專利名稱：：一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及臨床應(yīng)用的一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)研究領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：隨著人口老齡化、飲食習(xí)慣改變以及社會(huì)、心理等因素的影響，便秘已成為困擾現(xiàn)代人生活質(zhì)量的重要因素之一。慢性便秘是由多種病因引起的常見臨床癥狀，主要表現(xiàn)為大便千結(jié)、便次減少、排便困難、便意缺失等。功能性慢傳輸型便秘主要表現(xiàn)為結(jié)腸動(dòng)力減弱或(和)障礙，糞便推進(jìn)速度減慢，排空遲緩。該病可發(fā)生于任何年齡，但以老人和婦女為主，一般病程較長(zhǎng)，慢性功能性便秘目前國(guó)內(nèi)外無(wú)特效治療藥物，西藥副作用較大，臨床上濫用瀉劑的情況屢見不鮮，更加重了病情的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，尋找開發(fā)高效低毒價(jià)廉的天然藥物成為世界新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)早在兩千多年前就對(duì)本病有所認(rèn)識(shí)，在歷代醫(yī)家的臨床實(shí)踐中積累了不少有效經(jīng)驗(yàn)方，但由于各家認(rèn)識(shí)的差異性，導(dǎo)致推廣應(yīng)用的困難。白術(shù)治療便秘首見于漢代醫(yī)圣張仲景，《傷寒論》第174條"傷寒八九日，風(fēng)濕相搏，身體煩疼，不能自轉(zhuǎn)側(cè)，不嘔不渴，脈浮虛而澀者，桂枝附子湯主之。若其人大便硬，小便自利者，去桂加白術(shù)湯主之"?！吨腥A本草》亦指出脾虛不能為胃行其津液，腸道失潤(rùn)，可重用白術(shù)加味"運(yùn)化脾陽(yáng)"以行津液而潤(rùn)腸道?！缎箩t(yī)藥學(xué)雜志》1978年第4期刊登了魏龍?bào)J先生醫(yī)話四則，其中《白術(shù)通便秘》一說(shuō)介紹了重用生白術(shù)治療便秘的經(jīng)驗(yàn)。時(shí)至今日，許多學(xué)者進(jìn)行了關(guān)于生白術(shù)對(duì)家兔離體腸管活動(dòng)的研究和臨床實(shí)踐，結(jié)果不相一致。我們對(duì)113例患者用藥后的觀察結(jié)果是，單味生白術(shù)普通水煎劑治療慢性功能性便秘總有效率為76.99%，并且對(duì)虛性便秘尤其是陰虛與脾胃氣虛者效果最佳，與文獻(xiàn)報(bào)道的生白術(shù)具有增強(qiáng)結(jié)腸集團(tuán)推進(jìn)性蠕動(dòng)并能促進(jìn)胃腸分泌功能觀點(diǎn)一致。我們臨床觀察表明生白術(shù)雖服用后起效較慢(一般8-12小時(shí))，但便質(zhì)變軟并且不會(huì)產(chǎn)生腹痛、水瀉等刺激性瀉劑的副作用，而且排便間隔時(shí)間、排便費(fèi)力程度等均有較大改善，同時(shí)腹脹減輕，便意感增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在3h糞便濕重、3h糞便含水量和3-24h糞便濕重方面，水煎劑效果優(yōu)于澤馬可；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中我們未發(fā)現(xiàn)小鼠有腹瀉的情況，即使在含水量較大的糞便中僅僅是比較柔軟而沒(méi)有稀水或者不成形糞便排出，這與臨床實(shí)驗(yàn)部分吻合。這些都提示生白術(shù)一方面能促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，另一方面能加強(qiáng)"大腸主液"這一功能的恢復(fù)正常。但是普通水煎劑仍存在從上消化道就開始釋放吸收，用藥量大且使用不便等缺點(diǎn)。為增進(jìn)生白術(shù)治療便秘的功效，我們借鑒前人經(jīng)驗(yàn)，在反復(fù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上創(chuàng)制了納米生白術(shù)結(jié)腸控釋片，顯著提高了療效。
發(fā)明內(nèi)容為了解決現(xiàn)有生白術(shù)普通水煎劑從上消化道就開始釋放吸收，且使用不便的不足，本發(fā)明提供了一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，顯著提高了療效。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，是以生白術(shù)納米粉為原料藥，以果膠鈣為主要衣膜材料制成。其中，納米級(jí)的生白術(shù)粉顯著提高制劑生物利用度，減少用藥劑量，降低不良反應(yīng)；果膠鈣不溶于水，也不被胃及小腸內(nèi)存在的酶降解，但能被結(jié)腸內(nèi)容物(主要是某些細(xì)菌產(chǎn)生的果膠酶)所降解，故能保護(hù)制劑順利通過(guò)胃及小腸而到達(dá)結(jié)腸，并在結(jié)腸發(fā)生衣膜降解、定位釋放藥物，靶向效果可靠。目前諸多報(bào)道重用生白術(shù)治療便秘的日服劑量為60g120g，而納米生白術(shù)結(jié)腸片的日服劑量為15g30g。本發(fā)明還提供上述口服納米生白術(shù)結(jié)腸片的制備方法，是將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得到過(guò)400目~1200目篩細(xì)粉；提取生白術(shù)多糖液作為潤(rùn)濕劑；果膠與氯化鈣反應(yīng)制得果膠鈣混懸液用于包衣；用生白術(shù)納米粉和生白術(shù)多糖液壓制素片后包衣即可。更為具體的制備方法包括以下步驟(1)生白術(shù)納米粉及多糖液的制備將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得過(guò)400目~1200目篩細(xì)粉，生白術(shù)多糖液的制備取白術(shù)生藥飲片400g，加4~8倍量75%乙醇回流1~2次，每次2h，過(guò)濾；藥渣加8倍量水煎煮3次，每次1.5h，合并水煎液，濃縮至400ml(相當(dāng)于生藥lg/ml)，靜置，離心；上清液加入乙醇調(diào)至75%,靜置；抽濾，將沉淀用蒸餾水溶解，離心，上清液加乙醇調(diào)至75%，靜置，抽濾，沉淀用無(wú)水乙醇反復(fù)洗漆后用400ml蒸餾水溶解，即得多糖水溶液；(2)果膠鈣的制備取低甲氧基果膠(甲氧基含量<5~10%或酯化度<30~50%)60~120g，加入重蒸水400~500ml，浸泡l~2h，攪拌24h使充分溶解；取10gCaCl2加重蒸水至200ml使成3~6%溶液并緩緩倒入果膠溶液中，兩液混合攪拌2h，密閉4'C放置24h，部分吸水后，再通過(guò)擠壓、離心去除大部分水分，40。C真空干燥48h左右，粉碎過(guò)80120目篩；用原子吸收分光光度計(jì)測(cè)得鈣含量(控制在6~12%左右為佳)；(3)生白術(shù)素片的制備將生白術(shù)納米粉加生白術(shù)多糖液制軟材、制顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸混合均勻，壓片；(4)生白術(shù)片芯的包結(jié)腸衣取果膠鈣加水在膠體磨中研細(xì)形成混懸液，加入1.5~2.5%丙烯酸樹脂(EudragitL30D)，0.10.2%鄰苯二甲酸酯和0.1%司盤-80，混合均勻，為結(jié)腸包衣溶液；將包衣鍋加熱至35'C，片芯置于包衣鍋中滾動(dòng)，噴入包衣液，噴槍壓控制在24kg/cm2，噴至片芯流動(dòng)不暢，吹熱風(fēng)干燥，風(fēng)溫約6080'C，吹干后重復(fù)以上操作，至片芯增重達(dá)10~15%左右時(shí)，干燥即可。本發(fā)明的口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，采用在胃和小腸不溶解，而只在結(jié)腸才溶解的包衣材料，從而達(dá)到將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸釋放的目的，即達(dá)到全結(jié)腸釋藥，分布均勻，不在上消化道釋藥，提高結(jié)腸病變部位的藥物濃度，有利于治療?？诜{米生白術(shù)結(jié)腸片還顯著減少口服劑量，發(fā)揮藥物最佳療效，減少藥物不良反應(yīng)，使用方便。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)，除非有另外說(shuō)明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。下面結(jié)合具體的制備實(shí)施例和應(yīng)用實(shí)施例，并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在以下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過(guò)程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。所用試劑的來(lái)源、商品名以及有必要列出其組成成分者，均在首次出現(xiàn)時(shí)標(biāo)明，其后所用相同試劑如無(wú)特殊說(shuō)明，均以首次標(biāo)明的內(nèi)容相同。實(shí)施例l:口服納米生白術(shù)結(jié)腸片的制備(1)納米生白術(shù)粉的制備將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得過(guò)400目~1200目篩細(xì)粉，生白術(shù)多糖液的制備取白術(shù)生藥飲片400g，加4~8倍量75%乙醇回流1~2次，每次2h，過(guò)濾；藥渣加8倍量水煎煮3次，每次1.5h，合并水煎液，濃縮至400ml(相當(dāng)于生藥lg/ml)，靜置，離心；上清液加入乙醇調(diào)至75%，靜置；抽濾，將沉淀用蒸餾水溶解，離心，上清液加乙醇調(diào)至75%，靜置，抽濾，沉淀用無(wú)水乙醇反復(fù)洗滌后用400ml蒸餾水溶解，即得多糖水溶液；(2)果膠鈣的制備取低甲氧基果膠(甲氧基含量<5~10%或酯化度<30~50%)60~120g，加入重蒸水400~500ml，浸泡l~2h，攪拌24h使充分溶解；取10gCaCl2加重蒸水至200ml使成3~6%溶液并緩緩倒入果膠溶液中，兩液混合攪拌2h，密閉4'C放置24h，部分吸水后，再通過(guò)擠壓、離心去除大部分水分，40'C真空干燥48h左右，粉碎過(guò)80120目篩；用原子吸收分光光度計(jì)測(cè)得鈣含量(控制在6~12%左右為佳)；(3)生白術(shù)素片的制備將生白術(shù)納米粉加生白術(shù)多糖提取液制軟材、造顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸混合均勻，壓片；(4)生白術(shù)片芯的包結(jié)腸衣取果膠鈣加水在膠體磨中研細(xì)形成混懸液，加入1.5%~2.5%丙烯酸樹脂(EudragitL30D)，0.1%-~0.2%鄰苯二甲酸酯和0.1%司盤-80，混合均勻，為結(jié)腸包衣溶液；將包衣鍋加熱至35'C，片芯置于包衣鍋中滾動(dòng)，噴入包衣液，噴槍壓控制在24kg/cn^噴至片芯流動(dòng)不暢,吹熱風(fēng)干燥，風(fēng)溫約6080。C，吹干后重復(fù)以上操作，至片芯增重達(dá)10%~15%左右時(shí)，干燥即可。附h口服納米生白術(shù)結(jié)腸片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀性狀完整光潔，色澤均勻，無(wú)異物，無(wú)雜斑，有效期內(nèi)保持不變。片芯為灰黃色(近于生白術(shù)原藥材色澤)，衣膜淡棕色，片重1.0g±0.05g;日服劑量1520片。片重差異包衣前查片芯的重量差異取20片稱重，將每片片重與平均片重比較，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有l(wèi)片超出限度l倍。硬度和脆碎度應(yīng)用孟山都硬度計(jì)法和羅許脆碎儀法測(cè)定，F(xiàn)r《3(%)。崩解度吊籃法檢查。在人工胃液及人工腸液中2小時(shí)內(nèi)未有裂縫、崩解或軟化等，在人工結(jié)腸液中l(wèi)小時(shí)內(nèi)全部溶散或崩解并通過(guò)篩網(wǎng)。溶出度漿法，37'C土rC恒溫，轉(zhuǎn)速100r/min，取6片放入人工結(jié)腸液中，并按規(guī)定時(shí)間取樣，測(cè)定指標(biāo)成分含量(以白術(shù)內(nèi)酯I為指標(biāo)成份或以原藥材納米粉為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，254nrn測(cè)吸收度)20min內(nèi)釋放量大于80%。含量均勻度取10片分別測(cè)定每片的相對(duì)含量，按《中國(guó)藥典》法檢查判斷符合要求。附2:一、人工結(jié)腸液配制方法1.大鼠結(jié)腸液制備取大鼠5只，體重200300g，正常飼養(yǎng)，每天灌胃給予2%果膠液2mL/只，連續(xù)3日后處死，結(jié)扎盲腸，取其內(nèi)容物，稱重后按1.5g/100ml的比例加入磷酸鹽緩沖液(pH-7.0)。2.兔結(jié)腸液配制取兔一只，體重2.0kg左右，處死后結(jié)腸盲腸，其內(nèi)容物置于100mL磷酸鹽緩沖液中(pH-7.0)。二、生白術(shù)指標(biāo)成分及檢測(cè)波長(zhǎng)的確立生白術(shù)為菊科植物白術(shù)Atractylodesmacro-cephalaKoidz.的干燥根莖。具有健脾益氣、燥濕利水、止汗安胎功效。白術(shù)根莖中含揮發(fā)油、倍半萜內(nèi)酯化合物、多炔醇類化合物等，其中白術(shù)內(nèi)酯類成分(白術(shù)內(nèi)酯I、II等)為白術(shù)的抗炎、抗癌有效成分。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)表明，該類成分具有調(diào)節(jié)胃腸道功能和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的作用，尤其白術(shù)內(nèi)酯I藥理作用明顯，為白術(shù)的主要活性成分，故確定其為白術(shù)質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。在進(jìn)行白術(shù)藥材HPLC色譜指紋圖譜研究中，我們采用AgilentTC-C18色譜柱(250mmX4.6mm,5|im);以甲醇:水(65%100%)連續(xù)梯度洗脫，體積流速為1.0ml/min的條件下進(jìn)行10批樣品的分析。在分析時(shí)進(jìn)行全波長(zhǎng)紫外掃描，考察不同波長(zhǎng)下全數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，檢測(cè)效果受波長(zhǎng)影響較大，經(jīng)比較后表明在254nm色譜峰形最好，出峰數(shù)目適中，各色譜峰相互之間分離度較好，故檢測(cè)波長(zhǎng)定在254nm(實(shí)際白術(shù)內(nèi)酯I最大吸收波長(zhǎng)為220nm;白術(shù)內(nèi)酯II最大吸收波長(zhǎng)為276nm等，因該制劑是以單味中藥材生白術(shù)為原料制成，故也可以以原藥材納米粉為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)行化學(xué)成分釋放度檢査)。實(shí)施例2:本發(fā)明藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1.材料生白術(shù)從安徽蚌埠市藥材公司購(gòu)進(jìn)，用煙臺(tái)慧寶設(shè)備制造有限公司生產(chǎn)的CW-15型納米粉碎機(jī)制備出納米粉，由江蘇聯(lián)環(huán)制藥有限公司揚(yáng)州制藥廠用生產(chǎn)設(shè)備加工成型O壓制成0.1g素片并包結(jié)腸衣；②擠出滾圓法制備微丸并包結(jié)腸衣。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物兔、小鼠，均由揚(yáng)州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2.方法與結(jié)果2.1生白術(shù)結(jié)腸微丸對(duì)小鼠小腸內(nèi)鋇餐、印度墨汁推進(jìn)速度的影響2.1.1生白術(shù)結(jié)腸微丸對(duì)小鼠小腸內(nèi)鋇餐推進(jìn)速度的影響取體重20~25gICR小鼠40只，雌雄各半，24h禁食不禁水，隨機(jī)分為正常組、生白術(shù)微丸組、生白術(shù)結(jié)腸微丸組及麻仁軟膠囊組。除正常組外，各組按0.2§/2(^,每天一次灌胃給藥，5天后，各組藥物中加鋇0.01g，給藥30min后，脫頸處死各組小鼠，打開腹腔，，分離腸系膜，剪取幽門至回盲部的腸管，輕輕將小腸拉直，測(cè)量其總長(zhǎng)度，從幽門至鋇餐前沿的距離作為鋇餐在腸內(nèi)推進(jìn)距離，計(jì)算推進(jìn)百分率(％)，結(jié)果如下正常組為59.17士2.62;生白術(shù)微丸組為63.33士3.85;生白術(shù)結(jié)腸微丸組為79.93士5.42;麻仁軟膠囊組為75.41±3.61。2丄2生白術(shù)結(jié)腸微丸對(duì)小鼠小腸內(nèi)印度墨汁推進(jìn)速度的影響取體重2025glCR小鼠40只，雌雄各半，24h禁食不禁水，隨機(jī)分為正常組、生白術(shù)微丸組、生白術(shù)結(jié)腸微丸組及麻仁軟膠囊組。除正常組外，各組按0.2g/20g，每天一次灌胃給藥，5天后，各組藥物中加印度墨汁O.lml，給藥30min后，脫頸處死各組小鼠，打開腹腔，，分離腸系膜，剪取幽門至回盲部的腸管，輕輕將小腸拉直，測(cè)量其總長(zhǎng)度，從幽門至印度墨汁前沿的距離作為印度墨汁在腸內(nèi)推進(jìn)距離，計(jì)算推進(jìn)百分率(％)，結(jié)果如下正常組為56.24士5.63;生白術(shù)微丸組為60.54士6.01;生白術(shù)結(jié)腸微丸組為76.58±4.27;麻仁軟膠囊組為71.82±4.56。2.1生白術(shù)結(jié)腸微丸對(duì)小鼠腸內(nèi)鋇餐推進(jìn)速度的影響取體重2025glCR小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為正常組，空白對(duì)照組生白術(shù)微丸組、生白術(shù)結(jié)腸微丸組及麻仁軟膠囊組。除正常組外，其余各組用復(fù)方地芬諾酯50mg/kg灌胃14天建立小鼠的慢傳輸便秘模型。造模期結(jié)束后，除正常組，空白對(duì)照組外，其余各組按0.2g/20g，每天灌胃一次給藥14天。結(jié)束當(dāng)日予200%硫酸鋇糊狀液0.5ml/只灌胃，記錄時(shí)刻，待其排出第一粒白色糞便時(shí)再記錄時(shí)刻，從而計(jì)算出口一肛傳輸時(shí)間(min)。結(jié)果如下正常組為142.75±13.24;空白對(duì)照組183.00±16.91;生白術(shù)微丸組150.00土12.03;生白術(shù)結(jié)腸微丸組為105.75±15.97;麻仁軟膠囊組為160.75±1.50。2.2生白術(shù)結(jié)腸片對(duì)家兔麻醉后活體回腸收縮的影響取體重為2kg左右的兔子16只，雌雄各半，隨機(jī)分為正常組、生白術(shù)素片組、生白術(shù)結(jié)腸片組及麻仁軟膠囊組。其中除正常組外，各組按10mg/kg，每天一次灌胃給藥，5天后，用2。/。烏拉坦溶液lg/kg給各組兔耳緣靜脈緩緩注人，麻醉后，在兔右下腹回盲部作一34cm切口，止血后暴露回盲部4~5cm的回腸段，待描記回腸收縮的懸吊裝置穩(wěn)定后，先記錄正?；啬c收縮頻率，然后分別用藥，按10mg/kg灌胃，記錄各給藥組收縮頻率，結(jié)果如下(次/min):正常組35.75±6.22;生白術(shù)素片組40.11士7.31;生白術(shù)結(jié)腸片組48.63士7.99;麻仁軟膠囊組45.38±6.91。2.2生白術(shù)結(jié)腸片對(duì)家兔麻醉后活體結(jié)腸收縮的影響取體重為2kg左右的兔子16只，雌雄各半，隨機(jī)分為正常組、生白術(shù)素片組、生白術(shù)結(jié)腸片組及麻仁軟膠囊組。其中除正常組外，各組按10mg/kg，每天一次灌胃給藥5天，禁食24h，急性處死家兔，迅速取出結(jié)腸頭端(距結(jié)腸盲腸連接0.5cm處)和尾端(距盆骨緣5cm處)。用固定的兩片平行刀片沿平滑肌纖維的方向取4條肌條:結(jié)腸頭端縱行肌肌條(LMPC)、結(jié)腸頭端環(huán)行肌肌條(CMPC)、結(jié)腸尾端縱行肌肌條(LMDC)和結(jié)腸尾端環(huán)行肌肌條(CMDC)。用眼科剪小心去除粘膜。將4條肌條分別安置在4個(gè)灌流肌槽(每個(gè)肌槽中均盛有5mL37'CKrebs液并持續(xù)供給95%02和5%C02混合氣體。肌條在lg的前負(fù)荷下孵育lh左右)。記錄肌條的自發(fā)收縮活動(dòng)。待描記結(jié)腸收縮的懸吊裝置穩(wěn)定后，記錄各組收縮頻率，結(jié)果如下(waves/min):正常組生白術(shù)素片組生白術(shù)結(jié)腸片組麻仁軟膠囊組LMPC0.8±0.80.9±0.41.6±2.41.3±0.5CMPC0.7±0.61.3±0.92.1±1.91.4±0.4LMDC6.2±1.77.5±1.910.9±3.38.7±4.0CMDC10.1±3.011.2±3.316.7±2.212.5±2.7可見與正常組相比，生白術(shù)結(jié)腸片能顯著增加結(jié)腸各部位肌條的收縮頻率(差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，且效果較生白術(shù)素片組與麻仁軟膠囊組顯著。實(shí)驗(yàn)觀察表明生白術(shù)結(jié)腸制劑對(duì)小鼠小腸內(nèi)鋇餐有明顯推進(jìn)作用，對(duì)家兔在體回腸的收縮幅度與頻率有明顯增高作用。進(jìn)一步小鼠便秘模型藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)也表明單味生白術(shù)結(jié)腸通便效果是肯定的。2.3生白術(shù)結(jié)腸片對(duì)小鼠便秘模型的影響2.3丄材料生白術(shù)購(gòu)自安徽蚌埠市藥材公司，用煙臺(tái)慧寶設(shè)備制造有限公司生產(chǎn)的CW-15型納米粉碎機(jī)制備出納米粉，由江蘇聯(lián)環(huán)制藥有限公司揚(yáng)州制藥廠用該納米粉以及本實(shí)驗(yàn)室提取的生白術(shù)多糖液加工成型①壓制成0.1g素片并包結(jié)腸衣；②擠出滾圓法制備微丸并包結(jié)腸衣。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均由揚(yáng)州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2.3.2方法2.3.2.1分組與造模取雌性小鼠42只，體重18-23g，隨機(jī)分為6組，分別為正常組，空白對(duì)照組，西藥對(duì)照組，緩釋劑低，中，高劑量組，每組7只，適應(yīng)性詞養(yǎng)3天，作為正常飼養(yǎng)期；用復(fù)方苯乙哌啶灌胃14天，作為便秘的造模期；用自制灌胃針灌服生白術(shù)結(jié)腸定位釋放顆粒14天，作為便秘治療期。2.3.2.2檢測(cè)指標(biāo)正常飼養(yǎng)期、便秘造模期和自然恢復(fù)期結(jié)束當(dāng)日予200%硫酸鋇糊狀液0.5ml/只灌胃，記錄時(shí)刻，待其排出第一粒白色糞便時(shí)再記錄時(shí)刻，從而計(jì)算出口一肛傳輸時(shí)間。各期結(jié)束后，各組小鼠單籠詞養(yǎng)，上午lhOO灌胃給藥，下午14:00收集3h糞便，稱重，電子天平稱其重量(糞便濕重)，放在表面皿中微波爐高火烘烤5分鐘，稱得干重，含水量=(濕重一干重)/濕重X100。/。。次日上午ll:00收集3-24h糞便，如上法得出3-24h糞便粒數(shù)及3-24h含水量。2.3.3結(jié)果從口肛傳輸時(shí)間，3h，3-24h糞便粒數(shù)及3h，3-24h含水量來(lái)看，生白術(shù)結(jié)腸定位緩釋的顆粒能有效的加快腸道傳輸，增加排便量、軟化糞便從而改善便秘的癥狀，效果優(yōu)于西藥對(duì)照組，且以低劑量效果最佳。(詳見表l,2，3,4，5)表l口-肛傳輸時(shí)間(min，^士s)分組N正常期模型期給藥期正常對(duì)照組798.29±11.04106.86±33.97106.86±25.62空白對(duì)照組6107±18.49200±66.04170.83±21.68#西藥對(duì)照組795.29±18.30208.57±45.50143.29±23.75*#緩釋低劑量組794.14±14.53216.14±60.40117.29士21.70女O緩釋中劑量組7102.43±13.44215.29±51.82140.86±23.50*#緩釋高劑量組697.67±16.59215.17±49.91137.67±13.25*#與空白對(duì)照組相比女P〈0.01，*P<0.05;與西藥對(duì)照組相比OP〈0.05;與正常組相比#P<0.01表23h糞便濕重(g,S土"分組N正常期模型期給藥期正常對(duì)照組70.35±0.200.33±0.120.29±0.05空白對(duì)照組60.33±0.170.10±0.080.15±0.05#西藥對(duì)照組70.24±0.060.06+0.060.23±0.07緩釋低劑量組70.23±0.120.ll土O.110.36±0.07女〇*緩釋中劑量組70.35±0.110.05±0.050.24±0.14緩釋高劑量組60.37±0.170.12±0.110.18±0.16與正常組相比#P<0.01;與空白對(duì)照組相比女P〈0.01;與西藥對(duì)照組相比OP〈0.05;與緩釋劑高劑量組相比頭P〈0.01表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>A與正常對(duì)照組相比，P<0.05;※與模型對(duì)照組相比，P<0.05;弁與陽(yáng)性對(duì)照組相比，P<0.05表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>A與正常對(duì)照組相比，P<0.05;※與空白對(duì)照組相比，P<0.05;弁與西藥對(duì)照組相比，P<0.0權(quán)利要求1、一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，是以生白術(shù)納米粉和生白術(shù)多糖提取液為原料藥，以果膠鈣為主要衣膜材料制成。2、'一種制備權(quán)利要求l所說(shuō)的口服納米生白術(shù)結(jié)腸片制備方法，其特征在于，是將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得到過(guò)400目~1200目篩細(xì)粉；制備生白術(shù)多糖液作為制片用潤(rùn)濕劑；果膠與氯化鈣反應(yīng)制得果膠鈣混懸液用于包衣；用生白術(shù)納米粉和生白術(shù)多糖液壓制素片后包衣即可。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服納米生白術(shù)結(jié)腸片的制備方法，其特征在于實(shí)施步驟是(1)生白術(shù)納米粉及多糖液的制備將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得過(guò)400目~1200目篩細(xì)粉。生白術(shù)多糖液的制備取白術(shù)生藥飲片400g，加4~8倍量75%乙醇回流1~2次，每次2h，過(guò)濾；藥渣加8倍量水煎煮3次，每次1.5h，合并水煎液，濃縮至400ml，靜置，離心；上清液加入乙醇調(diào)至75%，靜置；抽濾，將沉淀用蒸餾水溶解，離心，上清液加乙醇調(diào)至75%，靜置，抽濾，沉淀用無(wú)水乙醇反復(fù)洗滌后用400ml蒸餾水溶解，即得多糖水溶液；(2)果膠鈣的制備取低甲氧基果膠60120g，加入重蒸水400~500ml，浸泡l~2h，攪拌24h使充分溶解；取10gCaCl2加重蒸水至200ml使成3~6%溶液并緩緩倒入果膠溶液中，兩液混合攪拌2h，密閉4'C放置24h，部分吸水后，再通過(guò)擠壓、離心去除大部分水分，40。C真空干燥48h左右，粉碎過(guò)80120目篩；鈣含量為6~12%;(3)生白術(shù)素片的制備將生白術(shù)納米粉加生白術(shù)多糖提取液制軟材、制顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸混合均勻，壓片；(4)生白術(shù)片芯的包結(jié)腸衣取果膠鈣加水在膠體磨中研細(xì)形成混懸液，加入1.5~2.5%丙烯酸樹脂，0.1~0.2%鄰苯二甲酸酯和0.1%司盤-80，混合均勻，為結(jié)腸包衣溶液；將包衣鍋加熱至35'C，片芯置于包衣鍋中滾動(dòng)，噴入包衣液，噴槍壓控制在24kg/cm2，噴至片芯流動(dòng)不暢，吹熱風(fēng)干燥，風(fēng)溫約6080°C，吹干后重復(fù)以上操作，至片芯增重達(dá)10~15%左右時(shí)，干燥即可。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)研究領(lǐng)域，涉及一種口服納米生白術(shù)結(jié)腸片及其制備方法。所說(shuō)的口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，是以生白術(shù)納米粉和生白術(shù)多糖提取液為原料藥，以果膠鈣為主要衣膜材料制成。其制備方法是將生白術(shù)藥材干燥后經(jīng)納米粉碎機(jī)粉碎得到過(guò)400目～1200目篩細(xì)粉；提取的生白術(shù)多糖液作為制片用潤(rùn)濕劑；果膠與氯化鈣反應(yīng)制得果膠鈣混懸液用于包衣；用生白術(shù)納米粉和生白術(shù)多糖液壓制素片后包衣即可。本發(fā)明的口服納米生白術(shù)結(jié)腸片，可安全通過(guò)上消化道到達(dá)結(jié)腸再釋藥；具有口服劑量小，減少藥物副作用，使用方便等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/36GK101336950SQ200810021649公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2008年8月12日優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日發(fā)明者樂(lè)卜,平卜,榮胡申請(qǐng)人:揚(yáng)州大學(xué)