專利名稱：依帕司他滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依帕司他滴丸，屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景依帕司他于1992年在日本首次上市，是一種羧酸類的可逆性非 競爭型的醛糖還原酶抑制劑(ARI)，對糖尿病并發(fā)癥有明顯療效，而 糖尿病導(dǎo)致的眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟、器官的慢性并發(fā)癥，是患 者最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至危及 生命的直接原因?，F(xiàn)已知某些代謝通路及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生 發(fā)展過程中起著十分重要的作用。如在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖 僅約5%進入多元醇通道，而在糖尿病狀態(tài)下，多元醇通道激活，約 30%的葡萄糖進入此通道，可引起細(xì)胞內(nèi)NADPH耗竭，間接激活 DAG-PKC信號通路，引起滲透應(yīng)激，肌醇代謝障礙和細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶活性的降低。而依帕司他可對多元醇通道進行干預(yù)，并經(jīng)臨床證實 其是治療糖尿病并發(fā)癥的一個安全高效的藥物。而現(xiàn)在僅有依帕司他的片劑及膠囊劑在使用，劑型比較單一，且 在臨床上生度利用度還有待進一步提高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種依帕司他滴丸，以豐富依帕司他的劑型，特別是提高依帕司他的穩(wěn)定性和生物利用度。本發(fā)明采用如下方案 一種依帕司他滴丸，含有依帕司他、聚乙 二醇載體、抗氧劑和表面活性劑。所述的聚乙二醇載體優(yōu)選聚乙二醇4000和聚乙二醇6000同用。 所述的抗氧劑優(yōu)選叔丁基-4-羥基苯甲醚。 所述的表面活性劑優(yōu)選吐溫80。 比較優(yōu)選的是，由采用下述重量份數(shù)的組份 依帕司他 5000 12500份聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 叔丁基-4-羥基苯甲醚 吐溫809000 50000份 6000 37500份 1 5份 畫 300份。 上述依帕司他滴丸的制備方法，包括如下各步驟-(1) 將依帕司他原料粉碎、研細(xì)達(dá)150目以上；(2) 稱取聚乙二醇載體和抗氧劑，加熱至共熔點，使其熔融混合均 勻；(3) 將上述共融液降至80 85"C保溫，加入依帕司他粉末和表面活 性劑，攪拌均勻。(4) 將上述溶液移入滴制裝置中滴制，溶液溫度控制在80 85"C， 滴入冷凍的液體石蠟中，撈出除去液體石蠟，晾干。檢測半成品，合格后包裝。 利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其主要特點是(1) 發(fā)揮藥效迅速、生物利用度高、副作用小。(2) 增加藥物的穩(wěn)定性。因藥物與基質(zhì)熔合后，與空氣接觸面 積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起水解。有利于增加藥物 的穩(wěn)定性。(3) 生產(chǎn)設(shè)備簡單、操作容易，滴丸重量差異小，成本低，無 粉塵，有利于勞動保護。(4) 滴丸劑有速效的特點，有利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)定。 依帕司他原料具有疏水性，而藥物的吸收速率取決于溶出速度，溶出速度又隨分散度的增加而提高。依帕司他滴丸是采用固體分散體 物理原理制備的制劑，將在水中難溶的藥物溶解在熱熔的水溶性基質(zhì) 聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中，通過滴制和驟冷凝固，使藥物成 分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中。由于藥物的總表面積增大，基 質(zhì)為親水性物質(zhì)，藥物以微晶或無定型的微粒釋出，因此，藥物溶解 和吸收加快，生物利用度高。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1每1000粒滴丸用5g依帕司他、9g聚乙二醇4000、 6g聚乙二醇 6000、 lmg叔丁基-4-羥基苯甲醚和O.lg吐溫80。 制備方法為 (1)將依帕司他原料粉碎、研細(xì)達(dá)150目以上；(2)按處方稱取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和叔丁基-4-羥基苯 甲醚，加熱至三者的共熔點，使其熔融混合均勻；G)將上述共融液降至80 85。C保溫，加入依帕司他粉末、吐溫80， 攪拌均勻。(4)將上述溶液移入滴制裝置中滴制，溶液溫度控制在80 85'C， 滴入冷凍的液體石蠟中，撈出除去液體石蠟，晾干。 檢測半成品，合格后包裝。 實施例2每1000粒滴丸用7.5g依帕司他、27g聚乙二醇4000、 10.5g聚 乙二醇6000、 2.5mg叔丁基-4-羥基苯甲醚和0.2g吐溫80。 制備方法同實施例1 實施例3每1000粒滴丸用10.0g依帕司他、40.0g聚乙二醇4000、 30g聚 乙二醇6000、 3.0mg叔丁基-4-羥基苯甲醚和0.25g吐溫80。 制備方法同實施例1 實施例4每1000粒滴丸用12.5g依帕司他、50.0g聚乙二醇4000、 37.5g 聚乙二醇6000、 5.0mg叔丁基_4-羥基苯甲醚和0.3g吐溫80。 制備方法同實施例1 實施例5每1000粒滴丸用12.5g依帕司他、15.0g聚乙二醇4000、 12.0g 聚乙二醇6000、 3.5mg叔丁基-4-羥基苯甲醚和0.12g吐溫80。制備方法同實施例1實施例6每1000粒滴丸用12.0g依帕司他、lO.Og聚乙二醇4000、 36.0g 聚乙二醇6000、 1.2mg叔丁基-4-羥基苯甲醚和0.3g吐溫80。 制備方法同實施例1 實施例7每1000粒滴丸用6.0g依帕司他、48.0g聚乙二醇4000、 7.0g聚 乙二醇6000、 4.8mg叔丁基-4-羥基苯甲醚和0.15g吐溫80。 制備方法同實施例1生物利用度試驗為了考察依帕司他滴丸的生物利用度，與依帕司他片和膠囊進行 了對比實驗。給試驗用大鼠使服依帕司他片或膠囊，相當(dāng)于依帕司他50mg， 和本發(fā)明的依帕司他滴丸(劑量同上)。試驗結(jié)果表明，依帕司他滴 丸吸收速度較快，給藥后30min血液中即可檢測出較高濃度的依帕司 他，50min左右達(dá)到最大吸收；而依帕司他片需要54min方可檢測出較 高濃度的依帕司他，97min達(dá)到最大吸收；依帕司他膠囊需要52min 方可檢測出較高濃度的依帕司他，92min達(dá)到最大吸收。表明依帕司 他滴丸制劑的生物利用度是片劑或膠囊的1.3倍，并且達(dá)峰時間比片 劑提前45min，說明依帕司他滴丸制劑不僅能夠提高藥物口服的生物 利用度，并且在一定程度上有速釋的作用。
權(quán)利要求
1、一種依帕司他滴丸，其特征在于含有依帕司他、聚乙二醇載體、抗氧劑和表面活性劑。
2、 如權(quán)利要求1所述的依帕司他滴丸，其特征在于所述的聚乙二醇載體為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000共用，所述的抗氧劑為 叔丁基-4-羥基苯甲醚，所述的表面活性劑為吐溫80。
3、 如權(quán)利要求2所述的依帕司他滴丸，其特征在于所述的各組分采用下述重量份數(shù)依帕司他聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 叔丁基-4-羥基苯甲醚 吐溫805000 12500份 9000 50000份 6000 37500份 1 5份 100 300份。
4、 一種依帕司他滴丸的制備方法，包括如下各步驟(1) 將依帕司他原料粉碎、研細(xì)達(dá)150目以上；(2) 稱取聚乙二醇載體和抗氧劑，加熱至共熔點，使其熔融混 合均勻；(3) 將上述共融液降溫至80 85'C保溫，加入依帕司他粉末和 表面活性劑，攪拌均勻。(4) 將上述溶液移入滴制裝置中滴制，溶液溫度控制在80 85 °C，滴入冷凍的液體石蠟中，撈出除去液體石蠟，晾干。
5、 如權(quán)利要求4所述的依帕司他滴丸的制備方法，其特征在于所述的聚乙二醇載體為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000共用，所述的 抗氧劑為叔丁基-4-羥基苯甲醚，所述的表面活性劑為吐溫80。
6、如權(quán)利要求5所述的依帕司他滴丸的制備方法，其特征在于 所述各組分采用下述重量份數(shù)依帕司他 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 叔丁基-4-羥基苯甲醚 吐溫80 5000 12500份 9000 50000份 6000 37500份 1 5份 100 300份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依帕司他滴丸，其特征在于含有依帕司他、聚乙二醇載體、抗氧劑和表面活性劑。這種滴丸穩(wěn)定性好，生物利用度高。
文檔編號A61P3/00GK101239046SQ200810008399
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者劉全勝, 兵 夏, 俊 曹, 明 馬 申請人:劉全勝