專利名稱：：具有自分解性的粉末-液體及粉末-粉末的2反應(yīng)劑型的醫(yī)療用粘接劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及外科手術(shù)時(shí)及其他情況下用于生物體組織的粘接、填充、以及防止粘連、止血等的醫(yī)療用粘接劑。特別是涉及包含含有第l反應(yīng)成分的粉末(粉末狀反應(yīng)劑)和含有第2反應(yīng)成分的液體(液狀反應(yīng)劑)或粉末(粉末狀反應(yīng)劑)，通過在水的存在下使第l反應(yīng)成分與第2反應(yīng)成分相互反應(yīng)，使其固化成凝膠狀，然后經(jīng)過一定時(shí)間后，分解、流動(dòng)化并排泄出去的粘接劑。
背景技術(shù)：
：作為醫(yī)療用、尤其是外科手術(shù)用的粘接劑，一直以來主要使用(1)氰基丙烯酸酯類粘接劑和(2)纖維蛋白膠。然而，氰基丙烯酸酯類粘接劑的固化物缺乏柔軟性、發(fā)硬，因此往往妨礙創(chuàng)傷治愈，而且，由于其在生物體內(nèi)難以分解，因此，容易被包裹而成為異物，這些都是存在的問題。另一方面，由于纖維蛋白膠的粘接力相當(dāng)?shù)?，因此，生成的血纖蛋白塊往往會(huì)從組織上剝落下來。進(jìn)而，由于其是血液制劑，因此，存在有可能發(fā)生病毒感染的問題。另一方面，近年來，人們研究了(3)醛化右旋糖酐-高分子量殼聚糖(專利文獻(xiàn)1)、(4)膠束形成性的末端醛聚合物-高分子量的聚烯丙胺(專利文獻(xiàn)2)、(5)醛化淀粉-膠原(專利文獻(xiàn)3)、(6)明膠-琥珀酰亞胺化聚-L-谷氨酸(專利文獻(xiàn)4)、(7)明膠-二羧酸酐、(8)氨基甲酸酯預(yù)聚物等，但它們各自存在問題點(diǎn)(參見專利文獻(xiàn)7的
背景技術(shù)：
部分)。因此，本發(fā)明人等進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果開發(fā)出既能充分滿足醫(yī)療用粘接劑所要求的一般性質(zhì)，又能在經(jīng)過所設(shè)計(jì)的崩解時(shí)間后快速崩解，同時(shí)，能夠比較自由地調(diào)節(jié)、控制該設(shè)計(jì)期間的醫(yī)療用粘接劑以及醫(yī)療用含水凝膠狀樹脂(專利文獻(xiàn)7)。另一方面，通過將作為"固化劑"的粉末添加到作為"主劑"的液體中而形成的類型的粘接劑，已知有木材用的尿素樹脂粘接劑和酚眵清漆樹脂粘接劑等。此處的"固化劑"為低聚甲醛粉末、或者作為pH調(diào)節(jié)劑的酸或鹽等。另外，也有人提出將由酒石酸等與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)而得到的粉末作為"固化成分，，，將其加入到白蛋白水溶液中而使其固化的"粘合性醫(yī)用材料"(專利文獻(xiàn)8)。也有人提出將血纖蛋白粘接劑制成顆粒狀的粉末來使用(專利文獻(xiàn)9)。進(jìn)而，有人提出將右旋糖酐羧曱基化后，使其與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，將由此得到的"活性酯化CM右旋糖酐"的粉末壓附在聚醚酯的海綿片上以使其得到支持的"醫(yī)療用處理材料"(專利文獻(xiàn)IO)。專利文獻(xiàn)l:國際公開WO2003/035122(對(duì)應(yīng)于AESCULAPAG&COKG(DE),US2005/0002893A-1和EP1438079Bl)專利文獻(xiàn)2:日本特開2005-21454"以高分子膠束作為有效成分的組織粘接劑"西田博，橫山昌幸專利文獻(xiàn)3:國際公開W098/15299(對(duì)應(yīng)于"高分子聚醛類的粘接劑組合物及膠原的交聯(lián)方法"日本專利323871)專利文獻(xiàn)4:日本特開平9(1997)-103479"醫(yī)用材料及其制造法，，專利文獻(xiàn)5:日本特開平11(1999)-239610"生物體組織粘合性醫(yī)用材料及其制造法"專利文獻(xiàn)6:日本特開2004-261590"醫(yī)療用粘接劑"專利文獻(xiàn)7:國際公開WO/2006/080523"具有自分解性的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑、及醫(yī)療用樹脂"專利文獻(xiàn)8:特開2006-346049"固-液混合型二成分系生物體內(nèi)分解吸收性粘合性醫(yī)用材料"專利文獻(xiàn)9:特表2002-533164(WO00/38752)"血纖蛋白粘接劑5顆粒及其制造方法"專利文獻(xiàn)10:特開2005-253830"醫(yī)療用處理材料及其制造方法"
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明人等以前開發(fā)的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑具有完全滿足下述各種特性的優(yōu)良性能(1)對(duì)生物體等含有水分的被粘接物具有強(qiáng)的粘接性，(2)常溫常壓下對(duì)生物體組織表面具有較快的固化反應(yīng)性，以及(3)在創(chuàng)傷部位治愈之前的期間內(nèi)均能對(duì)皮膚、血管或臟器等被粘接物牢固地粘接，并且具有不妨礙被粘接物的物理運(yùn)動(dòng)那樣程度的柔軟性等。本發(fā)明提供一種自分解性的醫(yī)療用粘接劑，它是以上述醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑為基本理念，創(chuàng)造出的嶄新形態(tài)的醫(yī)療用粘接劑，其即使對(duì)大量滲出血液及其他生物體液的部位也能進(jìn)行充分粘接，特別是即使在這種部位為垂直面的情況下也可以毫無問題地進(jìn)行粘接操作。用于解決課題的手段本發(fā)明的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，包括含有重均分子量為1000~20萬的醛化a-葡聚糖的粉末的第l反應(yīng)劑和含有由含氨基單元的鏈形成的含氨基聚合物的水溶液或粉末的笫2反應(yīng)劑，其中，上述含氨基聚合物的重均分子量為1000~2萬，當(dāng)將上述第l反應(yīng)劑與第2反應(yīng)劑混合時(shí)，所得水溶液的pH值為5.0~8.0。此處，含氨基聚合物特別優(yōu)選為使用微生物或酶生產(chǎn)的e-聚-L-賴氨酸。優(yōu)選地，醛基/氨基的反應(yīng)摩爾比為0.2~4.0，只要以含水狀態(tài)保存，在經(jīng)過可任意設(shè)定的1天~1個(gè)月的凝膠狀態(tài)保存期間后，即可通過自分解而變成溶膠狀態(tài)。將第1反應(yīng)劑的粉末預(yù)先采用噴霧等操作涂布到將要進(jìn)行粘接等的生物體部位上，然后，涂布作為第2反應(yīng)劑的液體。或者，6也可以在將第l反應(yīng)劑的粉末與作為第2反應(yīng)劑的液體混合之后，立即涂布到生物體部位上。在第1和第2反應(yīng)劑均為粉末的情況下，可以將它們預(yù)先混合，然后作為混合粘接劑粉末(粘接劑粉末混合物)保存在瓶子中，這樣可以涂布到濕潤狀態(tài)的生物體部位。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以獲得一種自分解性的醫(yī)療用粘接劑，該粘接劑即使對(duì)大量滲出血液及其他生物體液的部位也能進(jìn)行充分粘接，特別是這種部位為垂直面的情況下也可以毫無問題地進(jìn)行粘接操作。而且，由于醛化a-葡聚糖(第l反應(yīng)劑)為粉末，因此可以認(rèn)為，其保存穩(wěn)定性良好，即使在常溫下放入塑料容器中的情況下保存，也能夠在36個(gè)月期間幾乎不發(fā)生分子量降低。另外，通過直接涂布粉末、或者在粉末完全溶解之前涂布，可以獲得優(yōu)良的針孔堵塞性。圖1-1為第1反應(yīng)劑粉末的顯微鏡照片。圖1-2為示出通過凝膠化時(shí)間的變化來評(píng)價(jià)醛化右旋糖酐水溶液的長期保存穩(wěn)定性的結(jié)果的曲線圖。圖2-1為示出使用滴管橡皮帽制成的手控粉末噴霧裝置的照片。圖2-2為示出該手控裝置的構(gòu)成的模式圖。圖3為示出確認(rèn)對(duì)肝臟的止血效果的樣子的照片。圖4為示出用實(shí)施例的粉末-液體的2反應(yīng)劑型粘接劑獲得的防粘連效果的照片。圖5為示出市售Seprafilm(—種以透明質(zhì)酸為主的生物可吸收膜)的防粘連效果的與圖4同樣的照片。圖6為示出不使用防粘連膜時(shí)的樣子的與圖4同樣的照片。圖7為示出用粉末-粉末的2反應(yīng)劑型粘接劑將從人工制成的肺缺損部位的漏氣閉塞的樣子的照片。圖8為示出用于評(píng)價(jià)針孔堵塞性的微量注入泵裝置及其使用狀態(tài)的模式立體圖。圖9為示出針孔堵塞性的評(píng)價(jià)結(jié)果與纖維蛋白膠的情況相比較的曲線圖。圖10為示出在大鼠腹腔內(nèi)配置含水凝膠狀粘接劑樹脂層1周后的樣子的照片。圖11為增加涂布量的結(jié)果、觀察到含水凝膠狀粘接劑樹脂層殘留時(shí)的與圖10同樣的照片。圖12-1為示出將家兔腎臟部分切斷并進(jìn)行止血的樣子的照片(1)。圖12-2為示出將家兔腎臟部分切斷并進(jìn)行止血的樣子的照片(2)。示出剛切斷后的狀態(tài)。圖12-3為示出將家兔腎臟部分切斷并進(jìn)行止血的樣子的照片(3)。示出止血的狀態(tài)。圖13為評(píng)價(jià)各種醫(yī)療用粘接劑和防粘連膜的防粘連效果并進(jìn)行比較的曲線圖。圖14為對(duì)于粒徑較小的混合粘接劑粉末的、與圖1-1同樣的顯微鏡照片。圖15-1示出帶有氣泵球的噴霧裝置，為與圖2-1同樣的照片。圖15-2示出圖15-1的帶有氣泵球的噴霧裝置的構(gòu)成，為與圖2-2同樣的模式圖。圖16為在附著力試驗(yàn)中使用的夾具的照片。圖17為示出附著力試驗(yàn)的結(jié)果與市售纖維蛋白膠、以及市售止血?jiǎng)┢倪M(jìn)行比較的曲線圖。具體實(shí)施例方式作為第l反應(yīng)劑的醛化a-葡聚糖，是一種在a-葡聚糖氧化后引入醛基，其重均分子量在1000-20萬范圍內(nèi)的制品。ot-葡聚糖是葡萄糖之間經(jīng)脫水縮合、以a鍵鍵合的形態(tài)的糖鏈，葡聚糖中的糖殘基(葡糖酐單元)的分子量為162.14。本發(fā)明所用的a-葡聚糖包括右旋糖酐、糊精、和茁霉多糖，也可以將它們混合使用。淀粉或8直鏈淀粉也可以進(jìn)行適度分解后使用。而且，高分子量的茁霉多糖制品也可以經(jīng)適度分解后使用。另外，可根據(jù)一般的高捵酸氧化法引入醛基，為了向每個(gè)葡糖酐單元賦予適當(dāng)?shù)淖苑纸庑缘?，?yōu)選引入0.1~l.O個(gè)醛基，更優(yōu)選引入0.2~0.9個(gè)，進(jìn)一步優(yōu)選引入0.2~0.6個(gè)醛基。為了提高第1反應(yīng)劑的保存穩(wěn)定性，醛化程度以較低為好，例如，每個(gè)葡糖酐單元可引入0.2~0.4個(gè)醛基。通過使用粉末形態(tài)的第1反應(yīng)劑、或者后述的混合粘接劑粉末，即使醛基的引入量相對(duì)于每個(gè)葡糖酐單元為0.2~0.4個(gè)，也可以在短時(shí)間內(nèi)充分實(shí)現(xiàn)固化。在醛化oc-葡聚糖中，因粘接劑性能的穩(wěn)定性等理由，特別優(yōu)選為醛化右旋糖酐和醛化糊精。用于得到醛化右旋糖酐的右旋糖酐的重均分子量優(yōu)選為2000~20萬，更優(yōu)選為2000~10萬。例如，可以使用PharmacosmosA/S公司市售的醫(yī)用級(jí)的右旋糖酐40、右旋糖酐60、右旋糖酐70，以及T-右旋糖酐系列的右旋糖酐T10右旋糖酐T2000。另一方面，作為用于得到醛化糊精的糊精，可以使用和光純藥公司市售的糊精等。糊精的重均分子量例如為1000~1萬。此外，醛化a-葡聚糖的最適分子量可根據(jù)具體用途而異，通過選擇特定的分子量或分子量分布，能夠調(diào)節(jié)由于自分解而發(fā)生液化的時(shí)間。醛化a-葡聚糖的分子量過大時(shí)，會(huì)過度延遲由于自分解而發(fā)生的液化。另外，醛化a-葡聚糖的分子量過小時(shí)，凝膠化狀態(tài)的維持時(shí)間會(huì)過短。a-葡聚糖的重均分子量及分子量分布，可以通過通常的含水GPC(凝膠滲透色鐠，正式的名稱為尺寸排阻色譜(SEC))的測定，容易地求得。具體來講，可通過將由水溶性聚合物交聯(lián)體(東曹公司TSKgelG3000PW和G5000PW、TSK保護(hù)柱PWH)構(gòu)成的GPC用色譜柱加熱至40。C，以緩沖液(10mMKH2P04+10mMK2HP04)作為洗脫液進(jìn)行測定、求得。作為醛化a-葡聚糖的粉末(第l反應(yīng)劑)，可以直接使用在通過高碘酸氧化引入醛基后，經(jīng)過凍干且機(jī)械粉碎而得到的產(chǎn)物。根據(jù)不同情況，也可以在減壓下、或者在吹入氮等惰性氣體下，通過在較低的溫度下進(jìn)行噴霧干燥來將其制成粉末。9作為第2反應(yīng)劑的含氨基聚合物由含氨基單元的鏈構(gòu)成，其重均分子量為1000~2萬，優(yōu)選為1000~1萬，更優(yōu)選為1500~8000。而且，優(yōu)選為基本上不含分子量3萬以上的高分子量級(jí)分的含氨基聚合物。特別優(yōu)選的含氨基聚合物，在通過SDS凝膠電泳測定其分子量時(shí)，基本上僅有1000以上且不足3萬的分子量級(jí)分，更優(yōu)選為僅有1000~2.5萬的分子量級(jí)分，進(jìn)一步優(yōu)選為僅有1000~2萬的分子量級(jí)分。這里，"基本上"是指忽略其重量比率在總體的5%以下的分子量級(jí)分或其染色點(diǎn)圖案。通過下述任一方法，可容易且高精度地求得聚賴氨酸及其他含氨基聚合物的分子量分布(聚合度分布)和平均分子量?！?021](1)SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉一聚丙烯酰胺凝膠電泳)使用Atto(林)制的電泳裝置和Densitograph(AE-6920V型)可以容易地測定。此時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)蛋白標(biāo)記物。(2)離子締合色鐠按照高效液相色鐠(HPLC)的離子締合色譜法，使用反相色譜柱(TSKgelODS-80Ts)測定。此時(shí)，使用乙腈作為非水溶劑進(jìn)行梯度測定。(3)含水GPC:使用通過向GPC級(jí)蒸餾水中添加磷酸緩沖液和乙腈而成的洗脫液(5%磷酸二氫銨/3%乙腈(pH=4.0))，例如可將上述含水GPC柱加熱至40'C進(jìn)行測定。此時(shí)，為了測定絕對(duì)分子量，可以將GPC與低角度激光散射法組合使用(GPC-LALLS)。作為用于第2反應(yīng)劑的含氨基聚合物，作為優(yōu)選例也可舉出使用微生物或酶生產(chǎn)的、分子量為1000~2萬、特別是1000~6000的s-聚-L-賴氨酸。也可以使用oc-聚-L-賴氨酸。另外，只要具有適當(dāng)?shù)姆肿恿亢头肿恿糠植?，也可以使用低聚殼聚?chitosanoligomer)或降解殼聚糖。根據(jù)情況，也可以使用通過向聚甘油或聚乙烯醇中引入大量氨基側(cè)鏈而成的聚合物等。對(duì)于s-聚-L-賴氨酸，具體可使用例如如下所得的e-聚-L-賴氨酸。使用日本專利第3525190號(hào)或日本專利第3653766號(hào)記述的菌抹--白色鏈霉菌屬(Streptomyces.albulussubsp.)的Lysinopolymerus。在含有葡萄糖5重量％、酵母提取物O.5重量％、硫酸銨1重量％、磷酸氫二鉀0.08重量％、磷酸二氫鉀0.136重量％、硫酸鎂七水合物0.05重量％、硫酸鋅七水合物0.004重量％、硫酸鐵七水合物O.03重量％、pH調(diào)節(jié)至6.8的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，然后從所得培養(yǎng)物中分離、收集s-聚賴氨酸。當(dāng)聚賴氨酸及其他含氨基聚合物的分子量過大、或者過度含有分子量過大的級(jí)分時(shí)，由于自分解而發(fā)生液化的時(shí)間會(huì)過度延長。處于規(guī)定分子量范圍的含氨基聚合物，可以部分地被更高分子量或更低分子量的含氨基聚合物替代。例如，可在僅由1000~2萬的分子量級(jí)分組成的聚賴氨酸中配合大致同等重量的高分子量(例如分子量20萬)的殼聚糖。另外，同樣地也可以配合向多官能(羥基數(shù)為2~8)聚乙二醇引入末端氨基而形成的分子量約500~1000的氨基化聚乙二醇(PEG-NH2)。此時(shí)，優(yōu)選配合以蔗糖等為起始物質(zhì)的、官能數(shù)特別大的含氨基聚合物。在第2反應(yīng)劑中，可添加酸或酸性鹽等作為pH調(diào)節(jié)劑。這樣，在第1反應(yīng)劑與第2反應(yīng)劑混合時(shí)，pH值為5.0~8.O范圍內(nèi)，優(yōu)選為5.5~7.5范圍內(nèi)，更優(yōu)選為6.5~7.5范圍內(nèi)。另外，第2反應(yīng)劑的pH值優(yōu)選為7.0~9.0。作為pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選添加一元或多元羧酸或其酸酐。作為該羧酸，例如優(yōu)選可舉出天然存在的羧酸，即乙酸、檸檬酸、琥珀酸、戊二酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸等。這樣的羧酸因緩沖作用而pH調(diào)節(jié)能力大，且對(duì)生物體無害。但是，若pH為5.0~8.0的適當(dāng)值時(shí)，也可以使用鹽酸、硫酸等無機(jī)酸或無機(jī)鹽，也可并用上述羧酸或其酸酐。另外，也可以使用磷酸緩沖鹽。作為pH調(diào)節(jié)劑的羧酸，可以通過選擇一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸中的任一種，來調(diào)節(jié)固化后的凝膠體在含水條件下由于自分解而發(fā)生液化的時(shí)間?？梢哉J(rèn)為這是因?yàn)楫?dāng)使用多元羧酸時(shí)，在聚賴氨酸及其他含氨基聚合物之間生成類似的交聯(lián)，從而延遲了由于自分解而發(fā)生的液化的緣故。在第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑混合的狀態(tài)下，醛基/氨基的摩爾比為0.1以上至小于5，優(yōu)選為0.2~4.0,更優(yōu)選為0.9-3.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1.0~3.5。醛基/氨基的摩爾比小于該范圍時(shí)，所生成的凝膠的分解過快，而摩爾比大于該范圍時(shí)，不能實(shí)現(xiàn)快速凝膠化。作為第1反應(yīng)劑的醛化a-葡聚糖粉末，只要是分散性和溶解性優(yōu)良的形態(tài)，任一種均可以使用。作為粉末的形態(tài)，平均粒徑為0.lmm以下，只要能夠容易進(jìn)行噴霧，就沒有特殊制約。然而，優(yōu)選無規(guī)形狀(與球體差別較大的形狀)的多孔體，因此，優(yōu)選在將水溶液凍干后進(jìn)行機(jī)械粉碎而成的粉末。如果使用這種粉末，則不僅噴霧性優(yōu)良，而且對(duì)泄漏的堵塞、特別是對(duì)漏氣的堵塞優(yōu)良。可以認(rèn)為，這樣的粉末在反應(yīng)固化時(shí)，由于具有適度地不均勻的溶液結(jié)構(gòu)，因此可以進(jìn)行微米級(jí)的、適度不均勻的反應(yīng)，結(jié)果使得，固化樹脂變得更強(qiáng)韌。粉末的平均粒徑，其優(yōu)選范圍按照下述范圍的(1)~(7)的次序逐步變得更為優(yōu)選。(l)l~500jim、(2)5~350um、(3)10~250jLim、(4)10~150jam、(5)15~120|am、(6)20~100pm、(7)20-80jam。即，可以說10~150um是特別優(yōu)選的范圍，但更優(yōu)選為15-120iam等。此處，平均粒徑是通過采用圖像分析程序(可以使用例如Mountech公司的圖像分析式粒度分布測定軟件"Mac-View")等，以從立體顯微鏡得到的映像求出各粒子的2軸平均直徑(長軸長與短軸長的單純平均值X)，再由2軸平均直徑求出長度平均半徑(EX2/EX)而獲得的。粉末的平均長寬比(長軸長/短軸長)，例如為1.3~3.0,特別是1.5~2.0。這是由于，當(dāng)粉末的平均粒徑小于或者大于上述范圍時(shí)，吸收水時(shí)的溶解很有可能變得過度不均勻。如果小于上述范圍，則溶解時(shí)可能"結(jié)塊"，除此之外，還會(huì)發(fā)生微粉飛散的問題。予以說明，在凍干后用高速旋轉(zhuǎn)刀刃式粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎時(shí)，在粉碎至10~150jum的平均粒徑時(shí)，平均粒徑1.5倍以上的粉末，按與長度平均直徑相同的長度基準(zhǔn)，為3%以下，平均粒徑1/2以下的粉末，按同樣基準(zhǔn)，為5%以下。可以認(rèn)為，這樣窄的粒徑分布是理想的。當(dāng)?shù)?反應(yīng)劑也采取粉末形態(tài)時(shí)，該粉末優(yōu)選分別采取以上說明的形狀、制法、平均粒徑等。通過預(yù)先制成混合粘接劑粉末，不僅可使噴霧變得容易，而且根據(jù)與上述說明的同樣的理由，有利于提高泄漏壓力、特別是有利于提高對(duì)空氣泄漏的閉塞性。另外，在將第l和第2反應(yīng)劑的粉末按照規(guī)定的反應(yīng)摩爾比進(jìn)行混合，制成混合粘接劑粉末時(shí)，即使在瓶中或注射器中等保存并加以振動(dòng)，也不會(huì)由于分級(jí)作用而導(dǎo)致第l和第2反應(yīng)劑的粉末的混合比發(fā)生局部變動(dòng)。作為混合粘接劑粉末，在放入樣品瓶等中保存時(shí)，其水含量應(yīng)保持在2.0%以下，優(yōu)選保持在1.0%以下。在只保存第l反應(yīng)劑的粉末的情況下，水含量也是同樣的。如果水含量比該值高，則醛化右旋糖酐會(huì)發(fā)生水解，從而導(dǎo)致其分子量在例如l年的保存期間中發(fā)生劣化。在第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑均為粉末形式的情況下，第1反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑與只有第1反應(yīng)劑為粉末的情況同樣，可以通過使它們與壓縮空氣等一起噴出來進(jìn)行噴霧涂布?？梢园训趌和第2反應(yīng)劑的粉末混合物直接噴霧并涂布到被體液、血液等濕潤的部位。另外，將利用噴霧等的涂布操作重復(fù)進(jìn)行，即進(jìn)行2次以上，這樣有利于實(shí)現(xiàn)涂布的均勻性等，在該重復(fù)涂布期間及涂布之后，滴下或者噴霧生理鹽水或蒸餾水等。所述滴下或噴霧操作，可以通過例如，從注射針的直徑很細(xì)的小型注射器滴下、或用化妝水用指壓式噴霧瓶進(jìn)行噴霧等。予以說明，在應(yīng)粘接的部位或患部的水分不夠多的情況下，希望在混合粘接劑粉末開始涂布之前，預(yù)先滴下或噴霧生理鹽水等。在第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑均為粉末形態(tài)的情況下，既可以在預(yù)定的粘接部位或患部依次噴霧第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑來進(jìn)行涂布，也可以將第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑按照醛基與氨基的混合比大致為1的條件預(yù)先進(jìn)行混合，只要涂布該混合粘接劑粉末即可。如果使用這種混合粘接劑粉末，則不僅涂布作業(yè)變得簡便，而且也可以抑制混合比例的波動(dòng)，這樣有利于實(shí)現(xiàn)確實(shí)的粘接。混合粘接劑粉末可以在密閉的容器中或者裝有脫水干燥劑的容器中、在室溫下長期保存。另外，可以使用將其在水中瞬間分散并與壓縮水一起噴霧的方法來代替上述與壓縮空氣或壓縮氣體一起噴霧涂布的方法。第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑可以通過放射線滅菌法容易地進(jìn)行滅菌，優(yōu)選為照射10~50KGy的電子束、更優(yōu)選為照射20~30KGy的電子束進(jìn)行滅菌。這樣的滅菌處理，可以在對(duì)固化時(shí)間及其他的粘接劑性能無不良影響下進(jìn)行條件的設(shè)定。在第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑均為粉末的情況下，特別是在將它們按規(guī)定摩爾比混合的混合粘接劑粉末的情況下，可以特別容易地進(jìn)行放射線滅菌的處理。在使用本發(fā)明的粉末-液體2反應(yīng)劑型醫(yī)療用粘接劑時(shí)，第l反應(yīng)劑與第2反應(yīng)劑的混合及涂布可以通過各種方法進(jìn)行。例如，可將第l和第2反應(yīng)劑中的一方涂布于被粘接部位表面，接著再涂布另一方以進(jìn)行混合。另外，也可以將第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑在涂布裝置的混合室中混合后，從噴嘴噴出進(jìn)行噴霧，還可以從涂布裝置的孔口中排出進(jìn)行涂布。將第l反應(yīng)劑與第2反應(yīng)劑混合時(shí)，醛化ot-葡聚糖的醛基與含氨基聚合物的氨基之間可形成席夫鍵，并以此為交聯(lián)點(diǎn)而形成具有網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)的水凝膠。其結(jié)果，在混合開始后2~150秒，優(yōu)選為3~100秒，更優(yōu)選為5~50秒內(nèi)發(fā)生固化。從混合開始至固化為止的優(yōu)選時(shí)間，隨用途的不同而異，為使其浸透至生物體組織內(nèi)、發(fā)揮高度粘接力，優(yōu)選固化時(shí)間在IO秒以上，特別優(yōu)選為15秒以上。含水凝膠狀的樹脂，只要經(jīng)過所設(shè)計(jì)的液化時(shí)間后，即可通過自分解而變?yōu)橐后w狀態(tài)。即，即使不經(jīng)過生物體內(nèi)的酶分解等，只要處于含水狀態(tài)，就可以自然分解而變成液體狀態(tài)(可流動(dòng)的溶膠狀態(tài))。因而，在生物體內(nèi)，經(jīng)過某一規(guī)定時(shí)間后，可被迅速吸收或被排泄而消除。所設(shè)計(jì)的分解時(shí)間可在數(shù)小時(shí)~4個(gè)月內(nèi)，通常為1天~1個(gè)月的范圍，特別是2天~2周的范圍內(nèi)任意設(shè)定。與此相比，對(duì)于在生物體內(nèi)只有通過酶分解才能被分解吸收的以往的生物體分解樹脂，其所需的分解時(shí)間波動(dòng)很大，在經(jīng)過必要的粘接力保持時(shí)間后也不易被迅速分解。自分解的分解時(shí)間，可通過選擇或調(diào)整醛化oc-葡聚糖和/或含氨1^聚合物的分子量或其分布、使用/不使用或選擇多元羧酸、以及調(diào)整2液混合時(shí)的pH，來進(jìn)行任意調(diào)整和設(shè)定。即，被分解吸收的時(shí)間可通過調(diào)整2液粘接劑的構(gòu)成來預(yù)先進(jìn)行任意設(shè)計(jì)。自分解的機(jī)制雖尚不明了，但可以認(rèn)為是醛化oc-葡聚糖的醛基在與氨基結(jié)合形成席夫堿時(shí)，與席夫堿相連的oc-糖酐鍵易被分解的緣故。本發(fā)明的醫(yī)療用粘接劑及醫(yī)療用樹脂可優(yōu)選作為生物體粘接劑、組織填充劑、止血?jiǎng)?、血管堵?栓塞)劑、動(dòng)脈瘤封閉劑、防粘連材料以及釋藥系統(tǒng)(DDS)用載體等使用。實(shí)施例<粉末-液體的2反應(yīng)劑型醫(yī)療用粘接劑>Al.粉末狀醛化右旋糖酐(第1反應(yīng)劑)的配制將重均分子量75000的右旋糖酐(和光純藥工業(yè)林式會(huì)社、批號(hào)EWK3037)20g溶解于100ml蒸餾水中。接著，添加3g高碘酸鈉(分子量213.89)，在40"C下一邊攪拌5小時(shí)一邊反應(yīng)。然后，將反應(yīng)后的溶液用蒸餾水透析24小時(shí)(使用分級(jí)分子量為14000的透析膜)，然后將其凍干。進(jìn)而，用小型粉碎機(jī)(WonderBlenderWB-1、大阪化學(xué)抹式會(huì)社制)進(jìn)行1分鐘的粉碎處理，得到粉末狀的醛化右旋糖酐。每葡糖酐單位(摩爾)的醛基引入量為0.28。予以說明，醛基引入量的測定通過氧化還原滴定法進(jìn)行。具體地，將Q.05mol/l的多典水溶液20ml、10mg/ml的醛化右4t糖酐水溶液10ml和lmol/1的氫氧化鈉水溶液20ml;故入100ml錐形瓶中，在25匸下攪拌15分鐘。接著，添加6v/v。/。硫酸水溶液15ml，用0.lmol/1的疏代硫酸鈉水溶液滴定。以反應(yīng)系統(tǒng)為無色透明時(shí)作為終點(diǎn)，指示劑為淀粉水溶液。當(dāng)用立體顯微鏡評(píng)價(jià)粉末的粒度時(shí)，如圖l的照片所示，平均粒徑為90nm。進(jìn)而，用電子顯微鏡觀察表面性狀的結(jié)果，表明已形成多孔體。15A2.e-聚賴氨酸水溶液(第2反應(yīng)劑)的配制向25重量％的s-聚賴氨酸水溶液(分子量4000、智索林式會(huì)社、批號(hào)2050506、游離胺)中加入乙酸酐和蒸餾水，配制成乙酸酐的濃度為2重量％的、10重量％中性聚賴氨酸水溶液。A3.醛化右旋糖酐的保存穩(wěn)定性將上述Al得到的粉末狀醛化右旋糖酐放入聚乙烯容器中，分別在-20'C和+5(TC下放置。經(jīng)過40天之后對(duì)其進(jìn)行GPC分子量測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，峰頂?shù)姆肿恿吭诟鳒囟认路謩e為19,223和18,659，從而可以確認(rèn)，即便在高溫下保存也不會(huì)使分子量降低。將相同樣品不制成粉末狀態(tài)而是配制成20重量％的水溶液，同樣地考察在+501C下的分子量變化，結(jié)果如表1所示，14天后降低至原來的84%,28天后降低至原來的71%。另一方面，使用這些右旋糖酐水溶液，與上述A2中得到的聚賴氨酸水溶液混合，通過測定凝膠化時(shí)間來評(píng)價(jià)醛化右旋糖酐的劣化程度。此處，凝膠化時(shí)間的測定，按如下操作進(jìn)行。首先，將2液反應(yīng)型粘接劑的第1液(上述Al的粉末醛化右旋糖酐的20%水溶液)0.5ml取樣到直徑16mm的玻璃制試管中，放入直徑4mm、長10mm的磁力攪拌棒，加熱至37X:,以100rpm的速度進(jìn)行攪拌。然后，用微量移液管添加預(yù)先加熱至37。C的第2液(上述A2)0.5ml，用秒表測定直至由于粘接劑固化而引起的攪拌棒停止的時(shí)間。表l中示出在+50r下保存2周和4周時(shí)凝膠化時(shí)間的變化，圖1A中示出在+25t:下保存1年時(shí)凝膠化時(shí)間的變化和在+4'C下的測定結(jié)果。其中，在圖1A的實(shí)驗(yàn)時(shí)，將2%的琥珀酸酐代替乙酸酐添加到聚賴氨酸水溶液中。在50'C、水溶液狀態(tài)下的醛化右旋糖酐的物性變化(加速，)"時(shí)間/周凝膠化時(shí)間/秒2)相對(duì)分子量相對(duì)醛量010.2±0.0100100224.7±0.48495450.5±1.67189l)醛化右旋糖酐，75K,-CHO-0.43/糖單位，20w/w%162)使用10。/。聚(L-賴氨酸)(含有2%乙酸酐)，數(shù)據(jù)-平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差(n=3)表1和圖1A的凝膠化時(shí)間變化的結(jié)果顯示，在+50。C下經(jīng)過14天和28天，相當(dāng)于在25匸下分別經(jīng)過約1年和3年。這暗示如果不使醛化右旋糖酐處于水溶液狀態(tài)，而是直接以粉末狀態(tài)保存，即使在25t:下經(jīng)過3年以上其分子量也不會(huì)變化。予以說明，如圖1A所示，如果水溶液中的醛化右旋糖酐在4'C下保存，則1年后凝膠化時(shí)間未發(fā)現(xiàn)顯著性變化，這意味著水溶液形式的醛化右旋糖酐也可以長期保存。A4.封口(封閉)效果的確認(rèn)使用上迷Al中得到的粉末狀醛化右旋糖酐和上述2中得到的中性聚賴氨酸水溶液，考察由這些反應(yīng)中生成的凝膠(含水凝膠)產(chǎn)生的封口性。具體地按照下述方法進(jìn)行。首先，使用滴管橡皮帽，制成如圖2-1的照片和圖2-2的模式圖所示的、手控粉末噴霧用裝置IO。即，通過加熱將外徑5mm、內(nèi)徑3fflffl的派熱克斯玻璃細(xì)管11大致彎曲成直角，在其一端安裝外徑6mm、內(nèi)徑4mm的珪橡膠管2。在上述玻璃細(xì)管11上熔接外徑10mm、內(nèi)徑8mm的玻璃外管12。向10ml容積的硅橡膠滴管橡皮帽3中裝入粉末的醛化右旋糖酐4約3g,固定在上述那樣制作的玻璃管固定構(gòu)件1的玻璃外管12。在試劑瓶的蓋子(聚乙烯制、直徑37mm、高20mm)上開一個(gè)直徑10mm的孔，將蓋置于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，使蓋的內(nèi)側(cè)面朝上露出。使用上述手控粉末噴霧用裝置，將第l反應(yīng)劑粉末0.5g大致均勻且薄薄地噴霧到蓋的內(nèi)表面。然后，將第2反應(yīng)劑液體0.lg大致均勻地滴入。再在其上使用手控粉末噴霧用裝置噴霧第l反應(yīng)劑的粉末0.5g。得到的凝膠化物為餅狀，富于柔軟性。2分鐘后，將試劑瓶的蓋子擰合到瓶主體(聚乙烯制、約500ml容積、高約175mm)上恢復(fù)原狀，將預(yù)先切除底部的瓶體上下顛倒并緩慢地向其中加入水。結(jié)果確認(rèn)，即使加入500g的水，也不會(huì)由于凝膠破裂而漏水，具有優(yōu)良的封口效果。A5.粘接性和柔軟性的確認(rèn)使用上述Al中得到的粉末狀醛化右旋糖酐和上述2中得到的中性聚賴氨酸水溶液，考察與組織的粘接性和柔軟性。具體地，首先，向麻醉狀態(tài)的比格犬插管以使其肺暴露并用人工呼吸器維持肺運(yùn)動(dòng)。然后，使用在上述4中使用的手控粉末噴霧用裝置，將第l反應(yīng)劑粉末lg大致均勻而且薄薄地噴霧到在肺表面上。然后，大致均勻地滴下第2反應(yīng)劑液體0.5g。進(jìn)而在其上，同樣地使用手控粉末噴霧用裝置噴霧第l反應(yīng)劑的粉末lg。2分鐘后，通過向氣管內(nèi)送入氧氣來施加壓力，考察由反應(yīng)生成的凝膠是否從肺表面脫落。結(jié)果觀察到，即使壓力在40cmH20柱以上，凝膠也不會(huì)從肺表面上剝落而是仍然粘接在肺表面。另外，即使反復(fù)使肺擴(kuò)張、收縮，凝膠也不會(huì)破裂，可以確認(rèn)凝膠具有優(yōu)良的柔軟性。A6.在肝臟中的止血效果的確認(rèn)使用上述Al中得到的粉末狀醛化右旋糖酐和上述2中得到的中性聚賴氨酸水溶液，對(duì)從部分肝切除部位滲出的血進(jìn)行止血(止?jié)B)。具體地，將比格犬的肝動(dòng)脈結(jié)扎后，用鉗子將肝臟部分切除，在此過程中，直徑lmm以下的血管用電手術(shù)刀切除，直徑lmm以上的血管結(jié)扎后用電手術(shù)刀切除，如此進(jìn)行部分肝切除，使切割面露出。在沿大致垂直方向的切割表面5(圖3照片中央所見的上弦半月狀或月牙狀的部分)上，使用上述4中使用的手控粉末噴霧用裝置，將第l反應(yīng)劑粉末2g大致均勻且薄薄地噴霧。然后，使用市售纖維蛋白膠用噴霧裝置(Bolheal噴霧裝置)，將第2反應(yīng)劑液lg大致均勻地噴霧。進(jìn)而在其上，使用該手控裝置噴霧第l反應(yīng)劑粉末2g。2分鐘后，將預(yù)先測定重量的紗布放置于止血處理部位，解除對(duì)肝動(dòng)脈的結(jié)扎，使?jié)B出的血液滲入到紗布中，通過測定重量，求出出血量。其結(jié)果，在解除肝動(dòng)脈的結(jié)扎2分鐘后，只觀察到lg以下的出血量，與此相比，如果未對(duì)切割面5進(jìn)行，則可觀察到10g18以上的出血量，從而可以確認(rèn)如圖3照片那樣的優(yōu)良的止血效果。A7.防粘連使用上述Al中得到的粉末狀醛化右旋糖酐和上述2中得到的中性聚賴氨酸水溶液，進(jìn)行防粘連實(shí)驗(yàn)。將體重約300g的SD大鼠從正中切開腹部后，將左側(cè)腹膜和一部分肌肉層切除約2.5cm見方、深約lmm左右，將整個(gè)患部用電手術(shù)刀處理。然后，使用上述4中使用的手控裝置，將第l反應(yīng)劑粉末lg大致均勻而且薄薄地噴霧，然后，滴下第2反應(yīng)劑液0.3ml，大致均勻地涂布。進(jìn)而，使用該手控裝置再在其上面噴霧第1反應(yīng)劑的粉末lg，2分鐘后將腹腔縫合。評(píng)價(jià)是通過在2周后開腹，將粘連的程度按3級(jí)評(píng)分表示來使其數(shù)值化(O:無粘連；1:可剝離的輕微粘連；2:不可剝離的牢固粘連)。另外，設(shè)置了將市售的防粘連膜(注冊商標(biāo)Seprafilm、Genzyme日本公司)粘貼到患部的比較對(duì)象組。粘連程度的評(píng)分按照未處理組、Seprafilm組、以及2反應(yīng)劑型粘接劑組的順序分別為2.0±0.0、1.1±0.7、0.4±0.5(P=0.02和0.0001)。對(duì)于各組的樣品數(shù)n，未處理組為6，Seprafilm組為9，2反應(yīng)劑型粘接劑組為10。如圖4~6的照片所示，雖然可以確認(rèn)Seprafilm組(圖5)、2反應(yīng)劑型粘接劑組(圖4)的防粘連效果均比未處理組(圖6)好，但發(fā)現(xiàn)2反應(yīng)劑型粘接劑組(圖4)的效果與Seprafilm組(圖5)的效果相比顯著性提高(P-O.03)。如圖4的例子所示，在使用2反應(yīng)劑型粘接劑組的情況下，大網(wǎng)膜與腹膜的粘連，即便有也很輕微。與此相比，在圖5的例子所示的Seprafilm組的情況下，觀察到大面積的粘連。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><粉末-粉末的2反應(yīng)劑型醫(yī)療用粘接劑>Bl.粉末狀醛化右旋糖酐(第1反應(yīng)劑)和s-聚賴氨酸粉末(第2反應(yīng)劑)除了使用分子量70，000的右旋糖酐(名糖產(chǎn)業(yè)林式會(huì)社、"右旋糖酐70"，藥品級(jí)(注射用))以外，其余與上述Al節(jié)進(jìn)行完全相同的操作，得到粉末狀的醛化右旋糖酐。然后，在以下的實(shí)驗(yàn)中用作第l反應(yīng)劑。采用上述A1節(jié)的方法測定的每單位葡糖酐(摩爾)的醛基引入量，與A1節(jié)相同，為O.28。另外，與A1節(jié)同樣地使用立體顯微鏡來評(píng)價(jià)粉末的粒度，測得其平均粒徑為90jam，形成了完全相同的多孔體。另外，平均長寬比(長軸與短軸之比)約為1.6。另一方面，作為第2反應(yīng)劑，與上述醛化右旋糖酐的情況完全相同，使用由10重量％的中性聚賴氨酸水溶液凍干后進(jìn)行機(jī)械粉碎而得到的粉末。該中性聚賴氨酸水溶液是通過向25重量％的e-聚賴氨酸水溶液(分子量4000、智索抹式會(huì)社、批號(hào)2050506、游離胺)10ml中添加琥珀酸酐0.5g和蒸餾水14.5ml配制而成的。與上述的醛化右旋糖酐的情況同樣地使用立體顯微鏡來評(píng)價(jià)得到的聚賴氨酸粉末，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其是與圖1基本相同的無規(guī)形狀的多孔體。另外，其平均粒徑為80jam，平均長寬比約為1.7。在如B1節(jié)的將粉末狀醛化右旋糖酐與s-聚賴氨酸粉末制品按4/1的重量比混合的情況下，醛基與氨基的摩爾比大致為1。以下的實(shí)驗(yàn)，如上述那樣使用按照反應(yīng)摩爾比大致為l的條件混合的混合粘接劑粉末來進(jìn)行。予以說明，該混合粘接劑粉末通過保存在帶有鋁蓋的玻璃制管形瓶中，其水含量保持在1.0%以下。B2.在呼吸器外科領(lǐng)域中的使用例(對(duì)肺漏氣的閉塞)-1為了確認(rèn)對(duì)肺漏氣的閉塞效果，使用比格犬進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。按照常規(guī)方法進(jìn)行麻醉、氣管內(nèi)插管，然后開胸，使用電手術(shù)刀，在右肺上制作直徑15mm的圓形的胸膜缺損部位(圖7中央稍偏左的深色部分)。向患部加入生理鹽水，通過提高人工呼吸器的壓力來確認(rèn)出現(xiàn)漏氣。然后，涂布2反應(yīng)劑型粘接劑，2分鐘后用生理鹽水充滿胸腔內(nèi)，進(jìn)行泄漏測試。作為比較對(duì)象，使用纖維蛋白膠(Bolheal、化學(xué)及血清療法研究所)，向患部滴下纖蛋白原溶液，先以手指涂抹，然后使用噴霧盒在其上涂布("Rub&Spraymethod")。在使用纖維蛋白膠的情況下，按照上述文獻(xiàn)，涂布5分鐘后進(jìn)行泄漏測試。另外，2反應(yīng)劑型粘接劑的涂布按下述操作進(jìn)行。首先，在包含胸膜缺損部位在內(nèi)的附近部位，使用lml容積的注射器，普遍地滴下約0.5ml的生理鹽水。接著，在相同部位，使用A4節(jié)中使用的手控粉末噴霧用裝置(圖2-1~2-2),將混合粘接劑粉末0.2g大致均勻而且薄薄地噴霧。再次使用注射器在其上面滴下約0.lg生理鹽水。圖7的照片中示出采用這種操作將胸膜缺損部位閉塞(封閉)時(shí)的樣子。從圖7的照片得知，利用含水凝膠可實(shí)現(xiàn)閉塞。2分鐘后，當(dāng)利用人工呼吸器使向氣管內(nèi)輸送的氧的壓力從5cmH20柱緩慢上升時(shí)，可以確認(rèn)在約30cmH2O柱的壓力下發(fā)生漏氣。因此，即使通過這種簡單的實(shí)驗(yàn)也可以確認(rèn)2反應(yīng)劑型粘接劑具有與纖維蛋白膠同等程度的漏氣閉塞效果。B3.人造血管的針孔堵塞(栓塞)在人造血管(W.L.Gore&Associates公司的G0RE-TEX(注冊商標(biāo))人造血管，直徑8mm)上只在1個(gè)部位扎出18G(外徑1.3mmcJ))的針孔，噴霧涂布粉末-粉末的2反應(yīng)劑型醫(yī)療用粘接劑。詳細(xì)地說，在針孔的附近(面積lcffl2)，按照以下的順序，進(jìn)行使用上述注射器的蒸餾水的滴下，和使用手控粉末噴霧用裝置(圖2-1~2-2)的上述Bl的混合粘接劑粉末(第1反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑的粉末混合物，醛基與氨基的摩爾比-l)的涂布。U)滴下蒸餾水、(2)噴霧混合粘接劑粉末、(3)滴下蒸餾水、(4)噴霧混合粘接劑粉末、以及(5)滴下蒸餾水。此時(shí)，混合粘接劑粉末的涂布量以2次的合計(jì)量計(jì)約為0.2g/cm2。予以說明，為了識(shí)別粘接劑層，向生理鹽水中加入50ppm的"藍(lán)色l號(hào)"(亮藍(lán)FCF;和光純藥林式會(huì)社、批號(hào)KLN3789)。2分鐘后，從人造血管的一端施加水壓，確認(rèn)是否能夠防止水從針孔漏出。詳細(xì)地說，使用圖8那樣的微量注入泵裝置6(Terumo21公司的TERUFUSION樣吏量注入泵STC-523)，按照20mL/h的速度，將生理鹽水抽入人造血管8中，使水壓緩緩上升。如圖所示，在微量注入泵裝置6中，安裝有30mL容積的塑料注射器7。此時(shí)，微量注入泵裝置6的固定臂61和活動(dòng)臂62分別抵觸在注射器7中的手指放置部71的前端面上以及活塞桿的后端面72上。通過使活動(dòng)臂62向前移動(dòng)，從注射器7擠出的生理鹽水經(jīng)過內(nèi)徑8mm的硅橡膠管73和配置于中途及遠(yuǎn)端的氟樹脂制的帶活塞的管子連接件74,被擠壓入人造血管8的端部。遠(yuǎn)端的帶有活塞的管子連接件74是一個(gè)3通閥，以便能夠在測定結(jié)束后將壓力解除，3通閥的另一個(gè)支管則插入人造血管8的端部。在該支管的四周，用尼龍繩從人造血管8的外側(cè)強(qiáng)力地纏繞，以防止從連接部的泄漏。從壓力監(jiān)測器65的顯示部讀取最初觀察到著色的生理鹽水從人造血管8的針孔堵塞部位81漏出時(shí)的壓力，以此作為泄漏壓。予以說明，為了比較，將纖維蛋白膠("BeriplastPCombi-Set"、CSLBehring公司)按照規(guī)定的用法，每10cm2涂布A液和B液各lmL。此時(shí)，抹上A液之后，使用市售的纖維蛋白膠用噴霧裝置(Bolheal噴霧裝置)一邊將A液和B液混合，一邊進(jìn)行噴霧("Rub&Spraymethod"NaokiMinato等人，"NewApplicationMethodofFibrinGlueforMoreEffectiveHemostasisinCardiovascularSurgery"Jpn.J.Thorac.Caridiovasc.Surg.2004;52:36卜366)。對(duì)實(shí)施例的混合粉末粘接劑和纖維蛋白膠，分別進(jìn)行4次試驗(yàn)，將該結(jié)果示于表3和圖9。在使用纖維蛋白膠時(shí)，泄漏壓為167~262mmHg,而在使用實(shí)施例的混合粉末粘接劑(見B1節(jié))時(shí)，在4次試驗(yàn)中，3次的泄漏壓超過320mmHg，只有1次為277mmHg。此處，"超過320mmHg"是指，由于在針孔以外的部位觀察到泄漏等的理由而使得超出測定界限。這樣，與纖維蛋白膠相比，使用實(shí)施例的混合粉末粘接劑能夠發(fā)揮出顯著優(yōu)良的針孔堵塞(閉塞)性能(顯著性檢驗(yàn)獲得的p-0.007)。予以說明，可以認(rèn)為，在使用纖維蛋白膠時(shí)，所獲結(jié)果的波動(dòng)大是由于噴霧裝置在性質(zhì)上難以每次相同地進(jìn)行涂布的緣故。換言之，如果使用實(shí)施例的混合粉末粘接劑，則無需熟練操作，而且每次均可以實(shí)現(xiàn)可靠性高的堵塞(封閉)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>B4.在腹腔內(nèi)的分解性將大鼠麻醉后，將腹部從正中切開，將大鼠的右側(cè)腹膜與一部分肌肉層剝離約2.5x2.5cm。然后，對(duì)該腹膜缺損部位，按照以下的順序進(jìn)行利用噴霧瓶的生理鹽水的噴霧，和利用手控粉末噴霧用裝置(圖2-12-2)的上述B1的混合粘接劑粉末(第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑的粉末混合物，醛基與氨基的摩爾比-l)的涂布。(1)滴下生理鹽水、(2)噴霧混合粘接劑粉末、(3)滴下生理鹽水。此時(shí)，混合粘接劑粉末的涂布量約為0.lg/cffl2。另外，生理鹽水的噴霧量均為約0.lml/cm2。l周后，開腹，目測確認(rèn)含水凝膠狀粘接劑樹脂層的殘留，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含水樹脂層已基本上分解、消失(圖10)。另一方面，當(dāng)使用專利文獻(xiàn)7(WO/2006/080523)的第7節(jié)中記載的實(shí)施例1的2液反應(yīng)型粘接劑時(shí)，含水樹脂層在1周內(nèi)90%左右分解。因此，當(dāng)使用上述混合粘接劑粉末涂布約0.lg/cm2的適當(dāng)厚度時(shí)，觀察到與本發(fā)明人等的2液反應(yīng)型粘接劑完全相同的生物體內(nèi)分解性。另一方面，將與上述同樣的混合粘接劑粉末的涂布操作重復(fù)進(jìn)行2次，使合計(jì)涂布量約為0.2g/cm2,同樣地，在一周后開腹，目測確認(rèn)含水凝膠狀粘接劑樹脂層的殘留，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含水樹脂層仍有50%左右殘留(圖11)。在圖ll的照片中，從中央稍微偏上方的圓形露出部位為覆蓋有含水凝膠狀粘接劑樹脂的分解速度變得更遲緩。因此，可以認(rèn)為，即使不添加多元羧酸(專利文獻(xiàn)7的第8節(jié))和高分子量的含氨基聚合物(專利文獻(xiàn)7的第6節(jié))等，只要很厚地涂布，粉末-粉末的2反應(yīng)型粘接劑就可以應(yīng)用于象肝臟止血那樣需要1~2周或者更長保持期間的情況。與使用專利文獻(xiàn)7(特別是實(shí)施例1或2)的2液反應(yīng)型粘接劑的情況相比，粉末-粉末的2反應(yīng)型粘接劑吸收組織水分的能力強(qiáng)，因此止血能力優(yōu)良，可以確認(rèn)，粉末-粉末的2反應(yīng)型粘接劑能夠與纖維蛋白膠同樣地，在同等程度滲血(oozing)的情況下，能夠充分地止血。B5.比格犬的肺漏氣閉塞后在生物體內(nèi)的分解性在比格犬右肺上制作(M5隱的胸膜缺損部位。詳細(xì)地說，將預(yù)先開出(J)15mm的孔的cj)30mm的硅橡膠片貼在肺上，使氰基丙烯酸酯流入該孔，1分鐘后從肺上取下該硅橡膠片，用手術(shù)刀將氰基丙烯酸酯部分的胸膜剝離。然后，在該胸膜缺損部位，與B4節(jié)同樣地涂布B1節(jié)的混合粘接劑粉末。另外，重復(fù)進(jìn)行2次和3次同樣的混合粘接劑粉末的涂布，考察重復(fù)涂布的影響。在涂布2次時(shí)，按照(l)滴下生理鹽水、(2)噴霧混合粘接劑粉末、(3)滴下生理鹽水、(4)噴霧混合粘接劑粉末、以及(5)滴下生理鹽水的順序進(jìn)行。涂布3次時(shí)也是以同樣順序進(jìn)行。即，涂布2次時(shí)的合計(jì)涂布量約為0.2g/cm2，涂布3次時(shí)的合計(jì)涂布量約為0.3g/cm2。在1周后和2周后開胸，目測觀察分解的樣子(目測觀察粘接劑的含水凝膠樹脂層的殘留)。1周后，肉眼看出仍有少量固化樹脂殘留，2周后幾乎看不出殘留。另外，涂布2次時(shí)以及涂布3次時(shí)，與涂布l次時(shí)相比，雖然肉眼看不出分解程度有大的差別，但當(dāng)將其制作成組織切片進(jìn)行詳細(xì)觀察時(shí)，可以看出，隨著涂布次數(shù)的增加，殘留量也增多。B6.腎臟部分切除時(shí)的止血使用家兔，考察腎臟部分切除時(shí)的切除面是否能夠止血。與使用粉末-液體的2反應(yīng)劑型粘接劑在肝臟中的止血情況(A6節(jié))同樣地，在將腎動(dòng)脈用夾子夾緊并將其部分切除后，用2反應(yīng)劑型粘接劑進(jìn)行止血。該樣子示于圖12-1-12-3的照片中。圖12-1示出切斷前的腎臟；圖12-2示出用剪子剛剛剪切后的樣子；圖12-3示出涂布完了后的樣子。粉末-粉末的2反應(yīng)劑型粘接劑的涂布，按照與上述B2節(jié)中完全相同的順序來進(jìn)行。即，向切除面(約5cm2)用lml的注射器滴下生理鹽水，然后噴霧0.5g上述混合粘接劑粉末，將此操作重復(fù)進(jìn)行2次，最后再次滴下lml生理鹽水。2分鐘后，松開夾子，使紗布吸收流出的血液，然后根據(jù)紗布的重量測定出血量，結(jié)果，IO分鐘的總出血量約為0.3g，未處理組約為20g。因此，認(rèn)為可以充分期待粉末-粉末的2反應(yīng)型粘接劑在將腎部分切除時(shí)的止血效果。B7.防粘連對(duì)于上述混合粉末粘接劑(Bl節(jié))，通過采用與上述A7節(jié)相同的方法，使用體重300~310g的SD大鼠來確認(rèn)防粘連效果。其中，在切除和用電手術(shù)刀處理之后，將患部用林格液(NaCl0.9%,KC10.3%，CaCh0.2%)洗滌。然后，按照(1)滴下林格液、(2)噴霧混合粘接劑粉末、以及(3)滴下蒸餾水的順序，在患部進(jìn)行涂布，使涂布量為約0.lg/cm2,放置2分鐘直至固化。評(píng)價(jià)采用與上述A7節(jié)相同的方法來進(jìn)行。即，2周后開腹，將粘連的狀態(tài)按3等級(jí)評(píng)分來進(jìn)行數(shù)值化評(píng)價(jià)。另外，作為比較對(duì)照，采用下述各組(1)將上述市售的防粘連膜("Seprafilm，，)粘貼到患部的組、(2)將上述的纖維蛋白膠("BeriplastPCombi-Set")與B3節(jié)同樣地涂布的組、(3)涂布由上述Al的粉末醛化右旋糖酐的20%水溶液與上述A2的聚賴氨酸水溶液按等重量混合而成的混合物，按照以固體成分換算的涂布量為約0.lg/cn^的量涂布的組、以及(4)采用與上述A4節(jié)的記載相同的粉末-液體的2反應(yīng)劑粘接劑以及相同的涂布方法進(jìn)行涂布的組。該結(jié)果匯總示于圖13。從圖13可知，使用本實(shí)施例的粉末-粉末和粉末-液體的2反應(yīng)劑型粘接劑時(shí)，與同樣組成的2液反應(yīng)型粘接劑(專利文獻(xiàn)7:WO/2006/080523)的情況完全相同，發(fā)揮出優(yōu)良的防粘連效果。與市售的防粘連膜等的情況相比，防粘連效果顯著性增大。從圖13可知，使用粉末-粉末的2反應(yīng)劑型粘接劑時(shí)的防粘連效果最好。對(duì)于與使用市售防粘連膜("Seprafilm")的情況之間有顯著性差異的不存在概率(無顯著性差異概率)p，粉末-粉末粘接劑的p值為0.0003，粉末-液體的粘接劑的p值為0.0030。予以說明，在使用本實(shí)施例的粉末-粉末的粘接劑的場合，在2周后的開腹時(shí)，目測觀察到含水凝膠層有少量殘留。在使用粉末-粉末的粘接劑時(shí)，與使用其他形態(tài)的粘接劑相比，防粘連效果要大一些，可以認(rèn)為，這是由于其含水凝膠層要比其他形態(tài)的粘接劑能在更長時(shí)間內(nèi)殘留的緣故。B8.粒徑較小的混合粘接劑粉末、以及它的涂布當(dāng)制作與上述Bl節(jié)中配制的完全相同的混合粘接劑粉末時(shí)，只變更機(jī)械粉碎的條件，以使平均粒徑變得更小。制作時(shí)，使用與B1節(jié)的機(jī)械粉碎中所用相同的微粉碎機(jī)(大阪化學(xué)(抹)的"WonderBlenderWB-l")，將粉碎時(shí)間從10秒(Bl節(jié)中使用的粉碎時(shí)間)延長至30秒。圖14示出用立體顯微鏡拍攝到的所得混合粘接劑粉末(粘接劑粉末混合物)的照片?？梢耘袛?，幾乎不含有直徑超過50um的粉末粒子，即直徑超過50|am的粉末粒子的含量在1%以下。該混合粘接劑粉末的平均粒徑約為30pm。(該混合粘接劑粉末只在下述B9和B10節(jié)中使用。)另一方面，關(guān)于噴霧裝置，制作一種從氣泵球55向貯存粘接劑粉末的耐壓玻璃容器52中吹入空氣的方式的裝置，來代替滴管橡皮帽式的裝置(圖2-1~2-2)。圖15-1的照片和圖15-2的模式圖示出這種氣泵球式噴霧裝置10，的試制品。此處使用的氣泵球55為血壓計(jì)用的氣泵球("無水銀血壓計(jì)優(yōu)質(zhì)氣泵球")。該氣泵球中帶有止逆球閥，能夠單向送氣。如圖15-2所示，使用在圖2-1~2-2的"滴管橡皮帽安裝用玻璃管1"的玻璃外管12上設(shè)有支管13的形態(tài)的帶有支管的雙重玻璃管1，。圓筒形的耐壓玻璃容器52中，嵌裝有由硅橡膠26制成的蓋51，在該蓋51的中央部貫穿地安裝有帶有支管的雙重玻璃管r的雙重管部?？梢哉J(rèn)為，這種氣泵球式噴霧裝置10，，在均勻涂布粘接劑的粉末方面，比滴管橡皮帽式的噴霧裝置10(圖2-1~2-2)更為有利。另一方面，在使用滴管橡皮帽式的噴霧裝置IO涂布平均粒徑約為30)Lim的、更微細(xì)粒徑的粘接劑粉末時(shí)，在滴管橡皮帽3中，吸濕了的粉末粒子有可能由于部分凝聚而凝固。B9.在呼吸器外科領(lǐng)域中的使用例(對(duì)肺漏氣的閉塞)-2使用上述B8節(jié)中得到的微細(xì)混合粘接劑粉末和氣泵球式噴霧裝置IO，，釆用B2節(jié)中記載的方法進(jìn)行泄漏測試。進(jìn)行各8次的試運(yùn)行，對(duì)于被認(rèn)為引起漏氣的壓力，求出大約的最小值最大值的范圍、以及平均值。其結(jié)果，對(duì)于上述B8的微細(xì)混合粘接劑粉末，漏氣壓力的范圍約為40~50cmH20，平均約為46cmH20，在使用"Bolheal"纖維蛋白膠的場合，漏氣壓力的范圍為約30~40cmH2O，平均約為36cmH20。予以說明，在使用2液粘接劑代替混合粘接劑粉末的形態(tài)時(shí)，在同樣的實(shí)驗(yàn)中，其漏氣閉塞的效果與Bolheal纖維蛋白膠為同等程度(專利文獻(xiàn)7的第16節(jié))。使用上述B8的微細(xì)混合粘接劑粉末，在肺表面上扎出23G的針孔來代替胸膜缺損部位的制作，同樣地進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，即使泄漏壓力提高至80cmH2O(柱)，也沒有發(fā)現(xiàn)泄漏。因此，通過使用上述B8節(jié)中得到的平均粒徑小的混合粘接劑粉末，可以確認(rèn)，與2液粘接劑的形態(tài)以及纖維蛋白膠相比，具有顯著高的漏氣閉塞效果?？墒?，如B2節(jié)中所述，在使用Bl節(jié)的平均粒徑約90jam的混合粘接劑和滴管橡皮帽式的噴霧裝置IO時(shí)，觀察到比纖維蛋白膠要略小一些的耐泄漏壓力?？梢哉J(rèn)為，這是由于混合粘接劑粉末的粒徑差異引起反應(yīng)均勻性的程度發(fā)生差異的緣故。B10.組織附著性試驗(yàn)使用上述B8節(jié)中得到的微細(xì)混合粘接劑粉末，評(píng)價(jià)組織附著性(粘接性)。評(píng)價(jià)按照對(duì)作為市售的微纖維性膠原局部止血?jiǎng)┑腅ULilly公司的"Avitene"進(jìn)行的附著性試驗(yàn)的報(bào)告("新藥與臨床"、第37巻、第2號(hào)、PP.241-245、昭和63年)中記載的方法來進(jìn)行，不同之處是對(duì)夾具(jig)進(jìn)行了改良。即，作為試驗(yàn)用"圓形貼片"的夾具，使用如下述那樣制作的夾具。將外徑12mm、內(nèi)徑10mm的不銹鋼管切割成10mm長，作為用于拉伸夾具的把持部位，用銅焊法焊上一個(gè)M3的螺母。然后，在與組織接觸的面上，纖焊如文獻(xiàn)中記載的金屬篩網(wǎng)(篩網(wǎng)尺寸與文獻(xiàn)相同，20目/英寸，從加工性的觀點(diǎn)考慮，材質(zhì)使用黃銅)。圖16的照片示出從這樣得到的夾具的上面、下面和側(cè)面觀察到的圖像。為了進(jìn)行附著性試驗(yàn)，在從家兔身上摘除的肝臟的表面上放置夾具，涂布微細(xì)混合粘接劑粉末。微細(xì)混合粘接劑粉末的涂布，按下述方法進(jìn)行，即，使用藥刀取O.2~0.3g上述粉末混合物，將其通過夾具的圓筒部進(jìn)行散布，然后立即噴霧生理鹽水。然后，涂布2分鐘后，在夾具的M3螺母部，通過連接在拉伸試驗(yàn)機(jī)上部的測壓傳感器上的金屬的水平螺桿，以10鵬/min的速度進(jìn)行拉伸。予以說明，作為比較例，使用上述的Bolheal粘接劑(纖維蛋白膠)、以及由Zeria新藥工業(yè)抹式會(huì)社銷售的"Avitene"。"Avitene"為以牛真皮膠原為原料制成的止血?jiǎng)?，由直?50~6000nm、長1~12mm的微纖維構(gòu)成，呈白色線狀。"Avitene"的止血機(jī)理可認(rèn)為是，通過與出血面接觸而捕捉血小板并使血小板凝固因子活化，以及將凝固性產(chǎn)物捕捉到纖維組織的間隙中等。Bolheal粘接劑(纖維蛋白膠)的涂布通過使用上述的"Bolheal噴霧裝置，，來進(jìn)行，上述"Avitene"的涂布，通過將該微細(xì)纖維鋪填在夾具底部的網(wǎng)面上來進(jìn)行。其結(jié)果，得到圖17的曲線圖所示的結(jié)果。從圖17可知，在使用B8的混合粘接劑粉末時(shí)，附著力顯著地高于使用"Avitene"時(shí)的附著力(p<0.0001)。另一方面，"Avitene"與纖維蛋白膠的附著力之間沒有顯著性差異(p=0.07)?！慈┗痮c-葡聚糖的片材〉使用分子量75000的右旋糖酐(和光純藥工業(yè)林式會(huì)社、批號(hào)EWK3037)，按照Al節(jié)中記載的方法配制每葡糖酐單元的醛引入量為0.26的醛化右旋糖酐(-CHO-O.264±0.003/糖殘基)。將這樣得到的醛化右旋糖酐15g與甘油3.75g和蒸餾水131.25ml混合，一邊保持在50'C—邊進(jìn)行攪拌。在20x20x0.5cm尺寸的玻璃板上粘貼的厚40ym的聚乙烯薄片上，將得到的溶液流延，在25C下風(fēng)干24小時(shí)，由此得到厚0.5mm的醛化右旋糖酐的薄片。用以下的實(shí)驗(yàn)例進(jìn)行說明，醛化右旋糖酐薄片可以與上述的2反應(yīng)劑型粘接劑組合使用。通過采用與B2節(jié)和B9節(jié)同樣的方法，確認(rèn)對(duì)肺漏氣具有閉塞效果。其中，制作3x3cm面積的矩形的胸膜缺損部位。然后，向患部添加生理鹽水，通過提高人工呼吸器的壓力來確認(rèn)漏氣。然后，使用專用的混合裝置，向胸膜缺損部位滴下約2ml的粘接劑?？焖俚貙⑷┗倚囚∑迟N到胸膜缺損部位。放置2分鐘后，用生理鹽水充滿胸腔內(nèi)，進(jìn)行泄漏測試。確認(rèn)存在漏氣時(shí)的壓力為43.5±6.0(樣品數(shù)n-6，標(biāo)準(zhǔn)偏差6.0)。該值顯著性高于不使用醛化右旋糖酐薄片時(shí)的值35.4±6.8。作為醛化右旋糖酐薄片，可以使用厚度為O.l~2mm、優(yōu)選0.3~8mm的薄片，也可以與上述說明的任一種2反應(yīng)劑型粘接劑組合使用。醛化右旋糖酐薄片在用于泄漏閉塞、止血、粘接、防粘連等時(shí)，也可以與2液型、粉-液型和2粉末型粘接劑的任一種組合使用。另外，也可以使用其他的醛化oc-葡聚糖的薄片、例如醛化糊精薄片來代替醛化右旋糖酐薄片。每葡糖酐單元的醛引入量為O.1~1.0，優(yōu)選為O.2~0.9,更優(yōu)選為O.3~0.8。權(quán)利要求1.醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，包含含有重均分子量為1000～20萬的醛化α-葡聚糖的粉末的第1反應(yīng)劑和含有重均分子量為1000～2萬的聚-L-賴氨酸的水溶液或粉末的第2反應(yīng)劑，其中，上述醛化α-葡聚糖是通過將右旋糖酐或糊精用高碘酸或高碘酸鹽氧化，在每個(gè)葡糖酐單元中引入0.1～1.0個(gè)醛基而得到的，在將上述第1反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑混合的狀態(tài)下，醛基/氨基的摩爾比為0.9～3.5，上述α-葡聚糖的粉末為無規(guī)形狀的多孔體，其平均粒徑為10～150μm，當(dāng)將上述第1反應(yīng)劑與第2反應(yīng)劑混合時(shí)，pH值為5.0～8.0。2.權(quán)利要求l所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，上述a-葡聚糖的粉末是通過將水溶液凍干后進(jìn)行機(jī)械粉碎而得到的。3.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，向上述第2反應(yīng)劑中，添加1~10重量％的乙酸、檸檬酸、琥珀酸、戊二酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、或者其他的1元或多元羧酸化合物、或者與它們中的至少一種相對(duì)應(yīng)的酸酐化合物。4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，上述第2反應(yīng)劑為由添加有上述羧酸的聚-L-賴氨酸的水溶液凍干、以及經(jīng)過機(jī)械粉碎而得到的粉末，其平均粒徑為10~150ym。5.權(quán)利要求4所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，它是按照使醛基/氨基的摩爾比為規(guī)定值的條件將上述第1和第2反應(yīng)劑的粉末混合而成的粉末混合物，其水含量為2.0%以下。6.權(quán)利要求5所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，它是通過向上述粉末混合物照射10~50KGy的電子束進(jìn)行滅菌而獲得的。7.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，其特征在于，上迷含氨基聚合物為使用微生物或酶生產(chǎn)的s-聚-L-賴氨酸。8.自分解性醫(yī)療用樹脂，它是將含有重均分子量為1000~20萬的醛化oc-葡聚糖的粉末的笫1反應(yīng)劑和含有重均分子量為1000~2萬的聚-L-賴氨酸的水溶液或粉末的第2反應(yīng)劑混合而得到的含水凝膠狀的醫(yī)療用樹脂，其特征在于，上述醛化oc-葡聚糖是通過將右旋糖酐或糊精用高碘酸或高碘酸鹽氧化，在每個(gè)葡糖酐單元中引入0.1~1.0個(gè)醛基而得到的，醛基/氨基的摩爾比為0.9~3.5，上述ot-葡聚糖的粉末為無規(guī)形狀的多孔體，其平均粒徑為10~150ym,所述樹脂只要以含水狀態(tài)保存，在經(jīng)過可任意設(shè)定的1天~1個(gè)月的凝膠狀態(tài)保存期間后，通過自分解而變成溶膠狀態(tài)。9.醫(yī)療用2反應(yīng)劑型粘接劑，它是用于閉塞泄漏、止血、粘接、或防組織粘連的醫(yī)療用試劑盒，其特征在于，包含含有重均分子量為1000~20萬的醛化a-葡聚糖的水溶液或粉末的第1反應(yīng)劑、含有重均分子量為1000-2萬的聚-L-賴氨酸的水溶液或粉末的第2反應(yīng)劑、以及重均分子量為1000~20萬的醛化oc-葡聚糖的片材；其中，上述醛化oc-葡聚糖均是通過將右旋糖酐或糊精用高碘酸或高碘酸鹽氧化，在每個(gè)葡糖酐單元中引入0.1~1.Q個(gè)醛基而得到的，在將上述第l反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑混合的狀態(tài)下，醛基/氨基的摩爾比為0.9~3.5,在將上述第1反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑混合時(shí)，其pH值為5.0~8.0,上述片材在干燥狀態(tài)下的厚度為O.1~10mm。全文摘要本發(fā)明提供一種自分解性的醫(yī)療用粘接劑，該粘接劑即使對(duì)于大量滲出血液和其他生物體液的部位也能進(jìn)行充分粘接，特別是這種部位為垂直面的情況下也可以毫無問題地進(jìn)行粘接操作。另外，本發(fā)明提供一種針孔堵塞性優(yōu)良的醫(yī)療用粘接劑。該粘接劑是將重均分子量為1000～20萬的醛化α-葡聚糖的粉末作為第1反應(yīng)劑，將由含氨基單元的鏈構(gòu)成的含氨基聚合物的水溶液或粉末作為第2反應(yīng)劑。上述含氨基聚合物的重均分子量為1000～2萬，在將上述第1反應(yīng)劑和第2反應(yīng)劑混合時(shí)，pH值為5.0～8.0。文檔編號(hào)A61L24/00GK101583383SQ20078004993公開日2009年11月18日申請(qǐng)日期2007年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者中島直喜,玄丞烋,近田英一,須賀井一申請(qǐng)人:Bmg株式會(huì)社