，藥用原料的浪費大，并造成藥物的體積大，病人服用困難，接受度差，運輸、儲藏等也都不方便，
發(fā)明內(nèi)容鑒于上述情況，本發(fā)明將提供一種用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，具體講是一種采用天然藥物原料成分的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，并具有制備萬法簡單，療效確切，服用安全等優(yōu)點，易于推廣應(yīng)用。本發(fā)明治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，以下述的藥用原料的提取物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成，以藥用原料重量份計的有效藥物成分組成為薏苡仁150-300，川芎150-300，蒼術(shù)100-200,當(dāng)歸100-200，黨參100-200,細(xì)辛20-60，黃芪100-200，威靈仙40-120。在上述組成的基礎(chǔ)上，本發(fā)明治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物中以藥用原料重量份計的有效藥物成分的進一步優(yōu)選組成形式為薏苡仁225，川芎225，蒼術(shù)150，當(dāng)歸150,黨參150，細(xì)辛37.5，黃芪150,威靈仙75。本發(fā)明上述有效藥物成分中的薏苡仁既可除濕，又能通利關(guān)節(jié)，舒筋脈，緩和拘攣，尤宜予著痹筋脈拘急疼痛者，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥物成分。當(dāng)歸作為治療痹病的輔助用藥，既能散寒，又能活血，適用于風(fēng)寒濕邪侵襲人體經(jīng)脈，筋骨關(guān)節(jié)，導(dǎo)致經(jīng)脈氣血不通而疼痛這類?，F(xiàn)代研究證實，當(dāng)歸可具有鎮(zhèn)痛、抗炎和抗腫瘤等作用。威靈仙也為治療風(fēng)寒濕痹的要藥，臨床已有單用或配伍用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和各種骨節(jié)疼痛。實驗證實威靈仙的水煎或水浸液都可具有鎮(zhèn)痛作用。細(xì)辛也是在治療風(fēng)寒濕痹中的一個常用藥物，現(xiàn)代研究證實，細(xì)辛可有與安替比林相似的鎮(zhèn)痛作用，并可有抗炎及免疫抑制作用。本發(fā)明的上述藥物通過采用所說藥用原料的提取物成分作為有效藥物成分，可有效解決常規(guī)直接使用藥用原料粉碎制劑的方式難以有效成分充分發(fā)揮作用的問題，并有利于有效藥物成分集中，減小藥物的體積，更方便運輸和使用。在采用提取物形式的有效藥物成分時，所用提取物的一種方式，可以為包括除薏苡仁外其它藥用原料的揮發(fā)油成分、及全部藥用原料的水提取物成分在內(nèi)的混合物。另一種采用提取物作為有效藥物成分的方式，可以為由包括除薏苡仁外其它藥用原料的揮發(fā)油成分及其水提取物成分、以及薏苡仁的乙醇提取物成分在內(nèi)的混合物形式，并以此種方式為優(yōu)選。在上述采用提取物形式的有效藥物成分時，對所說有效藥物成分中的揮發(fā)油成分，'更好的方式是采用包合物的形式，如常用的由p—環(huán)糊精(p—CD)等所形成的包合物形式，能有效避免揮發(fā)油成分'的損失。本發(fā)明的上述藥物，可以采用由所說的有效藥物成分與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同制成的膠囊制、顆粒劑、片劑、口服液等制劑形式的藥物。本發(fā)明上述藥物中的有效藥物成分，可以采用目前已有報道和/或使用的常規(guī)方法制備得到。例如，一種可供參考方式是。將所說藥用原料中的薏苡仁用乙醇(如濃度》80%的乙醇)回流提取后，揮除乙醇得到相應(yīng)的醇提取物成分，濃縮干燥并粉碎；所說的其余藥用原料可用水蒸汽蒸餾方式提取其揮發(fā)油成分后，繼續(xù)收集藥渣的水提取物成分，并按常規(guī)方式將水提取液濃縮用沉淀(加乙醇至含醇量》70%)除雜，揮除乙醇并濃縮、干燥、粉碎，得到水提取物成分；所得到的揮發(fā)油成分按常規(guī)方式用P—環(huán)糊精等包合形成包合物后，與薏苡仁的提取物及其它成分的水提取物合并，即可為所說的本發(fā)明藥物的有效藥物成分。所說的藥學(xué)中可以接受的輔助成分可以為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等口服型藥物制劑中的常用輔料成分，如相應(yīng)的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用輔助添加成分，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉、淀粉、糊精、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣、羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂(鈉)、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟、聚乙二醇等。藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明上述藥物具有良好的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用，包括對原發(fā)性和繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠有明顯的防治作用，能使原發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足腫脹明顯減輕，且作用維持達(dá)18小時之久；對繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足腫脹也有良好的抑制作用。其中用藥8小時后作用顯著，與蒸餾水空白組比較，有顯著性差異，能使大鼠全身癥狀減輕，明顯抑制體重下降，使動物的血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善，使足關(guān)節(jié)病理改變減輕。能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制蛋清致大鼠足腫脹和抑制棉球引起大鼠肉芽增生，呈良好的抗炎作用。鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果顯示其能顯著抑制因熱和化學(xué)所致的小鼠疼痛，提高痛閾還具有明顯的解熱作用，明顯對抗2,4-二硝基酚致大鼠體溫升高和百、白破混合類毒素所致家兔體溫升高，與空白蒸餾水組比較有非常顯著的差異。對遲發(fā)性免疫反應(yīng)有明顯的抑制作用，使繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的脾臟臟器指數(shù)減少。以下結(jié)合實施例的具體實施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體實施方式實施例1成分組成薏苡仁300g川芎150g蒼術(shù)175g當(dāng)歸100g黨參170g細(xì)辛20g黃芪200g威靈仙50g制備方法將以上原料中的薏苡仁適當(dāng)粉碎后，加6倍量80%乙醇回流提取2次，第一次4小時，第二次2小時，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味原料藥加6倍量水浸潤1小時，蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾過，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1.10(607(TC)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收桌的揮發(fā)油采用e-CD研磨法制備e-CD包合物，低溫干燥，粉碎。將薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，e-CD包合物粉及適量的糊精和微粉硅膠，混勻，制粒，干燥得450g顆粒，充填成1000粒膠囊(0.45g/粒)。實施例2成分組成薏苡仁225g川芎225g蒼術(shù)150g當(dāng)歸150g黨參150g細(xì)辛37.5g黃芪150g威靈仙75g制備方法'將薏苡仁適當(dāng)粉碎，加6倍量80%乙醇回流提取2次，第一次4小時，第二次2小時，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味藥加6倍量水浸潤1小時，餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾過，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為U0(607(TC)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的揮發(fā)油采用e-CD研磨法制備P-CD包合物，低溫干燥，粉碎。將薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，，-CD包合物粉及適量的糊精和微粉硅膠，混勻，制粒，干燥得450g顆粒，充填成1000粒膠囊(0.45g/粒)。實施例3成分組成薏苡仁150g川芎300g蒼術(shù)200g當(dāng)歸120g黨參100g細(xì)辛55g黃芪140g威靈仙100g制備方法將薏苡仁適當(dāng)粉碎，加8倍量水提取2次，每次2小時，濃縮至相對密度為1.251.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味藥加6倍量水浸潤1小時，蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾過，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為U0(6070。C)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.30(7080'C)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的揮發(fā)油采用P-CD研磨法制備e-CD包合物，低溫干燥，粉碎。將薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，e-CD包合物粉及適量的糊精和微粉硅膠，混勻，制粒，干燥得450g顆粒，裝鋁塑袋，得顆粒劑。實施例4成分組成薏苡仁250g川芎180g蒼術(shù)100g當(dāng)歸i90g黨參180g細(xì)辛30g黃芪20g威靈仙60g制備方法將薏苡仁適當(dāng)粉碎，加6倍量80%乙醇回流提取2次，第一次4小時，第二次2小時，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味藥加6倍量水浸潤1小時，蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾過，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為U0(607(TC)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%,攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的揮發(fā)油采用0-CD^f磨法制備0-CD包合物，低溫干燥，粉碎^將薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，e-CD包合物粉及適量的糊精和微粉硅膠，混勻，制粒，干燥得450g顆粒，裝鋁塑袋，得顆粒劑。實施例5成分組成薏苡仁160g川芎250g蒼術(shù)145g當(dāng)歸130g黨參145g'細(xì)辛50g黃芪！70g威靈仙40g制備方法將薏苡仁適當(dāng)粉碎，加8倍量水提取2次，每次2小時，濃縮至相對密度為1.25~1.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得薏苡仁寖膏粉；除薏苡仁以外的七味藥加6倍量水浸潤1小時，蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾過，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為L10(607(TC)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，'濃縮至相對密度為L201.30(708(TC)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的揮發(fā)油采用P-CD研磨法制備e-CD包合物，低溫干燥，粉碎。將薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，P-CD包合物粉及適量的糊精和微粉硅膠，混勻，制粒，干燥得450g顆粒，壓制成1000片片劑(0.45g/片)。'實施例6成分組成薏苡仁260g川芎160g蒼術(shù)115g當(dāng)歸150g黨參110g細(xì)辛25g黃芪120g威靈仙65g制備方法以上8味藥材，粉碎成粗粉，用65%的乙醇作溶媒，浸漬24小時后進行滲濾，收集滲濾液約4500ml，減壓濃縮至250ml，放冷，加水400ml稀釋，濾過。另加300ml糖漿及適量防腐劑，并調(diào)節(jié)pH值為5.5—7.0，加純化水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得液體型口服藥物。以上述實施例2的藥物作為本發(fā)明藥物組的試驗藥物進行了相關(guān)試驗的結(jié)果如下1.對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的防治作用試驗以體重180-200克的雄性大鼠尾試驗動物，隨即分成給予等容量蒸餾水的空白組、厄痹沖劑(成都芝芝藥業(yè)有限公司，批號030101)對照藥物組，及本發(fā)明藥物組。用藥量對照藥物為3.60g/kg，相當(dāng)于臨床成人日用量12倍；本發(fā)明藥物分別為相當(dāng)于0.7g生藥/kg，1.4g生藥/kg禾卩2/79g生藥/kg小、中、大劑量組(分別相當(dāng)于臨床日用量的3、6和I2倍)?？诜o藥，連續(xù)7天。末次給藥前測右后足容積，然后于藥后40分鐘每鼠右后足趾皮內(nèi)注射0.05mlFreund's完全佐劑，分別于致炎后0.5,1,2，4，6，！0，14和18小時測大鼠右后足容積，與正常值之差為腫脹度。其中第18小時的空白組、對照藥物組及本發(fā)明藥物小、中、大三劑量組的腫脹度分別為1.30±0.22，0.67±0.23，0.47±0.16，0.42士0.14和0.44±0.14，顯示本發(fā)明藥物各劑量組與對照藥物組均能明顯抑制FCA引起的大鼠足腫脹，與空白組比較具有顯著性差異(P<0.01)。2.對繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的防治作用試驗試驗動物及分組，以及試驗藥物和致炎藥物均同試驗1。對各組試驗動物的右后足跖皮內(nèi)注射0.05mlFreund's完全佐劑，致炎后第8天分別按試驗1的同樣劑量口服給藥，連續(xù)給藥8天。分別于致炎后的第8、12和16天側(cè)右后足容積，與正常值之差為腫脹度，并對大鼠的全身癥狀，如前肢、尾部、耳部的病變程度進行評分，評分標(biāo)準(zhǔn)0分為無紅腫；l分為小趾關(guān)節(jié)稍腫；2分為趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹；3分為踝關(guān)節(jié)以下足腫脹；4分為包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)全部足的腫脹。其中，第16天的正常組、蒸餾水空白組、對照藥物組及本發(fā)明藥物小、中、大三劑量組的腫脹度分別為0.05±0.07，0.28±0.15,0.07±0.09，0.05±0.07，0.05土0.07禾B0.10士0.09;第4天的蒸餾水空白組、對照藥物組及本發(fā)明藥物小、中、大三劑量組的大鼠全身癥狀體征影響的評分分別為0.6土0.52,0.5±0.53,0.4±0.52，0.5土0.53禾D0.6土0.52。表明了本發(fā)明藥物和對照藥物對大鼠繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎有一定的防治作用，用藥4天后開始有作用，8天后作用明顯；用藥4天后明顯減輕大鼠全身其它部位的病變狀態(tài)。此外，本發(fā)明藥物還可明顯抑制繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的體重減輕，且作用隨劑量增大而增強。3.對繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)影響的試驗試驗方法同試驗2。用藥8天邦，用20%的烏拉坦麻醉大鼠，服主動脈抽血，用LIANG-100血液粘度計測血流變學(xué)指標(biāo)，包括高切、低切、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞電泳、Fbg和聚酯等各項指標(biāo)。結(jié)果顯示，蒸餾水空白組大鼠的血流變指標(biāo)均明顯升高，而用藥各組大鼠的血流變指標(biāo)明顯改善，且隨用藥劑量增大，改善程度愈明顯。4.對繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足關(guān)節(jié)病理變化影響的試驗試驗方法同試驗2。用藥8天后處死試驗動物，取試驗的后足進行病理學(xué)檢査，包括肉眼觀察和鏡下觀察。肉眼觀察正常組膝、踝關(guān)節(jié)禾見腫脹，其余各組均見有不同程度的腫脹，其中以蒸餾水空白組腫脹最明顯，用藥組腫脹減輕，其中本藥物組腫脹最輕，尤以中>大劑量組效果優(yōu)于對照藥物組。鏡下觀察正常組未見滑膜關(guān)節(jié)骨及骨髓組織病變。蒸餾水空白組的滑膜有明顯充血水腫及散在炎細(xì)胞浸潤，滑膜細(xì)胞增生組織增厚，但未見軟骨及髓病變。本發(fā)明藥物組和對照藥物組的上述病變情況減輕，且本發(fā)明藥物組的效果優(yōu)于對照藥物組，并己中、大劑量組為明顯。試驗結(jié)果如表l所示。表l對繼發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足病變的組織學(xué)觀察結(jié)果(各組n-10,天士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注+++為重度，++為中度.，+為輕度5.抗炎作用試驗(1)對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用以體重18-22克雄性小鼠為試驗動物，隨機分成蒸餾水空白組、厄痹沖劑對照藥物組和本發(fā)明藥物小、中、大劑量組。按0.25ml/kg的給藥量連續(xù)用藥5天，末次用藥后40分鐘，每鼠左耳涂二甲苯0.05ml，右耳涂等量生'理鹽水(NS)。1小時后處死小鼠，剪下耳片用0.8cm打孔器在小鼠兩耳相同部位各取一耳片與電子天平稱重，以兩耳重量的差值為其腫脹度。各組用藥劑量及試驗結(jié)果如表2所示。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物大劑量組抑制腫脹的效果顯著。表2對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用試驗結(jié)果(各組『10，又土SD)動物數(shù)(只)劑量(g/kg)腫脹度(mg)蒸餾水空白組10等容量12.71±3.60對照藥物組103.68.90±3.86*本發(fā)明藥物組小劑量100.708.86±3.54*中劑量101.4011.15±3.88大劑量102.978.24±5.30與蒸餾水空白組比*P<0.05。(2)對蛋清致大鼠足腫脹的抑制作用試驗以體重180-200克的雄性大鼠為試驗動物，隨機分為等容量蒸餾水空白組、膽痹沖劑對照藥物組(3.60g/kg)和本發(fā)明藥物大、中、小劑量組(2.79g/kg、1.40g/kg、0.70g/kg)，按0.5ml/kg的給藥量連續(xù)用藥7天。用容積法測右后足體積，然后于末次給藥后40分鐘，每鼠右后足跖皮下注入0.1mllOOX蛋清，并按間隔時間測足容積，其與正常值之差為組腫脹度。各藥物組的用藥劑量及試驗結(jié)果如表3所示。表3對蛋清致大鼠足腫脹的抑制作用試驗結(jié)果(各組『10,S土SD)腫新fe度1小時2小時3小時4小時蒸餾水組1.00±0.190.91±0.260.97±0.240.79±0.22對照藥物組1.02±0.210.77±0.210.81±0.240.71±0.18本發(fā)明藥物組小劑量0.62±0320.65±0.27*0'52±0.30**0.48±0.18**中劑量0.80±0.350.69±0.320.71±0.310.62±0..5大劑量0.82±0.180.69±0.24*0.65±0.22**0.53±0.27*與蒸餾水空白組比*P<0.05，*叩<0.01表3結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物對蛋清致大鼠足腫脹有明顯的抑制作用，各組在l小時作用明顯，且以小計量組作用最為顯著，作用時間可達(dá)4小時之久。(3)狀棉球法致大鼠肉芽增生的抑制作用試驗試驗動物和分組，以及各藥物組的藥物用藥劑量均同上述試驗(2)。將已稱重的棉球經(jīng)高壓滅菌，每個棉球加氨芐青霉素lmg/0.1ml，5(TC烘干后，在乙醚麻醉和無菌條件下，植入大鼠右側(cè)腹股溝皮下。動物清醒后，按0.5ml/100g給藥量口服給藥，連續(xù)7天。末次給藥后40分鐘處死大鼠，剝離并取出肉芽組織，稱其重量，減去原棉球重量得肉芽濕重，于9(TC烘箱中干燥4小時，再稱重，減去原棉球得肉芽濕重得肉芽干重。試驗結(jié)果如表4所示。試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物^T明顯抑制棉球致肉芽增生，其中以大劑量組效果最好。表4對棉球法致大鼠肉芽增生的抑制作用試驗結(jié)果(各組n-lO,S士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與蒸餾水空白組比，*P<0.05,**P<0.016.鎮(zhèn)痛作用試驗(1)熱板法試驗篩選二次痛閾在5-30秒之間的18-22克雌性小鼠為試驗動物，隨機分為蒸餾水空R組(等量蒸餾水)、膽痹沖劑對照藥物組(3.60g/kg)和本發(fā)明藥物小、中、大劑量組(0.70、1.40、2.79g/kg)。使玻璃燒杯底接觸恒溫至55土0.5'C的水浴鍋水面，用秒表記錄小鼠自投入燒杯內(nèi)至出現(xiàn)添后足時間作為痛閾指標(biāo)。先測正常痛閾值，然后按各組用藥劑量以0.25ml/10g量的方式口服給藥。給藥后間隔時間分別測痛閾時間一次，超過60秒按60秒計。試驗結(jié)果及鎮(zhèn)痛百分率如表5所示。表5結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物對熱板刺激引起的刺激有良好的抑制作用，且從0，5小時其即作用明顯，可維持到4小時以上。表5對熱板法的小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果(各組n-10,又士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(2)扭體法試驗以18-22克雌雄兼用小鼠為試驗動物，按上述熱板法試驗的同樣方式隨機分組，各組的用藥劑量及給藥方式也按該試驗方式，連續(xù)給藥5天。藥后40分鐘按0.1ml/10g體重腹腔注射0.7%醋酸溶液，分別記錄注射醋酸后各組小鼠產(chǎn)生扭體的潛伏期和IO分鐘、20分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)。試驗結(jié)果如表6所示。試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物對醋酸所致的疼痛有明顯的抑制作用，使扭體的潛伏期延長。表6對扭體法的小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果(各組『10，又土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>7J軍熱作用試驗以雌雄兼用的180-200克大鼠尾試驗動物，隨機分為蒸餾水空白組、對照藥物組和本發(fā)明藥物小、中、大劑量組，各組的用藥劑量分別與上述鎮(zhèn)痛試驗相同。測正常提體溫后，除正常組外，其余各組大鼠背部皮下注射2,4-二硝基酚30mg(0.1ml/100g體重)。當(dāng)體溫升高rc以上,各組分別按其劑量口服給藥后，5小時內(nèi)間隔時間測體溫。試驗結(jié)果如表7所示。試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組的體溫在0.5小時后即開始明顯降低，大劑量組在1小時后即基本恢復(fù)至正常體溫，顯著優(yōu)于對照其余各組。表7對2，4-二硝基酚致大鼠體溫升高的解熱作用試驗結(jié)果(各組n-10，X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>8.對免疫功能影響的試驗試驗動物及用藥劑量分組均同上述扭體法鎮(zhèn)痛試驗。用5%的2，4-二硝基氯苯(DNCB)乙醇溶液涂布于小鼠腹部皮膚致敏(0.5ml/只)。致敏前一天開始按各組劑量口服給藥，每天1次共9天。致敏7天后，用1%DNCB(溶于橄欖油中)涂右耳(0.05m1/只)。24小時后處死小鼠，在兩耳相同位置取耳片，電子天平稱重，并已左右耳之差為遲發(fā)型超敏反應(yīng)值。試驗結(jié)果如表8所示。試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物對DNCB所致小鼠皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)有明顯的抑制作用，且優(yōu)于對照藥物。表8對小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)抑制作用試驗結(jié)果(各組n=10,又±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>9.臨床療效試驗將符合中醫(yī)屬脾虛師勝風(fēng)邪阻絡(luò)而引起的痹證患者隨機分為兩組，分別給以本發(fā)明藥物和對照藥物進行治療。本發(fā)明藥物按每次4粒(含原料藥1.14克/粒)、每日3次口服給藥，用藥60天；對照藥物為風(fēng)濕圣膠囊(吉林省輝南天泰藥業(yè)公司，批號040201)，按每次4粒、每日3次口服給藥，用藥60天。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效主要癥狀、體征整體改善率>75%,血沉及C反應(yīng)蛋白正?；蛎黠@改善或接近正常；進步主要癥狀、體征整體改善率》50%，血沉及C反應(yīng)蛋白有改善；有效主要癥狀、體征整體改善率>30%，血沉及C反應(yīng)蛋白有改善或無改善；無效主要癥狀、體征整體改善率<30%，血沉及C反應(yīng)蛋白無改善。試驗結(jié)果圖表9所示。試驗結(jié)果顯示，對中醫(yī)學(xué)的痹證的治療，本發(fā)明藥物能產(chǎn)生更為理想的治療效果。表9臨床療效試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>10.毒性試驗(1)急性毒性試驗A.口服給藥試驗以體重為18-22克雌雄兼用的昆明種小鼠為試驗動物，饑餓12小時后，以用蒸餾水配制成的以生藥計為300%(w/v)的混懸液為試驗藥物，按0.4ml/10g的量口服給藥，連續(xù)7天。結(jié)果動物無任何異樣反應(yīng)，飲食、活動均正常?？诜畲蠼o藥量為120g(生藥)/kg，相當(dāng)于臨床成人日用量的516倍，未測得口服的LDso。B.腹腔注射測定LDso以同樣的小鼠隨機分組，按0.2ml/10g體重和劑距1:0.8的方式腹腔注射給藥，正常詞養(yǎng)，連續(xù)觀察7天。給藥后，小鼠蜷縮，毛豎直，行動遲緩，死前無興奮現(xiàn)象，死亡時間絕大部分在1小時內(nèi)。死亡小鼠尸解，肉眼未見臟器有明顯病變。由Bliss法計算得到LD5o為31.30g(生藥)/kg，其95%可信限為27.90~35.10g(生藥)/kg。上述試驗結(jié)果說明本發(fā)明試驗藥物的口服毒性低，臨床應(yīng)用較安全。(2)長期毒性試驗將體重80-120克雌雄各半的Wistar大鼠為試驗動物隨機分為4組，除給以蒸餾水的對照組外，其余三組按2.33g(生藥)/kg、7.35g(生藥)/kg和23.25g(生藥)/kg的給藥劑量分為低、中、高劑量組(分別相當(dāng)于成人臨床日用藥量的10、32和100倍)，按lmV100g的量灌胃給藥，連續(xù)12周。末次給藥后停藥12小時后，每組隨機取等數(shù)量的動物，用20%烏拉坦麻醉，從腹主動脈取血，進行有關(guān)項目檢査，包括動物的行動、毛色、大小便、攝食等一般指標(biāo)；血常規(guī)；包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血漿總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TCH)、血糖(Glu)等在內(nèi)的血生化指標(biāo)檢査；并取心、肝、脾、肺、腎等臟器稱重后送病理檢查，包括尸解肉眼觀察各臟器的變化及將有關(guān)臟器進行病理切片的光鏡檢査。剩余動物停藥2周觀察停藥反應(yīng)，2周后進行上述同樣檢查。試驗結(jié)果顯示，用藥其間和停藥后各組動物的一般指標(biāo)均無異常表現(xiàn)，并且無明顯差異。用藥12周及停藥2周后的血常規(guī)指標(biāo)，給藥組與蒸餾水組比較也五顯著性差異；血生化指標(biāo)檢査中，除大劑量組中的ALB、Glu，小劑量組的Cr、ALP和ALB夕卜，對動物的肝、腎、血糖及血脂等均無明顯影響。對連續(xù)用藥12周及停藥2周后從腹主動脈取血，用玻片法測凝血時間顯示，用藥12周后大鼠的凝血時間明顯延長，與蒸鎦水組比較，中、大劑量組有明顯差異(P<0.01)，但停藥2周后，各組凝血時間變化不明顯，'與蒸餾水組比較，即無明顯差異。連續(xù)用藥12周及停藥2周后，對處死大鼠后摘取的心、肝、脾、肺、腎等臟器稱重并計算其指數(shù)，除大、中劑量組大鼠的肺外(P<0.01和P<0.05)，各組大鼠的臟器重量無明顯差異。對處死大鼠的尸解肉眼觀察各臟器未見有任何變化；對實質(zhì)性臟器(心、肝、腎等)鏡下組織學(xué)檢查未見有毒性損害。毒性試驗結(jié)果表明，在用藥量相當(dāng)于臨床成人日用量10、32和100倍的情況下，長期應(yīng)用也毒性小和安全。權(quán)利要求1.治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，以下述的藥用原料的提取物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成，以藥用原料重量份計的有效藥物成分組成為薏苡仁150-300，川芎150-300，蒼術(shù)100-200，當(dāng)歸100-200，黨參100-200，細(xì)辛20-60，黃芪100-200，威靈仙40-120。2.如權(quán)利要求1所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是所說的有效藥物成分為所說藥用原料的提取物成分，為包括除薏苡仁外其它藥用原料的揮發(fā)油成分、及全部藥用原料的水提取物成分在內(nèi)的混合物。3.如權(quán)利要求2所述的治療j^濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是所說有效藥物成分中的揮發(fā)油成分為包合物形式。4.如權(quán)利要求1所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是所說的有效藥物成分為所說藥用原料的提取物成分，為包括除薏苡仁外其它藥用原料的揮發(fā)油成分及其水提取物成分、以及薏苡仁的乙醇提取物成分在內(nèi)的泡合物。5.如權(quán)利要求4所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是所說有效藥物成分中的揮發(fā)油成分為包合物形式。6.如權(quán)利要求2所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是田所說的有效藥物成分與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同制成的膠囊劑、顆粒劑、片劑、〕服液藥物。7.如權(quán)利要求4所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是由所說的有效藥物成分與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同制成的膠囊劑、顆粒劑、片劑、口服液藥物。8.如權(quán)利要求1至7之一所述的治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其特征是所說的以藥用原料重量份計的有效藥物成分組成為薏苡仁225，川芎225，蒼術(shù)150，當(dāng)歸150,黨參150，細(xì)辛37.5，黃芪150，威靈仙75。全文摘要治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，以薏苡仁，川芎，蒼術(shù)，當(dāng)歸，黨參，細(xì)辛，黃芪，威靈仙藥用原料的提取物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成。采用天然藥物原料成分作為有效藥物成分的該藥物，具有制備方法簡單，療效確切，服用安全等優(yōu)點，易于推廣應(yīng)用。文檔編號A61P29/00GK101229334SQ20081004530公開日2008年7月30日申請日期2008年1月29日優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日發(fā)明者王建生申請人:成都芝芝藥業(yè)有限公司