專利名稱：微量泵-操作的給藥系統(tǒng)的制作方法
微量泵-操作的給藥系統(tǒng)
本發(fā)明涉及用于將物質(zhì)注射到人或動物體內(nèi)的裝置，在該裝置中，通 過產(chǎn)生低于大氣壓的壓力將待注射的藥物從貯庫中移出。
許多藥物必須被注射到體內(nèi)。對于口服給藥時無活性或活性極低的那 些藥物而言M如此。這些藥物特別包括蛋白質(zhì)類(例如胰島素、生長激素 類、干擾素類)、碳水化合物類(例如肝素)、抗體或大多數(shù)疫苗。對于體內(nèi) 注射而言，主要使用注射器、藥物筆或藥物泵。
常規(guī)胰島素注射設(shè)備是胰島素注射器。自開始胰島素治療起，就已經(jīng) 使用胰島素注射器，但是近些年來，尤其在德國，由于胰島素筆的引入， 胰島素注射器已經(jīng)逐步凈皮取代。雖然如此，目前注射器仍是不可替代的， 例如當胰島素筆丟失或損壞時，并且許多糖尿病患者將注射器與胰島素筆 聯(lián)用。其優(yōu)點是免于維護和方便獲得，尤其在旅程中更是如此。
根據(jù)待使用的胰島素濃度U40或U100，胰島素注射器的差異在于它 們的標識和刻度。胰島素可以取自小瓶或用于胰島素筆的預裝藥筒。這使 得可以混合不同類型的胰島素和減少必需的注射次數(shù)。當將胰島素抽進注 射器中時，必須特別注意避免氣泡。被抽進的直接可視的胰島素劑量使得 使用者可以容易地檢查所注射的胰島素的量。雖然如此，對于用胰島素注 射器無誤給藥而言，熟練和正規(guī)使用是必需的。
目前在全世界尤其在歐洲非常廣泛使用的另 一種注射設(shè)備是胰島素筆。
該醫(yī)療設(shè)備為標記筆大小，其在20世紀80年代中期被開發(fā)出來，并 主要用于更強化的胰島素治療。與胰島素注射器相比，重大創(chuàng)新是使用了 可替換的藥物容器。該容器也稱為卡普耳(carpule)或藥筒，當由生產(chǎn)商供 應時，其被裝滿胰島素，并在使用前將其插入到胰島素筆中。當操作所述筆時，注射針刺穿藥筒的密封盤，并完成預選劑量的腸胃外注射來施用胰 島素。注射期間，注射和釋放機構(gòu)產(chǎn)生注射沖程，其推進藥筒中的柱塞
(plunger)或塞子，并使預選劑量遞送到目標組織中。上述機構(gòu)通常由具有 相當于藥筒塞子沖程的全長的剛性柱塞桿(plunger stem)組成。
胰島素筆分為一次性胰島素筆和可重復使用的胰島素筆。對于一次性 胰島素筆，藥筒和計量機構(gòu)形成一種由生產(chǎn)商預制的單元，并且在藥筒排 空后，藥筒和計量機構(gòu)一起被處理掉。不計劃再使用該計量機構(gòu)。與預制 筆相反，可重復使用的筆對使用者的要求增加。因此，當更換藥筒時，必 須使柱塞桿縮回至起始位置。根據(jù)其模式，當同時開動計量機構(gòu)的特定功 能時，通過扭動或滑動柱塞桿并且完成上述操作。由于日常使用和高的機 械應力，可能會偶爾發(fā)生故障例如柱塞桿粘結(jié)，所以使用者必須非常小心 地完成上述操作。
可重復使用的胰島素筆還可分為手動筆和半自動筆。在手動筆情況中， 使用者用手指施力以開動注射按鈕，并由此決定注射的持續(xù)時間和進程。 與^f目比，采用半自動胰島素筆時，使用前手動繃緊可貯存注射必需的能 量的彈簧。在實際注射步驟中，使用者釋放彈簧。注射速度被彈簧的力量 所固定，因此不能根據(jù)個人需要進行調(diào)整。
EP 1045146公開了一種醫(yī)療計量泵，其中泵連接在用于待施用的液體 藥物的容器和輸注管路之間。用該系統(tǒng)來操作在操作期間被佩戴在患者機 體上的連續(xù)工作的醫(yī)療計量泵。
裝配醫(yī)療計量泵用于在延長的時期(例如約10分鐘到多至數(shù)小時)內(nèi)連 續(xù)遞送溶液形式的藥物。對此，醫(yī)療計量泵尤其與注射裝置例如注射器或 藥物筆如胰島素筆不同?？梢杂盟幬锕P在短時間內(nèi)遞送之前固定量的藥物， 所述時間在例如低于1秒、1至30秒、1至60秒至多至1至2分鐘的范圍 內(nèi)。
用醫(yī)療計量泵連續(xù)進行藥物遞送的缺點在于在相對長的輸入時間內(nèi)在 輸入部位可能發(fā)生一些醫(yī)學問題，例如由機體排斥反應、材料污染或套管 造成的損傷引起的問題。連續(xù)的藥物輸入需要不同于藥物的不連續(xù)輸入的疾病治療方案。胰島素泵通常被用于l型糖尿病。
WO2006/003130描述了一種使用抽吸裝置的注射裝置，在該裝置中， 用機械彈簧力操作該抽吸泵。這種情況中的機械傳動不易控制，利用電子 組件和軟件來進行監(jiān)控和信號處理。其結(jié)果是僅能以機械方式進行給藥。 此外，機械彈簧的應用還可能導致不平穩(wěn)地快速施用，并因此導致痛苦的 注射結(jié)果。
在F2321903的注射裝置中，通過低于大氣壓的壓力將藥物從貯庫中 取出。該低于大氣壓的壓力是由彼此相向的一些裝置部件的機械運動產(chǎn)生 的。這種裝置也僅限于應用單純的機械系統(tǒng)的范圍內(nèi)。此外，活動性或肌 力降低的人僅能十分有限地使用這種系統(tǒng)或者根本不能使用這種系統(tǒng)。
因此，與現(xiàn)有^t術(shù)中已知的裝置相比，本發(fā)明的裝置可以更為靈活地 使用、極大地便利了患者的注射過程、可以以簡單的方式進行調(diào)整以接受 具有完全不同的設(shè)計的貯庫(也可是從不同制造商獲得的)、易于通過電子 系統(tǒng)控制和監(jiān)測、適于數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)交并且可以在遠程控制下進行操作。
因此，本發(fā)明涉及用于將物質(zhì)注射到人或動物體內(nèi)的裝置，其尤其包
含
a) 至少一種貯庫；和
b) —種或多種始于a)的貯庫的流出管路；和
c) 被連接在a)的貯庫和b)的流出管5^間的泵機構(gòu)；和
d) 適于注射并與b)的流出管路功能相連的組件； 其中所述泵機構(gòu)^L良動力驅(qū)動。
裝置由一個或多個組件組成，并且用于特定的醫(yī)療目的，特別是用于 注射物質(zhì)至人或動物體中。 一個組件由一個或多個元件組成，并且用于實 現(xiàn)技術(shù)或非技術(shù)功能。如果功能涉及力、功、能量、材料(物質(zhì))、數(shù)據(jù)和/ 或信號的轉(zhuǎn)移、結(jié)構(gòu)和/或形式的維持或物質(zhì)的貯存或信息的儲存，則其是 技術(shù)性的。如果功能涉及由裝置的使用者或向裝置的使用者輸入或輸出信 息或者涉及由裝置的使用者或向裝置的使用者輸入或輸出物質(zhì)，則其是非 技術(shù)性的。
8組件例如可以是技術(shù)設(shè)備的一部分，所述組件提供了與設(shè)備的整體功 能相關(guān)的部分功能。例如組件是貯庫。貯庫可以是含有物質(zhì)(特別是藥物， 例如胰島素)的可替換的藥筒?？商鎿Q的藥筒可能特別適合用于胰島素筆或 其他用于注射藥物至人或動物體中的裝置。技術(shù)組件的另 一個示例是用于 泵送的裝置或泵。技術(shù)組件的其他示例特別是注射器、針頭、柱塞桿、計
量部件、機械顯示裝置、管、密封墊、電池、馬達、傳動裝置(transmission)、 電子顯示裝置、電子存儲器或電子控制器。與4支術(shù)裝置相關(guān)的目的意指特 別是將液體從一個地方移動至另一個地方。例如一個目的確定為從貯庫中 移動一定體積的液體至流出管路。目的還可以是注射藥物至人或動物體中。
可以將一個組件用技術(shù)方式連接至一個或多個其他組件，以便一起實 現(xiàn)目的。技術(shù)連接例如是適于傳遞力、功、能量、材料(物質(zhì))、數(shù)據(jù)和/或 信號的組件的連接?？梢詫⒔M件例如通過機械聯(lián)軸器、固定的機械連接(粘 合、螺紋連接、鉚接、經(jīng)連桿(linkage)等)、齒輪、閂鎖、聯(lián)鎖裝置、金屬 線、光波導、無線電線路、電磁場、光束等進行連接。
通過外部形狀和存在于其中的內(nèi)部容積來辨別貯庫，并且在其中封入 物質(zhì)、特別是液體。其內(nèi)部是密閉的、不向外漏液。但是，存在i^其內(nèi) 部的途徑并且所述進入途徑使得可以輸入和/或取出所述物質(zhì)。其外部形狀 可以通過對玻璃、金屬(例如鋁)或塑料進行加工來產(chǎn)生。進入可以是經(jīng)由 可穿孔的膜或螺紋蓋。例如貯庫是用于胰島素筆中的胰島素藥筒。
注射是通過套管(cannula)與注射器或具有相當功能的裝置例如特別是 筆一起將物質(zhì)、特別是液體引入到人或動物體中。尤其，皮下、肌內(nèi)、靜 脈內(nèi)、皮內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射是公知的。皮下注射在皮膚下進行，并且其相對 容易實現(xiàn)、不是很痛，可以由患者自己進行。肌內(nèi)注射是注射到肌肉中。 因為在該種情況下存在較大的風險，例如疼痛的骨膜損傷，所以這通常由 醫(yī)務人員進行。靜脈注射在靜脈穿刺后直接通過靜脈進行。
在皮內(nèi)注射中，直接將藥物遞送到真皮下面。在關(guān)節(jié)內(nèi)注射中，將液 體注射到關(guān)節(jié)里。注射物質(zhì)到人或動物體中與特別是通過藥物泵、輸注或 在某一時期內(nèi)發(fā)生的其他類型的持續(xù)供給引入物質(zhì)是有區(qū)別的。泵機構(gòu)是由一個或多個技術(shù)組件組成的用于移動液體的功能單元。本 發(fā)明的泵機構(gòu)可以包括至少 一種泵送組件和為該泵送組件提供驅(qū)動能量的 至少一種另外的組件，或者可以由它們所組成。例如泵送組件是管式泵、 隔膜泵、齒輪泵或壓電操作的泵。為泵送組件提供驅(qū)動能量的另一種組件 可以是例如電動才幾。
本發(fā)明的泵機構(gòu)可以包括至少一種泵送組件并且還包括該泵送組件的 接口，通過所述接口，可以向泵送組件連接存在于外部的用于產(chǎn)生發(fā)動力 的技術(shù)設(shè)備，或者，通過所述接口，可以將用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備與 該泵組件偶聯(lián)。這種連接中的接口特別是指用于為泵送組件(例如電動機驅(qū) 動的泵)的產(chǎn)生泵送作用的裝置部分產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備的傳動軸的機
械連接。所述接口還包括機械夾持器(mechanical holder)并且可能需要電子 觸頭或用于傳遞信息、數(shù)據(jù)和/或信號的觸頭。如果設(shè)備(例如電動機)最初 不是該裝置的組件，而是l^被提供從而經(jīng)由其自身的與所述技術(shù)裝置相 連的接口以功能方式與該裝置結(jié)合，則其在外部存在。如果技術(shù)設(shè)備和組 件可以區(qū)分為各自獨立的設(shè)備單元，例如通過這些設(shè)備之間的空間距離來 區(qū)分，則用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備(例如電動機)與泵送組件(例如管式泵) 功能連接?？臻g距離并不妨礙功能連接，其例如可以通過管、金屬線、遠 距離聯(lián)軸器(co叩ling)等來保持。
如果在通過接口相連后，兩個設(shè)備表現(xiàn)為單一設(shè)備，例如僅可以以裝 配單元形式同時且一起移動，則用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備(例如電動機) 凈皮偶聯(lián)于泵送組件(例如管式泵)。
當用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備的軸的驅(qū)動活動由泵送組件的適宜技術(shù) 連接元件被轉(zhuǎn)換為泵送組件的泵送作用時，該用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備 (例如電動機)的連接與泵送組件(例如管式泵)的功能連接。對于所述功能連 接而言，適宜的技術(shù)連接元件是例如位于驅(qū)動的技術(shù)設(shè)備的軸和泵送組件 的軸之間的固定連桿或可解除的聯(lián)軸器。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的泵機構(gòu)由以完全整合的形式與提 供驅(qū)動能量的組件一起存在的泵送組件所組成，例如為電機驅(qū)動的泵的形 式。
在一些優(yōu)選的驅(qū)動形式中，上述本發(fā)明的泵送組件可以由管式泵、隔 膜泵或壓電操作的泵所組成。但是，此外，也可以使用風箱泵、活塞泵、
旋轉(zhuǎn)活塞泵、齒輪泵、轉(zhuǎn)盤泵(rotating disk pumps)、皮帶泵(belt pumps)、 偏心螺桿泵(eccentric screw pumps)、螺旋泵等。
泵送組件例如泵是機械裝置，利用其通過提供機械功來增加液體中存 在的能量。液體的壓力增加，或者還為液體提供了動能。因此，當可以獲 得適宜的技術(shù)裝置時，可實現(xiàn)液體的定向移動?？赏ㄟ^為此目的而設(shè)計的 機械裝置例如電動機來提供機械功。電動機可以借助于磁場將電功或化學 功轉(zhuǎn)化成機械功。電動機可以用直流電、三相電流或交流電來進行操作。
在上述本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，用于驅(qū)動泵送組件的發(fā)動力是 由電動機產(chǎn)生的。但是，所iiiL動力也可以由例如太陽能電池發(fā)動機、氣 體發(fā)動機、蒸汽壓操作的發(fā)動機、通過轉(zhuǎn)換機械能操作的發(fā)動機等來供給。
優(yōu)選用于操作供給發(fā)動力的組件、特別是電動機的能源有電池、蓄電 池和/或太陽能電池、和/或民用電流(domestic current)(在適宜的情況中通 過變壓器)。
在泵送組件和用于為該泵送組件提供發(fā)動力的組件之間插入用于逐步 降低、逐步增加、同步化或用于轉(zhuǎn)化運動類型的可解除的且可重新連接的 聯(lián)軸器和/或傳動裝置。
傳動裝置是指可以通過其傳遞或轉(zhuǎn)化旋轉(zhuǎn)運動的機械組件。轉(zhuǎn)化是指 例如將旋轉(zhuǎn)運動轉(zhuǎn)化成水平或垂直往復運動。逐步增加、逐步降低和同步 化是指輸入速度與輸出速度或轉(zhuǎn)矩的相應比例。
在本發(fā)明上述4支術(shù)裝置形式的一個優(yōu)選實施方案中，所述貯庫具有石更 性的外壁。這種壁例如可以由玻璃、由金屬(特別是鋼、鋁、鈦、金、銀、 賴)、由木材、由塑料(特別是聚碳酸酯或丙烯酸玻璃)、由一種或多種前述 物質(zhì)組成的復合材料或其他材料所組成。本發(fā)明的貯庫特別是其中存儲或可以存儲藥物的瓶或藥筒。這些類型的貯庫例如可以以用于制藥商業(yè)、尤
其是藥學方面的各制造商(例如Sanofi-Aventis; Novo Nordisk; Eli Lilly) 的胰島素筆或胰島素泵中的胰島素藥筒的形式獲得。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所述貯庫具有軟性的外壁。液體 可以從該具有軟性壁的貯庫中取出，例如可以通過產(chǎn)生低于大氣壓的壓力 并因此通過外部氣壓或加壓室內(nèi)的壓力的作用對貯庫造成擠壓來將液#出。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，該貯庫由可商業(yè)獲得的容器和/或藥筒所 組成，其各自包含或適于儲存藥物。所述藥物優(yōu)選地是胰島素。
優(yōu)選用作始于貯庫的流出管路的組件是具有空腔的組件。所述組件的 一個末端對準貯庫并且與之相連，并且其另 一個末端對準泵機構(gòu)并與"M目 連。該連接可以通過用于工件的常規(guī)連接技術(shù)例如膠粘、焊接、鉚接、螺 紋連接、夾緊、翻邊連接(flanghigon)和其他技術(shù)來形成。該流出管路也可
配器產(chǎn)生精確配合的連接來形成。該精確配合的連接可以通過貯庫適宜的 外部塑形來實現(xiàn)。
該流出管路同樣可以由泵機構(gòu)的部分通過向該部分中插入腔體并與貯 庫或任何必需的適配器產(chǎn)生精確配合的連接來形成。該精確配合的連接可 以通過泵機構(gòu)適宜的外部塑形來實現(xiàn)。也可以用例如由金屬、特別是鋼、 鋁或由塑料或由其他材料制成的管狀結(jié)構(gòu)或管作為流出管路。
該流出管路具有適于從貯庫中取出液體的內(nèi)部腔體。該腔體通常為圓 柱形。將流出管路與貯庫、泵機構(gòu)和任何其他組件的連接盡可能設(shè)計為不 漏液的。當可以用其從貯庫中取出物質(zhì)、特別是液體時，該流出管路是功 能性的。
在一個優(yōu)選的實施方案中，作為本發(fā)明裝置的組件的用于注射物質(zhì)的 組件特別是由套管所組成。
套管本質(zhì)上為中空的針，其通常由金屬(例如鋼、不銹鋼、金、銀、鉑) 制成。通常通過以一個角度研磨使套管的末端變?yōu)榧怃J的。套管可以一端
12是尖的和/或尖銳的，而另一端是鈍的，但是其還可以兩端都是尖的和/或尖 銳的。在套管的兩端中的一端具有通常由例如塑料制成的圓錐形附件，通 過該附件可將中空的針例如通過頂推或旋擰安裝到醫(yī)療設(shè)備例如注射器、 藥物筆(特別是胰島素筆)、藥物容器或藥物泵上。套管與功能上關(guān)聯(lián)的注 射器、筆、泵或適合于所述目的的其他醫(yī)療設(shè)備一起，用于M或動物體 中移除液體或供應液體到人或動物體中。
套管的直徑(外徑)通常用mm或號(gauge)表示(18號=1.2 mm; 20號= 0.9 mm; 21號=0.8 mm; 22號=0.7mm; 23號=0.6 mm; 25號=0.5 mm; 27號=0.4 mm)。表征套管的另一個參lbl:它的長度。套管的典型長度是 40 mm、 30mm、 25 mm、 8 mm、 6 mm和其他長度。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，該技術(shù)裝置包括至少一種用于對泵 送組件和/或為該泵送組件提供發(fā)動力的組件進行檢查、監(jiān)測和/控制的電子 組件。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，該:技術(shù)裝置包括用于測定從貯 庫中凈皮取出的物質(zhì)的量或注射用量的流量傳感器。
本發(fā)明進一步涉及上述裝置的制備，其中
a) 提供接受貯庫的組件；
b) 提供貯庫(貯庫可包含液體形式的藥物，例如胰島素。但是，該貯 庫也可以以空置形式存在)；
c) 提供始于該貯庫的流出管路；
d) 提供泵機構(gòu)；
e) 提供用于注射物質(zhì)的組件；
f) 可能提供流量傳感器；
g) 可能提供用于儲存和/或進行數(shù)據(jù)加工和/或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的電子組
件；
h) 將a)至g)中所述的各組件連接到一起，從而得到功能單元。 本發(fā)明的技術(shù)裝置適宜例如作為適于將物質(zhì)在避免胃腸道的情況下注
射到人或動物體內(nèi)的設(shè)備的組件。可用該設(shè)備優(yōu)選地施用藥物并且特別是
胰島素。本發(fā)明進一步涉及用于將藥物注射到人或動物體內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備，其尤
其包含以下組件a)至f)或者由以下組件a)至f)中的全部或部分所組成
a) 用于安裝至少一種其他組件的基礎(chǔ)元件；
b) 用于從預期用于注射的液體中除去氣泡的組件；
c) 用于預設(shè)預期用于注射的液體的量的組件；
d) 用于顯示預期用于注射的液體的量的組件；
e) 用于開始液體注射的組件；
f) 由 一種或多種上述本發(fā)明^技術(shù)裝置組成的組件。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備包括至少一種用于儲存和/
或加工數(shù)據(jù)和/或信號的工具。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備還包括用于向外部技術(shù)單 元和/或由外部技術(shù)單元傳遞數(shù)據(jù)和/或信號的接口 ，所述外部技術(shù)單元被適 當裝配用于進行數(shù)據(jù)和/或信號的儲存和/或加工。所迷外部技術(shù)單元例如可 以由PC和已經(jīng)安裝到其中的軟件所組成，用于存儲和/或加工由醫(yī)療設(shè)備 傳遞的數(shù)據(jù)和/或信號。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備包含胰島素、特別是長效和/ 或短效胰島素并且因此可用于注射胰島素、特別是長效和/或短效胰島素。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備包含GLP-1并因此可用于 注射GLP-1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備包含克賽并因此 可用于注射克賽。
本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備在貯庫中包含藥物，特別是如胰島素、例如長效或 短效形式的胰島素、GLP-1或克賽。所述藥物和可以利用本發(fā)明設(shè)備進行 注射的所有其他藥物在這種情況下存在于溶液中，或者根據(jù)該物質(zhì)在不同 溫度或壓力條件(例如儲存條件)下的溶解行為作為混懸液形式或部分為液 體且部分為固體的形式存在。用于利用本發(fā)明醫(yī)療設(shè)備進行注射的藥物還 可以在具有兩種或多種獨立隔室的貯庫中被提供，其中一個隔室包含固體 形式的藥物，而另一個隔室包含液體，例如具有或不具有添加劑如緩沖劑、 離子、防腐劑、穩(wěn)定劑、酸、堿、醇類、有機溶劑等的水。在藥物被注射前，將其轉(zhuǎn)化成溶解的形式。這種轉(zhuǎn)化例如用使得固體形式的藥物和液體 (例如7jC)之間的隔室的分隔可滲透，從而使得液體(例如7jC)可以與藥物接觸 的裝置來完成?？梢杂檬沟酶羰议g的分隔可滲透的相同裝置或適用于其的 另外的裝置通過如振搖、攪拌、互逆運動等進一步的措施，或通過使用者 手動操作來將藥物轉(zhuǎn)化成溶解的形式，然后將其注射。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明醫(yī)療設(shè)備的制備，其中
a) 提供用于安裝至少一種另外組件的基礎(chǔ)元件；
b) 提供用于從預期用于注射的液體中除去氣泡的組件；
c) 提供用于預設(shè)預期用于注射的液體的量的組件；
d) 提供顯示器形式的組件；
e) 提供釋放機構(gòu)形式的組件；
f) 提供至少一種上述的本發(fā)明的技術(shù)裝置；
g) 對從a)至f)的各組件進行裝配，從而得到功能單元。 本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備利用在胃腸道中藥理學活性降低
或喪失的物質(zhì)來用于預防和/或治療機體的疾病和/或機能障礙的應用。所述 物質(zhì)例如是蛋白質(zhì)、碳7jc化合物、核酸或疫苗。所述物質(zhì)的示例有胰島素 類、生長激素類、干擾素類、白介素類、細胞因子類、肝素類、單克隆抗 體類、病毒感染(例如流行性感冒)的病原體等。
本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備的應用尤其涉及糖尿病的治療、胰島素、GLP-1、 干擾素、生長激素、肝素、克賽或疫苗的施用。
本發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備用于人或動物體的治療，特別是通過向人或動物體 提供物質(zhì)、例如胰島素來進行治療。
可以通過注射、例如用注射器或藥物筆、特別是胰島素筆進行注射來 提供物質(zhì)。由胰島素泵來提供和通過以連續(xù)的方式注射不同，并且與本發(fā) 明意義上的注射不同。
醫(yī)療設(shè)備特別是用于注射物質(zhì)到人或動物體中的設(shè)備。除了注射器外， 對于所述的用于注射的設(shè)備來講，它還可以是藥物筆例如胰島素筆。藥物 筆適用于多種形式和多種目的，并能在市場上從不同生產(chǎn)商(例如
15Optiklick、 Optipen、 Optiset)購得。醫(yī)療設(shè)備例如胰島素筆的基礎(chǔ)元件是指其外殼，其也決定了該設(shè)備的 形狀。這種形狀例如可以為與筆相似的長形、卵形、圓形、方形、矩形、 卵形定時器的形狀、鉸接的可打開的形狀或伸縮的可折疊的形狀。該外殼 的材料可以由一種或多種塑料、玻璃、金屬、木材或陶瓷制成。將組件安 裝在基礎(chǔ)元件中或基礎(chǔ)元件上是指在所得的準務使用的醫(yī)療設(shè)備中，所述 組件存在于基礎(chǔ)元件中或者與該基礎(chǔ)元件相連。每一種胰島素筆必須滿足各種與易于操作有關(guān)的要求，以使其可安全 和無故障地使用?；疽笫秋@示預先選擇的劑量和藥筒中剩余的量。此 外，應該使劑量的設(shè)定和注射過程的完成是可聽的、通過觸覺可感覺的和 可見的。所述安全性需求特別是由老年2型糖尿病患者有限的感知能力引 起的。除了使用針頭的胰島素筆夕卜，還將無針頭的注射系統(tǒng)用于胰島素治療。 使用無針頭的注射系統(tǒng)的當前示例是R6sch AG的Injex注射系統(tǒng)。對于該 注入器而言，使用極高的壓力通過微針(microneedle)將胰島素射入皮膚的 脂肪層。為此，注射前手動壓緊有彈性的彈簧，使其貯存必需的注射能量。 在該情況中，將被注射的物質(zhì)均勻地和圓錐形地分布于脂肪組織。該"i殳備的一個不可忽略的優(yōu)點是藥物的無針頭注射，在一些患者中， 這降低了胰島素給藥的心理抑制閾值。另外，無針頭注射避免了穿刺位置 的感染。與常規(guī)胰島素筆相比，顯示其缺點為轉(zhuǎn)移胰島素到特定的藥筒中、 這種設(shè)備具有相比較而言更大的質(zhì)量以及其包括用于壓緊彈簧的其他配 件。胰島素泵與胰島素注射器不同，其是用于連續(xù)皮下注射胰島素的完全 自動化的輸注系統(tǒng)。胰島素泵大約具有煙盒大小，并祐L永久性地帶在身體 上。根據(jù)患者預先設(shè)定的程序，將短效胰島素經(jīng)導管和位于皮膚中的針頭 注射到皮膚組織中。胰島素泵的任務是模擬胰腺連續(xù)輸出胰島素以降低血 糖水平，但是不能以閉環(huán)控制方式來調(diào)節(jié)血糖。因為其連續(xù)和可調(diào)節(jié)的供 應胰烏素，特別是對于從事體育活動和每天日?；顒幼兓艽蟮娜巳憾?，這些泵具有優(yōu)勢?？梢杂靡葝u素泵治療來補償血糖大的變動，例如在具有顯著DAWN現(xiàn)象的糖尿病患者中，所述患者可以被僅增加努力的常規(guī)方 法控制。一個缺點是當由于缺^LA體中的胰島素貯庫的胰島素供應中斷時， 可能發(fā)生嚴重的代謝紊亂。可以購得各種技術(shù)配置的胰島素泵，并且隨著 技術(shù)t艮，帶有注射器樣容器的設(shè)備已經(jīng)出現(xiàn)。與帶有針頭的胰島素筆類 似，胰島素存在于帶有可移動的塞子的貯庫中?？梢苿拥娜颖获R達驅(qū)動 的柱塞桿移動。由于胰島素是完全自動化和連續(xù)遞送，因此為泵裝備大量的安全系統(tǒng) 以保護使用者免于具有嚴重后果的故障。然而，這不是意味著沒有必要負 責的并預先的(anticipatoryM吏用設(shè)備?；诋斍暗淖⑸湓O(shè)備及醫(yī)療和微系統(tǒng)技術(shù)方面的進一 步技術(shù)^A ，出 現(xiàn)了明顯向完全自動化小型化藥物計量系統(tǒng)發(fā)展的趨勢。進一步的發(fā)展方 向可能是可植入的和體外的藥物計量系統(tǒng)?？蒦的胰島素泵的目標是在 不需在身體上佩帶外部設(shè)備情況下使糖尿病患者擺脫每天注射胰島素。胰島素筆集中于EN ISO標準11608中的重要人體工學和安全性質(zhì)。這同樣包括胰島素藥筒和筆的針頭的幾何學/材料特性。因此，對于使用者 來說，筆的處理和操作基本上是一致的，并且不依賴于模型。EN ISO標準11608的內(nèi)容涉及胰島素筆、胰島素藥筒和針頭，在此將其明確引入4^>開中作為參考。在筆的設(shè)計中，發(fā)現(xiàn)在不同生產(chǎn)商的筆中有一些顯著的差異。其原因 例如是設(shè)計用于不同目標AJ鮮(兒童、老人)。因為EN ISO標準11608的要 求，這些差異被限定在特別是注射機構(gòu)和釋放機構(gòu)中。劑量選擇器和劑量 顯示裝置主要是符合人體工學的要求，并且由各模型的一般設(shè)計條件產(chǎn)生。胰島素筆的重要的功能元件是注射機構(gòu)。其決定了筆的類型和大小以 及釋放機構(gòu)和劑量選擇器的設(shè)計。該機構(gòu)用得自釋放機構(gòu)的注射能量將劑 量選擇器上的預設(shè)劑量轉(zhuǎn)變?yōu)樗幫仓腥拥淖⑸錄_程。這種能量被直接傳 遞到注射機構(gòu)中或者通過改變運動的傳動裝置進行傳遞。對于為柱塞桿形狀的注射機構(gòu)而言，在形式上進行改變是技術(shù)上可行的。在目前市場上可獲得的胰島素筆中，已經(jīng)確立了具有剛性(例如螺紋 軸、齒條)或柔性(例如彎曲的齒條、彎曲的壓縮彈簧)設(shè)計的解決方案。其 他可能的結(jié)構(gòu)如伸縮柱塞桿(例如螺旋機構(gòu)、帶傳動和鏈傳動、液壓傳動、 偶聯(lián)傳動)在目前可商業(yè)獲得的胰島素筆中未被采用。剛性和柔性類型的"i文計解決方案差別;f艮大并且取決于筆的種類，即可 重復使用的筆或一次性的筆。所用柱塞桿是螺紋軸或齒條或二者的組合。在劑量選擇器中，在止動器(detent)裝置的幫助下預設(shè)與劑量對應的旋轉(zhuǎn)角 度并通過隨后的螺旋機構(gòu)和齒輪將其傳遞給注射棚勾，并轉(zhuǎn)化為注射沖程。 通過預先設(shè)定的注射沖程和產(chǎn)生的塞子移動來進行藥物遞送。所遞送 的液體量取決于注射沖程和藥筒的內(nèi)徑。為了避免劑量誤差，必須才艮據(jù)生 產(chǎn)商的iC明書和EN ISO標準11608完全除去氣泡。此外，在遞送液體后， 必需等待足夠長的時間以傻_確保穩(wěn)定狀態(tài)，即藥筒中液體的壓力正常且塞 子松弛。藥物貯庫(也被稱為藥筒)影響藥物筆的構(gòu)造和功能結(jié)構(gòu)。就此而言， 部分功能可以被區(qū)分，首先是對藥物的保護功能，然后是輸送功能，最后 是與藥物筆注射系統(tǒng)的聯(lián)接功能。所述保護功能是由藥筒作為一個整體(即 由塞子、玻璃主體和密封盤)來實現(xiàn)的。藥物運輸功能是由塞子賦予的，塞 子在注射機構(gòu)的幫助下移位，并造成藥筒容積的變化。最后，所述與注射 系統(tǒng)的聯(lián)接功能是由密封裝置(例如密封盤)來產(chǎn)生的。在自動的藥物筆(例如自動的胰島素筆)中，注射能量是由隨后傳遞的 驅(qū)動力提供的。此外，能量供給和控制單元是必需的。在本發(fā)明的注射機構(gòu)中，藥物(例如胰島素)不是通過用注射機構(gòu)^f吏塞 子移位來進行傳遞的，而是通過引入泵裝置來進行傳遞的。所述泵裝置被 插入到藥筒和注射系統(tǒng)之間并且被提供了適宜的接口 ?？梢越o所述泵裝置配備流量傳感器。流量傳感器與藥物例如胰島素直 接接觸，從而提出了另外的要求，例如降低生物體數(shù)量、無菌、生物相容 性等。在應用這種功能原理時，與常規(guī)注射用藥物筆(例如胰島素筆)相比，容器中的液體壓力)，這是因為當藥物被吸出時， 產(chǎn)生了低于大氣壓的壓力。胰島素藥筒用作藥物的初級包裝并且必需滿足高標準。所述標準涉及與劑量準確度有關(guān)的藥筒尺寸的準確度和與其他組件的相容性。EN ISO 標準11608-3與這些要求相關(guān)，并且描述了基本方面和幾何/材料構(gòu)造，而 沒有對藥筒形狀進行不必要的限制。同樣，必需確保藥筒對藥物是不可滲 透的。藥筒由許多亞組件組成。主要組件是高度中性并對胰島素具有高度化 學耐受性的藥用玻璃的圓筒。在填充前，通過硅化處理來改善該圓筒的表 面質(zhì)量。這種表面處理降低了塞子的滑動和脫離力，增加了劑量準確度并 降低了長期貯存期間玻璃組分的溶出。就此而言，硅化處理的程度與塞子 摩擦力的水平有關(guān)，根據(jù)胰島素對硅酮的敏感度設(shè)定了硅化處理的限度。在兩端用彈性體密封部件、塞子和密封盤對藥筒進行密封。就此而言， 關(guān)鍵點在于其在各種壓力情況下都表現(xiàn)出機械不滲透性和在長期試驗中對 有機體是微生物不可滲透的。另一個關(guān)鍵點在于允許的最大阻塞力和密封 盤用套管的穿刺數(shù)。筆針是用于將胰島素從藥筒導入到目標組織中的一次性的無菌產(chǎn)品。 與藥筒相似，對其要求也很嚴格，因為胰島素筆的實際功能只有通過這兩 個組件的協(xié)作才能完成。該針由在兩個末端都進行了磨削并且被安放在藥 筒連接部件中的套管所組成。套管的最佳的磨削使其可基本無痛地插入到 患者的目標組織中并在撤出時也僅引起輕微的組織損傷。同樣，所述藥筒密封盤是在不產(chǎn)生大的破碎的情況下被刺穿的。這是強制性的要求，因為 當定期更換針時也必需確保藥筒的不滲透性。藥筒的連接部件確保了其可 牢固地被安裝在胰島素筆上。在使用兩次或多次后，即使筆針顯示出對于眼睛幾乎不可見的磨損跡 象，出于無菌的原因，也應在每次注射后更換筆針。此外，結(jié)晶的胰島素 可能會阻塞針頭。此外，如果發(fā)生溫度變化，則空氣會進入到藥筒中，同 樣造成劑量誤差。因此，僅15K的溫度變化^t成高至15pl的空氣^19到藥筒中。微流體是微系統(tǒng)技術(shù)的分支，并且包括操縱和處理直徑1 jwn至1 mm 的管道橫切面流體的量的微系統(tǒng)的設(shè)計、制備、使用和研究。微流體系統(tǒng) 被用于醫(yī)學技術(shù)、生物化學、化學工程和分析以及微量反應技術(shù)中。這些 微系統(tǒng)可以具有毫米和厘米范圍的尺寸，因為對于實際應用而言，重要的 是流體的量而并不是該微流體系統(tǒng)的大小。此外，由于小的流體量和通常 小的系統(tǒng)尺寸，所以該類系統(tǒng)顯示與常規(guī)流體系統(tǒng)顯著不同。因為與表面 相關(guān)的作用以及靜電和動電力占優(yōu)勢，因此微型化伴隨流體流動行為的變 化。因此，對于微流體組件例如微量泵和傳感器的^L計、制備和鑒定而言， 需要一些新方法。促動器(actuator)的恒定能量密度導致其輸出下降，從而 使得其與該宏觀規(guī)格中的常規(guī)組件不匹配。為此，常常使用外部促動器，這樣做有時大大增加了整個系統(tǒng)的尺寸。此外，被傳遞顆粒和分子的物理 和化學性質(zhì)也限制了微流體組件的微型化。微量泵具有計量十分少量液體的任務，同時具有低生產(chǎn)成本和小的外用。因此，這些泵可以被分成兩類，那些具有進行了調(diào)整的宏觀作用原理 的泵和那些具有新型的微Jf見作用原理的泵。大部分目前可以獲得的或者處于實驗室模型階段的泵具有微位移 (microdisplacement)泵。這樣做的主要原因是整合成完整流體系統(tǒng)的要求。 除最大容量和最大傳輸壓力外，重要的選擇標準尤其包括更多的成本-效益 的生產(chǎn)、可再現(xiàn)的和穩(wěn)定的傳輸性質(zhì)、填充簡單和對擾動影響不敏感。為 了清楚并與所述工作相關(guān)，下面的部分僅僅涉及微位移泵的構(gòu)造和作用模 式。這些泵基本由三個單元組成泵腔、用于使液體移動的促動器和用于 控制其流動方向的閥單元。其泵送過程被分為兩個階段。在抽吸階段，促 動器擴大了泵腔容積，產(chǎn)生低于大氣壓的壓力，液體通過入口被吸入。在 移位階段，促動器以相反方向移動并降低了泵腔的容積。液體通過出口從 泵中被泵出。在該過程中，閥單元產(chǎn)生了定向的液體流。促動器的原理和閥單元的構(gòu)造基本是由所需泵參數(shù)確定的，所述泵參數(shù)即泵出量、生產(chǎn)過程、流體性質(zhì)、能量供給和所允許的尺寸。這兩個功 能單元彼此協(xié)作并影響泵的操作性。用于對微量泵進行比較和選擇的重要參數(shù)是可獲得的最大傳輸壓力和 傳輸速率水平。傳感器將物理、化學或生物學測定的量轉(zhuǎn)化成電測定信號(其與以明確 的方式測定有關(guān)，所述測定方式常常(但不是必需)是線性的)。微流體傳感 器大體上被分成兩組。流量傳感器用來測定每單位時間通過所觀察的管的 橫截面的物質(zhì)的體積數(shù)或物質(zhì)的量?？梢越柚谡蠁卧獊泶_定總體積， 其對于計量任務而言是特別重要的。與^M目比，化學傳感器檢測流體中存在的各種物質(zhì)、分子或離子及其濃度，例如用于測定pH的傳感器。但是， 考慮到本發(fā)明工作的目的，下面的解釋僅限于流量傳感器?？梢越柚诟鞣N物理定律來完成流量傳感器，這些定律甚至可用于宏 觀應用中或者僅適用于微型化。根據(jù)測定方法，可以測定數(shù)納升/分鐘至高 至數(shù)毫升/分鐘的流速。在熱操作的流量傳感器中，用加熱元件將溫度信號傳遞給液體流并再 用溫度傳感器對其進行測定?？梢愿鶕?jù)測得的信號終止時間和覆蓋的距離 由此來計算流速。糖尿病是一種身體本身不能產(chǎn)生和適當使用任何量或足夠量的胰島素 的病癥。需要用胰島素來將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)運到身體細胞中。血糖水平在 窄的范圍內(nèi)(60-100 mg。A或3.33-5.55 mmol/l)持續(xù)保持恒定。其可通過兩種 激素胰島素和胰高血糖素的相互作用來實現(xiàn)。糖尿病是在取血后用適宜的實驗室設(shè)備來進行診斷的。為了確診，必 需在至少兩個不同的時期檢測到升高的血糖水平。糖尿病是當在血漿中測得的葡萄糖水平在至少一種所示情況中超過規(guī) 定值時使用的術(shù)語，所述情況為a) 空腹血糖-7.0 mmo1/1或126 mg/dlb) 服用75 mg葡萄糖兩小時后的血糖(口服葡萄糖耐受試驗)-11.1 mmo1/1或200 mg/dl21c) 血糖11.1 mmol/1或200 mg/dl，伴隨嚴重的口渴(多飲)、頻繁的排 尿(多尿)或體重減輕。未經(jīng)治療的糖尿病導致血糖水平升高，其可導致多種癥狀和晚期后果 例如多神經(jīng)病、孩bk管病、大血管病、視網(wǎng)膜病、腎病等。當紅細胞的非 酶糖化(HbAlc水平)較低時，糖尿病導致晚期損害的風險較小。糖尿病昏迷是一種威脅生命的急性糖尿病并發(fā)癥。在該類情況中，血 糖水平可能超過1000 mg/dl，同時伴有血液酸度過高(代謝性酸中毒)。糖 尿病昏迷尤其可以由感染、攝取太多碳7K化合物、酒精濫用或胰島素劑量 不正確引發(fā)。1型糖尿病和2型糖尿病不同。在1型糖尿病中，從最初就存在胰島 素絕對缺乏并且僅可通過給予胰島素來進行治療。2型糖尿病的特征在于胰島素敏感性降低和胰島素相對缺乏。在初期， 2型糖尿病通常可以用飲食措施和片劑進行治療。在該病癥進行過程中， 常常變得必需用胰島素替代。2型糖尿病已經(jīng)變成了一種十分普遍的疾病，尤其在工業(yè)化國家。認 為其主要原因是吃得過多、缺乏鍛煉和肥胖。鍛煉訓練和糖尿病措施、尤 其是以降低體重為目標的措施可有效緩解2型糖尿病。在2型糖尿病中， 還可以使用口服降糖藥例如阿卡波糖、雙胍類、磺酰脲類、格列酮等。當 所述措施不再能足夠持久地使血糖水平保持在正常范圍或接近正常范圍 時，必需用胰島素進行治療?？梢垣@得各種胰島素類物質(zhì)來進行胰島素治療。通常根據(jù)作用時間或 化學結(jié)構(gòu)來對這些物質(zhì)進行區(qū)分。與人胰島素相比，胰島素類似物在個別 位置具有不同的氨基酸。從而其性質(zhì)可能發(fā)生變化。格魯辛胰島素(商品名Apidra)、賴脯胰島素(商品名優(yōu)泌樂)和門冬胰島 素(商品名諾和銳)。緩效或長效胰島素是NPH胰島素(被中性精蛋白鋅胰島素延長作用的 人胰島素)、鋅胰島素和各種胰島素類似物如甘精胰島素(商品名來得時)和地特胰島素(商品名Levemir)。
在胰島素治療中，還可以使用混合胰島素和近期的吸入胰島素。混合胰島素由各種混合比例的速效胰島素和長效胰島素所組成。通常
為10/90%、 25〃5%、 30/70%、 50/50%的混合物。胰島素治療必須一直伴
隨定期測定血糖水平。 一
在常規(guī)胰島素治療中，在固定時間注射確定量的混合胰島素。更強化
的常規(guī)胰島素治療主要被用于治療l型糖尿病。在這種情況中，用長期作
用的胰島素(基礎(chǔ)的)來確?；A(chǔ)供給，并在進餐時間再給予速效胰島素(推注)。
用泵連續(xù)皮下輸入胰島素主要適用于1型糖尿病。胰島素不是被注射而是通過小泵凈皮傳送到體內(nèi)。該泵永久地存在于身體上。通過具有套管的導管供給胰島素。胰島素泵通常以相等的短間隔在長時間內(nèi)遞送速效胰島素。
除了葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)外，胰高血糖素樣肽l(GLPl)是最重要的腸降血糖素類的代表之一。腸降血糖素類在腸中以激素形式產(chǎn)生并且尤其是通過刺激胰腺中的胰島素釋放來調(diào)節(jié)血糖水平。
所產(chǎn)生的腸激素的量取決于口月艮攝取的碳水化合物的量?？谠铝紨z取葡萄糖后的GLP1水平增加比靜脈內(nèi)施用葡萄糖后的水平增加高得多。通過研究已經(jīng)表明，在2型糖尿病患者中，GLP1的靜脈內(nèi)輸入和皮下注射在許多情況中可使得血糖水平完全正?；栴}是GLP1在很短的時間內(nèi)被二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制。GLP1的皮下注射僅可維持約1-2小時的有效血漿濃度。獲得GLP1的持久作用的解決方法可能在研制長效GLP類似物或者用藥物抑制DPP-IV中被發(fā)現(xiàn)。
生長激素類是刺激人、動物和植物生長的物質(zhì)。已知的示例有促生長素(人)、牛生長激素(牛)和植物生長激素和赤霉酸(植物)。
促生長素(STH)也被稱為人生長激素(HGH)和生長激素(GH)。 STH是具有191個氨基酸的肽激素。其是在來自下丘腦的促生長素-釋放因子(SRF; GHRH; GRF)控制下，在垂體前葉中產(chǎn)生。STH是正常線性生長絕對必需的。其產(chǎn)生減少或細胞對STH的響應降低導致身材矮小癥。其過度產(chǎn)生會導致巨人癥或肢端肥大癥(acromegalie)。
數(shù)年來，已經(jīng)通過施用STH來治療生長激素缺乏造成的身材矮小癥。在1985年用基因操作制備STH成為可能，在此之前，其最初是由尸體的腦垂體獲得的。
干擾素類是作為組織激素由人或動物白細胞、成纖維細胞或T淋巴細胞產(chǎn)生的。干擾素是具有免疫刺激(例如抗病毒)或抗激素作用的蛋白質(zhì)或糖蛋白。干擾素類^皮分成a-干擾素類、p-干擾素類和，干擾素類。干擾素類可得自許多制造商，用于適應征例如病毒疾病(例如SARS)、癌癥、多發(fā)性硬化、乙型/丙型肝炎、丙型肝炎。
疫苗是由生物學產(chǎn)生的或通過基因操作產(chǎn)生的組合物，并且其尤其包含各種蛋白質(zhì)和/或RNA或DNA片段和/或殺死的病原體或減毒病原體(例如流行性感冒、SARS、痘病毒(pocksvirus)、麻滲病原體、腮腺炎、風疹、脊M質(zhì)炎、百日咳病原體)。
已知的類型有活疫苗(例牛痘)、含有減毒病毒或細菌的減毒活疫苗(例如MMR疫苗、黃熱病、脊^J^t炎)和含有滅活或殺死的病毒或細菌或其組分的死疫苗(例如流行性感冒、霍亂、腺鼠疫、甲型肝炎)。
肝素類是在治療上用于抑制血液凝固的物質(zhì)。肝素類在各種情況中由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸或L-艾杜糖醛酸的交替序列組成。由5個單位組成的鏈長度足以抗凝。
所述多糖鏈大部分具有4000至40 OOO的分子量。除未分級肝素外，還使用分子量約5000的低分子量分級肝素。肝素類不能由胃腸道吸收，而是必須被胃腸外給藥。肝素類通過與抗凝血酶III結(jié)合并且因此加速活化的凝血因子的失活來起作用。
Lovenox(也被稱為克賽)是含有藥理學活性成分依諾肝素鈉的可商業(yè)獲得的藥物制劑。該活性成分是具有線性劑量-響應關(guān)系并且具有恒定的高生物利用度的低分子量肝素中的 一種。
克塞的適應征范圍是深靜脈血栓形成的初級預防、伴有或不伴有肺栓
24塞的深靜脈血栓形成的治療、不穩(wěn)定型心絞痛和所謂的無-Q-波心l/U便死的治療、以及在血液透析期間血栓形成的預防和抗凝。
實施例
下面的陳述描述了在以所選擇示例為基礎(chǔ)的自動胰島素筆的情況下本發(fā)明裝置的構(gòu)造、起作用方式和試驗方式。
在這種情況中，該筆的中心組件是由將胰島素從藥筒中吸出并通過針將其注射到目標組織中的泵裝置構(gòu)成的。這種裝置直接與液體接觸。借助于傳感器來進行胰島素的給藥。這種設(shè)計思路需要使用藥筒和筆針，從而使得該泵裝置的操作性必需適應這些組件。 一些重要的尺寸度量參數(shù)是可以隨恒定傳遞速率產(chǎn)生的抽吸壓力和反壓力。
首先，確定與解決問題的設(shè)計思路相關(guān)的藥筒性質(zhì)。該研究的核心是由玻璃圓筒和塞子之間的摩擦力引起的遞送胰島素必需的抽吸壓力。在可能的情況中，在這時還計劃對所研制筆中的泵送過程進行優(yōu)化。隨后，確定將胰島素泵送到代表性的筆針時的壓差。根據(jù)這些研究結(jié)果，為泵裝置選擇作用的原理，然后在功能試驗中證明其適合性。除泵輸出量外，也可以改變標準，以順應醫(yī)學需求和微型化需求。對用于測定胰島素流的傳感器原理進行研究，從而完成該部分。
藥筒和注射針形成了用于遞送胰島素的協(xié)作功能單元。才艮據(jù)塞子速度和筆針直徑，當塞子前進時，在柱塞桿力和由塞子摩擦力和流體靜壓產(chǎn)生的總的力之間建立起力的平衡。每次都用柱塞桿位置確定塞子位置和前進速率，忽略塞子的壓縮率。在這種情況中，藥筒的容積降低導致了高于大氣壓的壓力，其使液體通過筆針被泵出。
但是，如果用本發(fā)明的作用原理使用該藥筒，則在系統(tǒng)的各變量中產(chǎn)生變化。
必需考慮下面的臨界情況
當液體被抽吸出時，在藥筒中產(chǎn)生低于大氣壓的壓力。在具有正常外部壓力的情況下，該低于大氣壓的壓力(也被稱為相對壓力)理論上被限制在101.03 kPa。這種壓力差將塞子的最大作用力限制在約7.3 N。
當藥筒無氣泡時，塞子的速度僅取決于塞子的摩擦力和抽吸壓力。在起動摩擦區(qū)域中，即使抽吸壓力高，塞子的速度也可能較低。
如果藥筒不含氣泡，則遞送速率取決于塞子速度并相應地變化。使用這種作用原理時，筆針處的壓差對藥筒中的進程沒有影響。由于所述低于大氣壓的壓力，溶解于液體中的空氣可能演化成氣體。根據(jù)其流體靜壓，所存在的氣泡經(jīng)歷體積增加過程。當達到蒸汽壓時，十分高的抽吸壓力可能導致空泡形成。必需絕對避免這種情況。
在對抽吸過程進行研究時，既需要測定流體靜壓，又需要測定塞子位置。其旨在提供對于這種作用原理而言有關(guān)藥筒適合性的信息。同樣，陳述了有關(guān)泵裝置的必需抽吸容量和抽吸過程的最佳化。特別重要的方面是起動摩擦區(qū)域和滑動摩擦區(qū)域中的彈性體塞子摩擦力。該研究是以足夠多的次數(shù)和用不同批次的藥筒進行的，以便獲得有用的結(jié)果。
試驗組件由四個主要組件注射器泵、壓力傳感器、光學傳感器和具有LabView軟件(Image 6.1)的測定計算機所組成。通過管和注射針將得自TSE GmbH的注射器泵(540060型)與藥筒連接并且可以借助于計算機對其進行編程和控制。其被設(shè)計為用于進行抽吸和壓力操作并產(chǎn)生在固定范圍內(nèi)的遞送速率。為了測定流體靜壓，將同樣被提供了管和注射針的AktivSensor提供的壓力傳感器(AUS型±1.0巴)刺穿藥筒的密封盤。當正確填充時，因為在管道中不發(fā)生液體流動并且注射針中的毛細管壓力可忽略不計，所以可以測定相對于藥筒中的空氣壓力而言的流體靜壓。用TAOS Inc.提供的線性傳感器(TSLR1410R型)來測定塞子的位置。這種傳感器與藥筒平行排列并且具有400 dpi的分辨率。在用平行光透照并且屏蔽藥筒使其避開環(huán)境光的情況下，其探測到塞子的輪廓。數(shù)據(jù)采集程序借助于特定的算法和精度高至50 jam的內(nèi)插法而由該輪廓計算出塞子的位置。將該測定結(jié)果與流體靜壓一起儲存起來，將其用于進行進一步的處理。
實驗操作遵循固定^=莫式。在開始實際測定前，必需用所需的泵序列對注射器泵進行編程。該序列可能包含在具有中間停頓或不同遞送速率的情
26況下取出一個或多個劑量。然后，將一個新藥筒放到該試驗組件中。然后， 對用水填充的管道和所述注射器泵的氣泡進行研究，如果需要的話，除去 這些氣泡。通常必需注意將該系統(tǒng)中的死體積最小化。最后，建立與藥筒 的流體連接。然后，開始進行測定。同時，測定計算機啟動注射器泵并開 始讀取傳感器信號。該測定程序?qū)@些信號進行轉(zhuǎn)化并隨著時間的變化將 其存儲在文件中。為了改善理解和表達，流體靜壓總是相對于氣體壓力用
負號來進行表示的。因此，例如藥筒中60kPa的絕對流體靜壓相當于相對 于正常氣體壓力而言約39 kPa的正相對壓力。
可以獲得四批(每批200個藥筒， 一批用蒸餾水填充且三批用胰島素 Lantus Aspart(名稱L436、 D029、 D053)填充)藥筒來對藥物容器進行研 究。用這種方式確定各批的填充差異，并使得可進行可靠的全面陳述。
在測定期間一共進行44個試驗系列。考慮到試驗的持續(xù)時間，被研究 的藥筒數(shù),皮限制在每個測定系列測定10或15個。
在開始測定時，在短的啟動時間后，藥筒中的抽吸壓力增加。根據(jù)塞 子的摩擦力，其可達到高至93kPa的最大值。但是，系統(tǒng)泄露和氣態(tài)的大 氣一一氧的產(chǎn)生降低了壓力的進一步升高，即使塞子被十分牢固的固定也 會如此。新形成的和之前存在的氣泡膨脹。外部氣壓施加的力使塞子緩慢 移動。在起動摩擦力已經(jīng)被克服后，塞子具有高的加速度并在短時間內(nèi)達 到高速度。其比滑動摩擦的準穩(wěn)態(tài)中高數(shù)倍。在塞子的運動已經(jīng)適配遞送 速率后，該速度被確立。塞子的速度現(xiàn)在是恒定的。在滑動摩擦區(qū)域中， 觀察到壓力的變化來源于塞子和玻璃圓筒之間摩擦力的變化。在泵被關(guān)閉 后，壓力下降并且塞子停止移動。在結(jié)束摩擦期中，在塞子和靜摩擦力之 間形成一種平衡。
權(quán)利要求
1. 用于將物質(zhì)注射到人或動物體內(nèi)的裝置，其包含a)至少一種貯庫；b)一種或多種始于a)的流出管路；c)被連接在a)的貯庫和b)的流出管路之間的泵機構(gòu)；d)適于注射并與b)的流出管路功能連接的組件；其中所述泵機構(gòu)被發(fā)動力驅(qū)動。
2. 如權(quán)利要求l所述的裝置，其中所述泵機構(gòu)包含至少一種 泵送組件和至少一種為泵送組件提供驅(qū)動能量的其他組件。
3. 如權(quán)利要求l所述的裝置，其中所述泵機構(gòu)包含至少一種 泵送組件并且還具有接口，通過所述接口能將外部存在的用于產(chǎn) 生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備與泵送組件功能連接，或者通過所述接口能 將用于產(chǎn)生發(fā)動力的技術(shù)設(shè)備與泵送組件功能偶聯(lián)。
4. 如權(quán)利要求l所述的裝置，其中所述泵機構(gòu)包含泵送組件 和作為整合的單元為泵送組件提供驅(qū)動能量的組件。
5，如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的裝置，其中所述泵 送組件由管式泵、隔膜泵、齒輪泵或壓電操作的泵所組成。
6, 如權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的裝置，其中用微型 電動機來產(chǎn)生用于驅(qū)動泵送組件的發(fā)動力。
7. 如權(quán)利要求1至6中一項或多項所述的裝置，其中用于產(chǎn) 生發(fā)動力的組件的能量源由電池、蓄電池、太陽能電池或民用電流 所組成。
8. 如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的裝置，其中將用于 逐步降低或逐步增加的傳動裝置插入到泵送組件和用于為泵送組 件提供發(fā)動力的組件之間。
9, 如權(quán)利要求1至8中一項或多項所述的裝置，其中所述貯 庫具有硬性的外壁。
10. 如權(quán)利要求1至9中一項或多項所述的裝置，其中所述 貯庫具有柔性的外壁。
11. 如權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的裝置，其中所述 貯庫由用于裝藥物的可商業(yè)獲得的藥筒所組成。
12. 如權(quán)利要求1至11中一項或多項所述的裝置，其中所述 用于注射物質(zhì)的組件由套管組成。
13. 如權(quán)利要求1至12中一項或多項所述的裝置，其進一步 包含至少一種用于檢查、監(jiān)測和/或控制所述泵送組件和/或為泵送 組件提供發(fā)動力的組件的電子組件。
14. 如權(quán)利要求1至13中一項或多項所述的裝置，其包含用 于測定從j^庫中取出的物質(zhì)的量和/或用于注射的物質(zhì)的量的流量 傳感器。
15. 如權(quán)利要求1至14中一項或多項所述的裝置的制備，其中a) 提供接受貯庫的組件；b) 提供貯庫；c) 提供用于將物質(zhì)從貯庫中取出的流出管路；d) 提供泵機構(gòu)；e) 提供用于注射物質(zhì)的組件；f) 提供流量傳感器；g) 提供用于存儲和/或數(shù)據(jù)加工和/或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的電子組件；h) 將a)至g)中所述的各組件連接到一起，從而得到功能單元。
16. 如權(quán)利要求1至14中一項或多項所述的裝置用于裝配醫(yī) 療設(shè)備的應用，所述醫(yī)療設(shè)備適于在避開胃腸道的情況下將物質(zhì) 施用于人或動物體內(nèi)。
17. 如權(quán)利要求16所述的裝置的應用，其中所述物質(zhì)是藥物。
18. 如權(quán)利要求17所述的裝置的應用，其中所述物質(zhì)是胰島素。
19. 用于將藥物注射到人或動物體內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備，其包括a) 用于安裝至少一種其他組件的基礎(chǔ)元件；b) 用于從預期用于注射的液體中除去氣泡的組件；c) 用于預設(shè)預期用于注射的液體的量的組件；d) 用于顯示預期用于注射液體的量的組件；e) 用于開始液體的注射的組件；f) 由如權(quán)利要求l至14中一項或多項所述的裝置組成的組件。
20. 如權(quán)利要求19所述的醫(yī)療設(shè)備，其包含至少一種用于儲 存和/或處理數(shù)據(jù)和/或信號的工具。
21. 如權(quán)利要求19或20所述的醫(yī)療設(shè)備，其包含至少一種 用于向外部技術(shù)單元和/或由外部技術(shù)單元傳遞數(shù)據(jù)和/或信號的 接口 ，所述外部技術(shù)單元被裝配用于存儲和/或處理數(shù)據(jù)和/或信 號。
22. 如權(quán)利要求21所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述外部技術(shù)單元 由PC組成。
23. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備，其 中預期用于注射的藥物由胰島素所組成。
24. 如權(quán)利要求23所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述胰島素是長效 或短效胰島素。
25. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備，其中 預期用于注射的物質(zhì)由GLP-1所組成。
26. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備，其 中預期用于注射的物質(zhì)由克賽所組成。
27. 用于施用藥物的如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述 的醫(yī)療設(shè)備的制備，其中a) 提供用于安裝至少一種其他組件的基礎(chǔ)元件；b) 提供用于從預期用于注射的液體中除去氣泡的組件；c) 提供用于預設(shè)預期用于注射的液體的量的組件；d) 提供顯示器形式的組件；e) 提供釋放機構(gòu)形式的組件；f) 提供如權(quán)利要求1至14中一項或多項所述的裝置；g) 將a)至f)中所述的各組件組合，從而形成功能單元。
28. 如權(quán)利要求19至26中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備利用在 胃腸道中藥理學活性降低或喪失的物質(zhì)來用于預防和/或治療機體的疾 病和/或機能障礙的應用。
29. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的機械設(shè)備用于 治療糖尿病的應用。
30. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的機械設(shè)備用于 施用胰島素的應用。
31. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的機械設(shè)備用于 施用GLP-1的應用。
32. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備用于 施用干擾素的應用。
33. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備用于 施用生長激素的應用。
34. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備用于施 用肝素的應用。
35. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備用于施 用克賽的應用。
36. 如權(quán)利要求19至22中一項或多項所述的醫(yī)療設(shè)備用于施 用疫苗的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將物質(zhì)注射到人或動物體內(nèi)的裝置。根據(jù)本發(fā)明，通過產(chǎn)生負壓將待注射的藥物從貯庫移出。
文檔編號A61M5/142GK101522236SQ200780037425
公開日2009年9月2日 申請日期2007年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月7日
發(fā)明者A·克拉克, C·波默羅, N·巴索, R·里希特 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司