專利名稱：：一種中藥組方及其有效成分制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組方及其有效成分制劑。
背景技術(shù)：
：代謝綜合癥(MetabolicSyndrome,MS)以胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)為特征，表現(xiàn)為糖耐量減低、高胰島素、高TG血癥、HDL-C降低、高血壓等疾病的一組臨床綜合征，是糖尿病、冠心病、腦卒中等高致死致殘疾病的病理基礎(chǔ)。MS通常是在環(huán)境因子、免疫及炎癥等的刺激下，通過基因易感性產(chǎn)生的，發(fā)病與獲得性、環(huán)境性及遺傳性因素如飲食、吸煙、肥胖、運(yùn)動(dòng)、妊娠及子宮內(nèi)環(huán)境等有關(guān)。MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)有美國國家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)的ATPIII及世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)建議適合中國人群的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括超重、血壓及空腹血糖升高、血脂(甘油三酯升高、HDL-C降低)等異常，有其中3項(xiàng)以上異常指標(biāo)即可診斷。2005年國際糖尿病聯(lián)盟首次在全球統(tǒng)一定義MS，以中心性肥胖為核心，合并血壓、血糖、甘油三酯升高及或HDL-C降低中的2項(xiàng)即可診斷為MS。MS病因多種，缺乏特異性治療。另外，治療低HDL-C血癥及改善IR還缺乏有效的治療方法，而升高HDL可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。現(xiàn)有的治療代謝綜合癥是依據(jù)各組成成分的疾病指南，包括改飲食結(jié)構(gòu)、鍛煉等治療，并使用調(diào)脂藥、降糖藥、抗高血壓藥等治療，例如使用他汀類調(diào)脂藥、雙胍類降糖藥、抗高血壓藥等進(jìn)行治療，能夠針對(duì)代謝綜合癥的某些病理環(huán)節(jié)，取得一定的治療效果。但是由于針對(duì)代謝綜合癥多種代謝異常需要對(duì)應(yīng)多種藥物，造成患者用藥種類繁多，增加了藥物不良反應(yīng)及相互間不良反應(yīng)，治療成本明顯增高，增加了社會(huì)及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不利于長期治療。中藥具有多靶點(diǎn)藥理作用的特征，可能能夠同時(shí)改善胰島素抵抗、糖代謝異常、肥胖、血脂紊亂等，并對(duì)代謝綜合癥的不良臨床后果如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等進(jìn)行防治。另外，中醫(yī)還具有服用方便，副作用小，安全性高，價(jià)格低廉，便于長期服用并且減少社會(huì)及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有利于全民防治代謝綜合癥。中醫(yī)中藥理論認(rèn)為MS屬本虛標(biāo)實(shí)、血瘀、痰濁范疇，與肝、脾、腎功能失調(diào)及過食肥甘等有關(guān)，臨床辨證多歸于肝腎虧虛、脾虛痰濁、氣滯血瘀等，治療時(shí)常采用補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、活血通絡(luò)等方法，應(yīng)用的中藥功效多屬補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、理氣活血及消食、除痰、利水等?，F(xiàn)代藥理研究表明某些中藥可改善MS，如黃芪多糖具有降低血糖、改善IR，調(diào)節(jié)血脂等。但目前中醫(yī)中藥研究多集中于治療組成代謝綜合癥各種疾病，包括血脂紊亂、糖尿病、高血壓病及肥胖癥等，還缺乏對(duì)針對(duì)代謝綜合癥整體及其并發(fā)癥治療藥物的研究和開發(fā)。結(jié)合我國國情，我國屬于發(fā)展中國家，人民生活水平相對(duì)較低，而且MS人群龐大，所以迫切需要尋找和開發(fā)方便、有效、相對(duì)安全且經(jīng)濟(jì)的治療方法和藥物，尤其是尋找代謝綜合癥整體及其并發(fā)癥的中藥解決途徑，具有重要的臨床意義，而且有助于發(fā)揚(yáng)光大祖國中醫(yī)藥學(xué)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種中藥組方及其有效成分制劑。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種中藥組方及其有效成分制劑，由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。所述三種組分可以為中藥生藥或浸膏粉。本申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)積累得到所述三種組分以中醫(yī)藥學(xué)允許的任意劑量煎制飲用，具有良好的調(diào)節(jié)保健作用，但作為優(yōu)選方案，本發(fā)明提供所述組分按照以下重量配比組成黃甚10180g;荔枝核10120g;荷葉10150g。如果采用所述三種組分的有效成分，優(yōu)選三種組分的有效成分分別為黃芪多糖、荔枝核皂甙和荷葉生物總堿。如果采用各組分有效成分制劑，所述組分的有效成分按照以下相當(dāng)于中藥生藥的重量配比組成黃芪多糖相當(dāng)于黃芪生藥10180g;荔枝核皂甙相當(dāng)于荔枝核生藥10120g;荷葉生物總堿相當(dāng)于荷葉生藥10150g。采用藥物浸膏粉或有效成分配制所述中藥或其有效成分制劑保證了藥物的穩(wěn)定性。在制備制劑的具體實(shí)踐中，可以采用藥物上可接受的常規(guī)載體，以制備口服液、丸劑等不同劑型。本發(fā)明的有益效果是(1)本發(fā)明提供了一種新的特異的中藥組方及其有效成分制劑，具有降低體重、血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥及改善糖耐量受損，胰島素抵抗等作用，并降低頸動(dòng)脈壁厚度，對(duì)MS有治療作用。(2)本發(fā)明的技術(shù)方案是一種純中藥制劑，且用藥種類少，服用方便，副作用小，安全性高，價(jià)格低廉，便于長期服用，減少社會(huì)及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有利于全民防治代謝綜合征。(3)本發(fā)明不僅可用于治療代謝綜合癥各種疾病，包括血脂紊亂、糖尿病、高血壓病或肥胖癥等，而且可以針對(duì)代謝綜合癥的整體及其并發(fā)癥治療藥物的研究和開發(fā)提供技術(shù)基礎(chǔ)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例1稱取生藥黃芪10g、荔枝核120g和荷葉50g混合，采用常規(guī)的中藥熬制方法制備中藥藥液，按照中藥傳統(tǒng)的服用方法服用。實(shí)施例2稱取生藥黃芪80g、荔枝核30g和荷葉15g混合，采用常規(guī)的中藥熬制方法制備中藥藥液，按照中藥傳統(tǒng)的服用方法服用。實(shí)施例3稱取生藥黃芪10g、荔枝核60g和荷葉150g混合，采用常規(guī)的中藥熬制方法制備中藥藥液，按照中藥傳統(tǒng)的服用方法服用。實(shí)施例4稱取黃芪50g、荔枝核60g和荷葉50g中藥浸膏粉混合得到中藥，中藥浸膏粉購于廣東一方藥業(yè)有限公司并經(jīng)過瑞士CAMAG公司生產(chǎn)的AST4型全自動(dòng)點(diǎn)樣儀點(diǎn)樣，由DIGIStore2數(shù)碼成像儀成像生成薄層色譜圖進(jìn)行質(zhì)控，批號(hào)05110823。實(shí)施例5稱取黃芪有效成分之一黃芪多糖20g、荔枝核有效成分之一荔枝核皂甙10g和荷葉有效成分之一荷葉生物總堿lg混合得到中藥制劑。中藥有效成分可包括實(shí)施例4所述中藥薄層色譜圖中的所有條帶所代表的有效成分中的至少一種。也可以按照制藥常規(guī)，配以藥物上可接受的載體或輔料，制備成各種劑型的制劑。實(shí)施例6本發(fā)明制劑對(duì)代謝綜合征(MS)動(dòng)物模型的治療作用評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)材料和方法1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組將體重300400g的成年SHR大鼠40只，大鼠購于上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，隨機(jī)分為SHR普食組(SHR組)，MS模型組(MS組)、低劑量中藥治療組(低中組)、高劑量中藥治療組(高中組)及辛伐他汀治療組(辛伐組)，另取IO只Wistar大鼠作為參比對(duì)照組(Wistar組)。1.2實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭苽銼HR、Wistar組以普通飼料喂養(yǎng)，MS、低中、高中組及辛伐組以含0.1%丙基硫氧嘧啶的高膽固醇飼料，高膽固醇飼料為10%豬油、10%蔗糖、膽固醇4%、蛋氨酸2%及基礎(chǔ)飼料等，共喂養(yǎng)8周，其中造模4周，藥物干預(yù)4周。1.3治療方法中藥采用實(shí)施例15制劑，各組大鼠通過4周高膽固醇飲食喂養(yǎng)建立MS動(dòng)物模型，并且通過血壓測(cè)定、生化檢測(cè)等方法加以確認(rèn)。成功建模后，以低劑量中藥(1.35g/kg體重)，高劑量中藥(5.4g/kg體重)，辛伐他汀(1.2mg/kg)灌胃，l次/日，共4周。1.4尾動(dòng)脈血壓測(cè)量造模及藥物治療后，大鼠在38t:避光烤箱加熱510分鐘后，采用生理記錄儀(Powerlab，澳大利亞)測(cè)定大鼠尾動(dòng)脈血壓，選其中3次測(cè)定值(各測(cè)定值間相差在lOmmHg內(nèi))取平均值為大鼠血壓。1.5生化指標(biāo)測(cè)量造模及治療后，將大鼠空腹12h，從尾靜脈取血2mL離心后取血漿，用自動(dòng)生化分析儀(BeckmanLX20，美國)及配套試劑盒進(jìn)行生化指標(biāo)分析，包括空腹血糖(GLUC)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TRIG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LDLC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)及肝腎功能等各項(xiàng)指標(biāo)。1.6口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)治療4周時(shí)，將各組大鼠空腹12小時(shí)后稱重，從尾靜脈末端切口取血5(^L，用血糖儀(AdvantageIV，德國羅氏公司)測(cè)定空腹血糖，再用20%葡萄糖溶液以2g/kg灌胃，其后15、30、60及120分鐘從尾靜脈末端切口處取血50pL同上測(cè)定即刻血糖。1.7超聲檢測(cè)右側(cè)頸總動(dòng)脈藥物干預(yù)4周時(shí)，將各組大鼠用安定(3mg/kg)及氯胺酮(30mg/kg)麻醉后，采用超聲心動(dòng)儀(VividI，美國通用電氣公司)測(cè)定大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)徑及頸動(dòng)脈壁厚度。1.8高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)將大鼠尾根部用0.25%布比卡因麻醉后，在尾動(dòng)脈一側(cè)切l(wèi).Ocni長切口，暴露尾動(dòng)脈再用24G的Y型靜脈留置針(蘇州碧迪醫(yī)療器械有限公司)穿刺尾動(dòng)脈并固定，再用24G—次性使用靜脈留置針穿刺尾靜脈并固定。接尾靜脈三通管的一個(gè)通道接人胰島素注射液(配制成50mU/ml濃度的胰島素溶液)，另一個(gè)通道接10%葡萄糖注射液，分別用雙通道微量注射泵(HarvardApparatus,USA;WZS250C2型，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠)注射。大鼠插管后靜待30min，取尾動(dòng)脈檢測(cè)血糖并作為基礎(chǔ)血糖(basicbloodglucose,BBG)。再以0.1U*kg-1h-1的恒定速度輸入胰島素，5min時(shí)放血1滴后用德國羅氏血糖儀測(cè)量血糖，若血糖低于BBG的0.5mmol/L，則開始輸入10%葡萄糖注射液。以后每5分鐘測(cè)血糖1次，調(diào)整葡萄糖輸入速率(glucoseinfiisionrate,GIR)，保持血糖在(BBG±0.5)mmol/L范圍內(nèi)。60min后，若連續(xù)3次測(cè)血糖保持在上述范圍內(nèi)，認(rèn)為達(dá)到穩(wěn)態(tài)，取動(dòng)脈血0.5ml測(cè)量血漿胰島素，繼續(xù)上述過程，直到120miri結(jié)束，共米血24次，以GIR60-120降低判斷存在胰島素抵抗。1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)均以^i^表示，采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組均數(shù)比較用多元方差分析，P<0.05為差異顯著。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1體重及血壓指標(biāo)各組大鼠造模后除Wistar組外體重?zé)o顯著差異，治療后除Wistar組外各組體重低于MS組。各組大鼠造模前后SHR、MS及各藥物干預(yù)組血壓顯著高于Wistar組(P<0.05)，治療后各藥物干預(yù)組血壓低于MS組，見表1和表2。表l各組造模后體重、血壓測(cè)定值分組MS體重(g)血壓(mrnHg)注與SHR組比較，*P<0.05，**P<0.01;與Wistar組比較，卞P<0.05，卞卞P<0.01表2各組干預(yù)后體重、血壓測(cè)定值分組例數(shù)體重(g)血壓(mmHg)Wistar組10398.60±28.27**116.99±10.24**SHR組8360.06±9.33213.00±9.62**MS組8339.20±23.63186.83±13.77低中組8293.59±17.20**163.41±17.02**高中組8304.54±14.47**170.51±20.09*辛伐組8300.51±20.85**153.20±17.27**注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01Wistar組10372.44±22.93**SHR組8324.34土14.00卞卞8334.49士22.66卞卞8328.47土10.73卞卞8354.59±17.49**8331.27土17.49卞十132.28±]5.07**211.93土21.94卞卞172.80±19.13**卞卞184.90±24.50**卞卞175.94±13.24**卞卞163.81±9.96**卞卞組經(jīng)經(jīng)經(jīng)M低高辛2.2生化指標(biāo)造模后各組空腹血糖顯著高于Wistar組，甘油三酯除SHR、Wistar組升高外各組間無顯著差異(P〉0.05)，MS、低中、高中、辛伐組總膽固醇、LDL、HDL較SHR、Wistar組均顯著增高(P<0.05)，SHR、Wistar組間無顯著差異(P>0.05)。LDL/HDL比值各組較SHR、Wistar組顯著增高(P<0.05)。C反應(yīng)蛋白各組較Wisatr組顯著升高(P<0.05)。不同劑量中藥治療MS動(dòng)物模型4周后，低中、高中及辛伐組空腹血糖，高中、辛伐組總膽固醇，高中組CRP，低中、高中及辛伐組LDL/HDL較MS組顯著降低(P<0.05)，低中、高中及辛伐組HDL明顯高于MS組(P<0.05)。纖維蛋白原辛伐組降低，而MS、低中、高中組間及MS、低中、高中、辛伐組LDL無顯著差異(P〉0.05)，各組肝腎功能無明顯異常，結(jié)果見表3、表4和表5。表3造模后各組主要生化指標(biāo)比較(3f土"<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與SHR組比較，*P<0.05，**P<0.01;與Wistar組比較，tP<0.05，卞卞P<0.01表4干預(yù)后各組主要生化指標(biāo)比較(5±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01表5干預(yù)后各組肝腎功能指標(biāo)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.013、口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6，低中組、高中組及辛伐組糖耐量受損均有改善。表6干預(yù)后各組糖耐量試驗(yàn)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.014、高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)低中組大鼠GIR60-120較MS組顯著升高，SHR組及Wistar組GIR60-120較MS組升高，但未達(dá)到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果見表7。表7干預(yù)后各組GIR指標(biāo)比較(i±"<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.015、頸動(dòng)脈超聲示C、D、E組均顯著減少頸動(dòng)脈厚度，結(jié)果見表8。表8造模后各組頸動(dòng)脈超聲指標(biāo)比較(n=8，<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)論SHR大鼠存在高血壓、高血糖、糖耐量異常、炎癥激活狀態(tài)、相對(duì)HDL降低及纖維蛋白原增高等特點(diǎn)。通過含丙基硫氧嘧啶的高膽固醇飼料喂養(yǎng)4周建立的MS動(dòng)物模型，存在高血壓、相對(duì)高密度脂蛋白降低、空腹血糖增高及糖耐量異常、炎癥激活及動(dòng)脈硬化等與人類代謝綜合征類似的特征，結(jié)果顯示各治療組均建立了代謝綜合征大鼠模型。低、高劑量中藥治療MS大鼠4周，治療組體重及血壓均較對(duì)照組降低，說明中藥具有減輕體重的藥理作用，而血壓與造模后血壓比有一定程度降低，說明該中藥具有一定的降壓作用。藥物治療組均降低MS大鼠的空腹血糖且程度相似，本發(fā)明高劑量中藥組降低總膽固醇的程度大于辛伐他汀組，低、高劑量中藥組均顯著降低LDL，各治療組均升高HDL，降低LDL/HDL，其中高劑量中藥組降低程度最大。高劑量中藥組C反應(yīng)蛋白顯著降低，辛伐他汀組FIB顯著降低，說明中藥具有降低血糖、總膽固醇、LDL，升高HDL且呈劑量依賴性抑制炎癥反應(yīng)的作用。糖耐量試驗(yàn)的結(jié)果顯示中藥能夠顯著改善實(shí)驗(yàn)性MS大鼠糖耐量受損。頸動(dòng)脈超聲示低、高劑量中藥及辛伐他汀均顯著減少頸動(dòng)脈壁厚度，高劑量的效果優(yōu)于辛伐他汀。已有研究證明頸動(dòng)脈壁厚度是反應(yīng)全身動(dòng)脈粥樣硬化程度的敏感指標(biāo)，MS大鼠頸動(dòng)脈壁厚度最高，說明MS是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的因素，而本發(fā)明中藥治療后出現(xiàn)劑量依賴的降低頸動(dòng)脈壁厚度的效果，說明本發(fā)明具有顯著的抗血管增生作用。高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)是檢測(cè)胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)。低劑量中藥的GIR則較MS組顯著增高，說明低劑量中藥就具有顯著改善胰島素抵抗的特征。MS組大鼠的GIR低于SHR及Wistax組大鼠，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但說明了MS組的胰島素敏感性是下降的。本發(fā)明中藥組方及其有效成分制劑具有降低體重、血壓、空腹血糖、總膽固醇，升高HDL，改善糖耐量受損，抑制炎癥反應(yīng)并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而高劑量中藥降低總膽固醇、LDL/HDL及頸動(dòng)脈壁厚度的效果優(yōu)于辛伐他汀，對(duì)制備MS的綜合防治及預(yù)防并發(fā)臨床疾病的藥物有良好的應(yīng)用前景。權(quán)利要求1、一種中藥組方及其有效成分制劑，其特征在于由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述中藥組方及其有效成分制劑，其特征在于所述三種組分為中藥生藥或浸膏粉。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述中藥組方及其有效成分制劑，其特征在于所述組分按照以下重量配比組成黃芪10180g;荔枝核10120g;荷葉10150g。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述中藥組方及其有效成分制劑，其特征在于所述三種組分的有效成分分別為黃芪多糖、荔枝核皂甙和荷葉生物總堿。5、根據(jù)權(quán)利要求1或4所述中藥組方及其有效成分制劑，其特征在于所述組分的的有效成分按照以下相當(dāng)于中藥生藥的重量配比組成黃芪多糖相當(dāng)于黃芪生藥10180g;荔枝核皂甙相當(dāng)于荔枝核生藥10120g;荷葉生物總堿相當(dāng)于荷葉生藥1Q150g。全文摘要本發(fā)明公開了一種特異的中藥組方及其有效成分制劑，由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。本發(fā)明中藥組方及其有效成分制劑具有降低體重、血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥及改善糖耐量受損、胰島素抵抗等作用，并降低頸動(dòng)脈壁厚度，對(duì)代謝綜合征有治療作用。本發(fā)明為純中藥制劑，不僅可用于制備治療代謝綜合癥各種疾病的藥物，而且可以針對(duì)代謝綜合癥的整體及其并發(fā)癥治療藥物的研究和開發(fā)提供技術(shù)基礎(chǔ)。文檔編號(hào)A61P3/06GK101229264SQ200810026380公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日發(fā)明者余細(xì)勇,林曙光,黃曉忠申請(qǐng)人:廣東省心血管病研究所