專利名稱：用于疼痛性醫(yī)學(xué)病癥的治療組合的制作方法
專利說明用于疼痛性醫(yī)學(xué)病癥的治療組合 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及治療組合和使用所述組合治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，尤其是包括存在疼痛的關(guān)節(jié)炎病癥的病癥。

背景技術(shù)：
到2020年時(shí)，估計(jì)有六千萬美國人患有關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致超過七百萬美國人身體殘疾(廣泛定義為在走路或爬樓梯時(shí)需要幫助)和日常行動(dòng)受限制的主要原因，并且這個(gè)數(shù)預(yù)期到2020年時(shí)將增至一千一百六十萬。參見，http://www.arthritis.org/resources/ActionPlanInterior.pdf。
治療關(guān)節(jié)炎及其并發(fā)癥是非常昂貴的。1997年美國關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕病癥的總費(fèi)用是八百六十億美元。1997年美國關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕病癥的直接醫(yī)療費(fèi)用是五百一十一億美元。1997年關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕病癥的間接費(fèi)用(由于工資的損失)是三百五十一億美元。參見，http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5318a3.htm。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性疾病，其主要特征在于關(guān)節(jié)的襯里(lining)或滑膜的發(fā)炎。其能導(dǎo)致長期的關(guān)節(jié)損傷，引起慢性疼痛、功能喪失和殘疾。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎感染了約1％的美國人口或兩百一十萬美國人。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有三個(gè)發(fā)展階段。第一階段包括滑膜襯里的腫脹，其引起關(guān)節(jié)周圍的疼痛、發(fā)熱(warmth)、僵硬、發(fā)紅和腫脹。第二階段包括細(xì)胞的快速分離和生長，或引起滑膜增厚的關(guān)節(jié)翳。在第三階段，發(fā)炎細(xì)胞釋放可以消化骨頭和軟骨的酶，通常引起所涉及的關(guān)節(jié)變形和軸線喪失、更加疼痛和不能移動(dòng)。
因?yàn)轭愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是全身性疾病，它還能影響體內(nèi)的其他器官。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期診斷和治療對(duì)于持續(xù)高產(chǎn)的生活方式是很關(guān)鍵的。研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期積極治療能限制關(guān)節(jié)損傷，從而相應(yīng)地減少不能移動(dòng)、工作能力的減低、較高的醫(yī)療費(fèi)用和潛在手術(shù)。參見，http://www.arthritis.org/conditions/DiseaseCenter/RA/ra_overview.asp. 骨關(guān)節(jié)炎是一種獲得性肌肉骨骼障礙，認(rèn)為其在起源上是非炎性，當(dāng)軟骨退變的速率超過再生速率時(shí)發(fā)生，引起軟骨侵蝕、軟骨下骨增厚和關(guān)節(jié)損傷。隨著軟骨變薄，其表面的完整性喪失，形成裂縫并且該軟骨傾向于更容易被關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)侵蝕。隨著新軟骨的形成，其傾向于更堅(jiān)韌并更不能承受機(jī)械應(yīng)力。隨時(shí)間，可能會(huì)暴露較不可能經(jīng)受機(jī)械應(yīng)力的底層骨，引起微斷裂。局部骨壞死可能在骨表面下發(fā)生，產(chǎn)生可能進(jìn)一步削弱軟骨的骨支持的囊腫。
隨著骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展，其最后能影響關(guān)節(jié)周圍的結(jié)構(gòu)?？赡馨l(fā)生局部炎癥例如滑膜炎，例如以應(yīng)答在軟骨退變過程中釋放的炎癥介質(zhì)。關(guān)節(jié)囊傾向于變厚，并且關(guān)節(jié)中營養(yǎng)物的進(jìn)入和代謝廢物的離開受到限制。最后，隨著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，關(guān)節(jié)周圍的肌肉廢物變得明顯，并且關(guān)節(jié)的使用更不頻繁或不適。由于軟骨是非神經(jīng)中樞的(aneural)，因此認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎疼痛不是由于自身的軟骨退變而是由于對(duì)周圍結(jié)構(gòu)(包括骨)的影響所引起。
根據(jù)疾病預(yù)防控制中心(CDC)，骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)炎疾病，其影響兩千一百萬美國人。參見，http://www.cdc.gov/arthritis/data_statistics/arthritis_related_statistics.htm#2. 骨關(guān)節(jié)炎的患病率隨著年齡增加，且年齡是最大的風(fēng)險(xiǎn)因子。由Brandt(2001)Principles of Internal Medicine，第15版(Braunwald等人，編輯)，New YorkMcGraw-Hill，pp.1987-1994報(bào)道的調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅有2％的小于45歲的婦女具有骨關(guān)節(jié)炎的放射性影像。然而在45至64歲的婦女中，患病率是30％，對(duì)于65歲或更老的那些婦女的患病率為68％。其他風(fēng)險(xiǎn)因子包括超體重、遺傳學(xué)、雌激素缺乏、關(guān)節(jié)的重復(fù)使用和外傷。
典型的骨關(guān)節(jié)炎患者是中年或老年人并抱怨膝蓋、臀、手或脊椎的疼痛。手的遠(yuǎn)端和近端的指間關(guān)節(jié)是最常見的骨關(guān)節(jié)炎位置，但也是最不可能表現(xiàn)出癥狀的位置。臀和膝蓋是在X射線上顯示被感染的第二和第三常見的關(guān)節(jié)，其中膝蓋疼痛最可能表現(xiàn)出癥狀。
疼痛是骨關(guān)節(jié)炎極為重要的癥狀。骨關(guān)節(jié)炎痛具有炎性成分和非炎性成分之一或兩者。抗炎藥例如NSAID(非甾體抗炎藥)和環(huán)氧合酶-2抑制劑可用于治療或處理炎性成分，而阿片和其他止痛劑可用于治療或處理非炎性成分。然而，所述藥物治療并非總是有效的，且具有不能被所有患者很好耐受的副作用。
非炎性痛通常特征在于不存在腫脹或發(fā)熱、不存在發(fā)炎或全身性特點(diǎn)、和最小限度的晨僵或沒有晨僵。
非炎性骨關(guān)節(jié)炎痛可歸因于尤其在老年人中久坐的生活習(xí)慣、抑郁和睡眠問題。疼痛通常表征為隨動(dòng)作而加強(qiáng)的深疼痛的感覺。其通常為間歇性的并通常為溫和的，但可變?yōu)槌掷m(xù)性和嚴(yán)重的。通常在感染的關(guān)節(jié)中注意到咿軋音。
已知某些肽呈現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性并可用于治療癲癇癥和其他CNS障礙。所述肽例如描述于美國專利No.5,378,729。
用于治療CNS障礙的相關(guān)肽公開于美國專利No.5,773,475。
國際專利公開No.WO 02/074784(通過引用方式整體并入本文)涉及具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)的肽化合物在治療不同類型和癥狀的急性和慢性疼痛，特別是非神經(jīng)性疼痛，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛或繼發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎痛的用途。
國際專利公開No.WO02/074297涉及使用下式化合物治療與周圍神經(jīng)源性疼痛有關(guān)的痛覺異常
其中Ar是未取代或被至少一個(gè)鹵素取代基取代的苯基；R3是C1-3烷氧基；且R1是甲基。
拉科酰胺(lacosamide)，也稱為SPM927或harkoseride，是上式的一種化合物，其作用模式尚未完全明白(Bialer等人(2002)Epilepsy Res.5131-71)。在上述引用的專利和出版物中公開的拉科酰胺和其他肽化合物的作用模式與常見的抗癲癇藥不同。這些化合物沒有以類似于其他已知的抗癲癇藥的方式影響離子通道。例如，γ-氨基丁酸(GABA)誘導(dǎo)的電流得到加強(qiáng)，但沒有觀測(cè)到與任何已知的GABA亞型的直接相互作用。谷氨酸鹽誘導(dǎo)的電流被削弱但所述化合物沒有與任何已知谷氨酸受體亞型直接相互作用。
仍需要改進(jìn)的治療，其能治療醫(yī)學(xué)病癥例如癥狀為疼痛特別是非炎性疼痛的關(guān)節(jié)炎。
發(fā)明概述 現(xiàn)在提供一種治療組合，其包括第一活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽；和有效與第一活性劑組合的第二活性劑，所述第一活性劑包含式(I)化合物
其中 R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R1為氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且可以是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R2和R3獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； Z為O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵； Y為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、或低級(jí)烷基雜環(huán)基，且可以是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代，只要當(dāng)Y為鹵素時(shí)，Z為化學(xué)鍵，或 Z-Y一起為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、


或
R′6為氫，低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且可以是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且各自獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R7為R6、COOR8或COR8，且可以是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R8為氫、低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，且可以是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； n為1-4；且 a為1-3； (a)以提供與單獨(dú)的第一活性劑相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛強(qiáng)化治療；和/或(b)治療醫(yī)學(xué)病癥的其它癥狀或潛在原因；所述第二活性劑包含一種或多種非式(I)化合物的藥物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)學(xué)病癥是其中存在非炎性疼痛的一種病癥。醫(yī)學(xué)病癥例如可以是關(guān)節(jié)炎病癥。
可以分別提供第一活性劑和第二活性劑或以單一劑型提供。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種包括如上定義的第一活性劑和第二活性劑的藥物劑型。
進(jìn)一步提供治療受試者中的疼痛性醫(yī)學(xué)病癥和/或與其相關(guān)疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用如上所述的治療組合。
還進(jìn)一步提供治療受試者中的關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用如上所述的治療組合，其中第二活性劑包含一種或多種抗關(guān)節(jié)炎藥。
根據(jù)上述實(shí)施方式中的任一個(gè)，示例性的式(I)化合物為拉科酰胺，(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。
其他實(shí)施方式，包括上述總結(jié)的實(shí)施方式的具體方面，通過下面的詳細(xì)描述將會(huì)更明白。



在圖1-4中，“SPM927”指拉科酰胺。
圖1是實(shí)施例1的研究結(jié)果的圖示，顯示拉科酰胺在3、10和30mg/kg下對(duì)TNF誘導(dǎo)的肌壓力痛敏的影響。
圖2是實(shí)施例1的研究結(jié)果的圖示，顯示與普瑞巴林、加巴噴丁和安乃近(metamizol(dipyrone))相比，拉科酰胺在3、10和30mg/kg下對(duì)TNF誘導(dǎo)的肌壓力痛覺過敏的最大可能影響(MPE)。
圖3是實(shí)施例1的研究結(jié)果的圖示，顯示拉科酰胺在3、10和30mg/kg下對(duì)TNF誘導(dǎo)肌肉疼痛后的二頭肌握力的影響。
圖4是實(shí)施例1的研究結(jié)果的圖示，顯示與普瑞巴林、加巴噴丁和安乃近相比，拉科酰胺在3，10和30mg/kg下對(duì)TNF誘導(dǎo)肌肉疼痛后的二頭肌握力的最大可能影響(MPE)。
圖5A-C是實(shí)施例2的研究結(jié)果的圖示，顯示拉科酰胺和嗎啡分別在研究第3、7和14天對(duì)碘乙酸鈉(monosodium iodoacetate)誘導(dǎo)的可觸知的痛覺異常(tactile allodynia)的影響。
圖6A-C是實(shí)施例2的研究結(jié)果的圖示，顯示雙氯芬酸分別在研究第3、7和14天對(duì)碘乙酸鈉誘導(dǎo)的可觸知的痛覺異常的影響。
圖7A-C是實(shí)施例2的研究結(jié)果的圖示，顯示拉科酰胺和嗎啡分別在研究第3、7和14天對(duì)碘乙酸鈉誘導(dǎo)的機(jī)械性痛敏的影響。
圖8A-C是實(shí)施例2的研究結(jié)果的圖示，顯示雙氯芬酸分別在研究第3、7和14天對(duì)碘乙酸鈉誘導(dǎo)的機(jī)械性痛敏的影響。
發(fā)明詳述 提供治療組合，藥物劑型和使用這些組合和劑型來治療關(guān)節(jié)炎病和/或與其相關(guān)的疼痛的方法。
術(shù)語“治療組合”指當(dāng)一起或分別給受試者施用時(shí)，能給所述受試者帶來治療效果的多個(gè)試劑。所述施用被稱為“聯(lián)合治療”、“綜合治療”、“輔助治療”或“添加治療”。例如，一個(gè)試劑可以加強(qiáng)或增強(qiáng)另一試劑的治療效果，或降低另一試劑的不利副作用，或一個(gè)或多個(gè)試劑可以在比單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量實(shí)現(xiàn)有效施用，或可以提供比在單獨(dú)使用時(shí)更好的治療效果，或可以補(bǔ)充處理疾病或病癥的不同方面、癥狀或致病因素。
本文中的“醫(yī)學(xué)病癥”可以是疾病、障礙或綜合征，通常為已經(jīng)臨床診斷的疾病、障礙或綜合征。本發(fā)明提出的醫(yī)學(xué)病癥伴隨著疼痛，或以疼痛作為其癥狀，并在本文被稱為“疼痛性醫(yī)學(xué)病癥”。疼痛在性質(zhì)上可以是炎性疼痛或非炎性疼痛，或可以既可以是炎性疼痛又可以是非炎性疼痛。例如很多關(guān)節(jié)炎病癥既有炎性疼痛成分又有非炎性疼痛成分。
本治療組合和方法可用于的醫(yī)學(xué)病癥和/或疼痛類型的非限制性實(shí)例包括下面直接列出的那些，承認(rèn)所列出的許多醫(yī)學(xué)病癥和疼痛類型是相互重疊的 ·急性炎性疼痛； ·急性疼痛； ·酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛； ·痛覺異常(獨(dú)立發(fā)生或作為另一病癥的癥狀發(fā)生)； ·關(guān)節(jié)炎病癥； ·背痛； ·癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，例如，由相鄰神經(jīng)、腦或脊髓的腫瘤生長引起的疼痛性壓迫； ·中樞神經(jīng)性疼痛； ·慢性頭痛； ·慢性炎性疼痛； ·慢性疼痛； ·由于周圍神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛； ·糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛； ·糖尿病性疼痛； ·糖尿病性末梢感覺神經(jīng)??； ·糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)??； ·纖維肌痛； ·頭痛； ·痛敏(獨(dú)立發(fā)生或作為另一病癥的一個(gè)癥狀發(fā)生)； ·感覺過敏； ·痛敏； ·偏頭痛，包括典型偏頭痛和普遍偏頭痛； ·肌痛； ·肌筋膜疼痛綜合征； ·神經(jīng)痛； ·神經(jīng)瘤； ·非炎性肌肉骨骼疼痛； ·非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛； ·非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛； ·神經(jīng)性疼痛； ·與化學(xué)療法或放射療法相關(guān)的疼痛或由化學(xué)療法或放射療法誘導(dǎo)的疼痛； ·與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛； ·痛性糖尿病神經(jīng)??； ·周圍神經(jīng)性疼痛； ·持久性臨床疼痛； ·幻肢疼痛； ·類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛； ·繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛； ·三叉神經(jīng)痛；和 ·血管性頭痛. 本文中的“關(guān)節(jié)炎病癥”是指肌肉骨骼障礙，通常伴隨著受試者的一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)的疼痛，且包括與病癥相關(guān)或繼發(fā)于病癥的關(guān)節(jié)炎，所述病癥不一定為原發(fā)性關(guān)節(jié)炎。最重要的關(guān)節(jié)炎病癥為骨關(guān)節(jié)炎，其在器官中是特發(fā)性或原發(fā)性的，或繼發(fā)于其他病癥；和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，包括幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本文中包括的為“關(guān)節(jié)炎病癥”的其他障礙包括但不限于銀屑病關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，神經(jīng)源性關(guān)節(jié)病和多關(guān)節(jié)痛。關(guān)節(jié)炎繼發(fā)于其的病癥包括但不限于干燥綜合征(

s syndrome)、Behcet’s綜合征、Reiter’s綜合征，全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、萊姆病、結(jié)節(jié)病和潰瘍性結(jié)腸炎。
與關(guān)節(jié)炎例如骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛可以是炎性疼痛或非炎性疼痛或兩者兼有。非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛是非炎性肌肉骨骼疼痛的一種具體類型，其通常由骨關(guān)節(jié)炎-相關(guān)的形態(tài)變化的作用所引起，例如軟骨退化、感覺神經(jīng)元上的骨更換和骨重建的血管形成。其在本文中與炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛不同，炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛通常由在軟骨和骨頭中發(fā)生的病理過程之后的滑膜炎癥引起，所述軟骨和骨頭涉及組織損害和與典型免疫系統(tǒng)應(yīng)答相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤(導(dǎo)致水腫)。


等人(2006)Eur.J.Pain10(3)241-249，描述了顯示拉科酰胺治療炎性疼痛的有效性的結(jié)果，其整體以引用方式并入本文，但不認(rèn)為它是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
除非上下文中另外提出，本文中的術(shù)語“治療(treat)、“治療(treating)”、“治療(treatment)”包括預(yù)防性或防預(yù)性的使用組合，例如在處于預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)或患有預(yù)后的受試者中使用如本文所定義的第一活性劑和第二活性劑的組合，所述預(yù)后包括以非炎性疼痛作為其癥狀的醫(yī)學(xué)病癥，例如，關(guān)節(jié)炎病癥如骨關(guān)節(jié)炎，以及在已經(jīng)經(jīng)歷的所述病癥的受試者中使用所述組合，作為緩解、減輕、降低所述病癥或與其相關(guān)的疼痛或其潛在原因的強(qiáng)度的治療，或消除所述病癥或與其相關(guān)的疼痛或其潛在原因的治療。
術(shù)語“受試者”指溫血?jiǎng)游?，通常為哺乳?dòng)物例如，貓、狗、馬、牛、豬、家鼠、大鼠或靈長類(包括人)。在一個(gè)實(shí)施方式中所述受試者為人，例如患有臨床診斷的關(guān)節(jié)炎病癥的患者。
術(shù)語＂協(xié)同作用＂、＂協(xié)同效應(yīng)＂、＂強(qiáng)化預(yù)防＂、＂強(qiáng)化緩解＂或＂強(qiáng)化治療＂指與單獨(dú)的化合物的加合效果相比，兩個(gè)或多個(gè)化合物的組合具有更強(qiáng)的治療效果。例如，如本文所述的治療組合可能在預(yù)防、緩解或/和治療與如本文所述的醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛上具有協(xié)同效應(yīng)。
如果在預(yù)防、緩解或/和治療如本文所述的醫(yī)學(xué)病癥或與如本文所述的醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛時(shí)施用，如本文所述的治療組合還可能在降低副作用或/和毒性方面具有協(xié)同效應(yīng)。
本發(fā)明的治療組合包括包含如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的第一活性劑。在第一活性劑中可以任選地存在多個(gè)所述化合物或其鹽。除非另有說明，在描述式(I)中和本說明書的其他地方所使用的術(shù)語定義如下。
術(shù)語“烷基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指典型含有1至約20個(gè)碳原子，更典型地含有1至約8個(gè)碳原子，和甚至更典型地含有1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴取代基。
術(shù)語“低級(jí)烷基”指含1至6個(gè)碳原子，特別是1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代基。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，及其異構(gòu)體。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且典型含有2至約20個(gè)碳原子，更典型地含有2至約8個(gè)碳原子，和甚至更典型地含有2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。當(dāng)不對(duì)稱時(shí)，鏈烯基可以為順式或反式構(gòu)象。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、Z型或E型的烯基取代基。實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯，例如1，3或2，4-戊二烯等。
術(shù)語“炔基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵，并典型地為2至約20個(gè)碳原子，更典型地為2至約8個(gè)碳原子，和甚至更典型地為2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。
術(shù)語“低級(jí)炔基”指含2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。其包括基團(tuán)例如，乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、3-甲基-1-戊炔、3-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔等。
術(shù)語“環(huán)烷基，”單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指含有3至約18個(gè)環(huán)碳原子的完全或部分飽和的脂環(huán)族烴基。環(huán)烷基可以是單環(huán)或多環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、茚烷基(hydroindanyl)、茚滿基、葑基、蒎烯基、金剛基等。環(huán)烷基包括順式或反式。環(huán)烷基可以是未取代的或被如下所述的吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。此外，所述取代基可以在橋連二環(huán)體系的內(nèi)型-或外型位置?！暗图?jí)環(huán)烷基”具有3至6個(gè)碳原子。
術(shù)語“烷氧基”單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指烷基醚，即-O-烷基取代基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指含有1至6個(gè)碳原子，特別是1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指含有約6至約18個(gè)環(huán)碳原子的芳香基團(tuán)，并包括多核芳香基。芳基可以是單環(huán)或多環(huán)，且任選為稠合的。本文中所使用的多核芳香基包括含有約10至約18個(gè)環(huán)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳香環(huán)體系。芳基包括苯基、多核芳香基(例如，奈基、蒽基、菲基、甘菊環(huán)基等)，和基團(tuán)例如二茂鐵基。芳基可以是未取代的或被如下所述的吸電子和/或供電子基團(tuán)單或多取代。
“芳基低級(jí)烷基”例如包括，芐基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
術(shù)語“單取代胺基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指胺基取代基，其中氫基中的一個(gè)被非-氫取代基取代。術(shù)語“二取代胺基”，單獨(dú)或與其他術(shù)語組合，指胺基取代基，其中氫原子中的兩個(gè)被相同或不同的非-氫取代基取代。
術(shù)語“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“烷氧羰基”指-CO-O-烷基，其中烷基可以是如上定義的低級(jí)烷基。
前綴“鹵素”表示與前綴相連的取代基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代。例如，鹵代烷基指其中至少一個(gè)氫基被一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基取代基。鹵代烷基取代基的實(shí)例包括氯代甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。進(jìn)一步說明，“鹵代烷氧基”指其中至少一個(gè)氫基被鹵素基團(tuán)取代的烷氧基取代基。鹵代烷氧基取代基的實(shí)例包括氯代甲氧基、1-溴代乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也稱為“全氟甲氧基”)、1，1，1，-三氟乙氧基等。應(yīng)該承認(rèn)如果取代基被超過一個(gè)鹵素基團(tuán)取代，除非另有說明，這些鹵素基團(tuán)可以是相同或不同的。
術(shù)語“酰基”包括含有1至約20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰基。酰基例如包括，甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、叔丁?；?、戊酰基及其異構(gòu)體，和己?；捌洚悩?gòu)體。
術(shù)語“吸電子”和“供電子”分別指如果氫在分子中的相同位置，取代基相對(duì)于氫的吸電子或供電子能力。這些術(shù)語對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是很好理解的并例如在March(1985)，Advanced OrganicChemistry，New YorkJohn Wiley & Sons，at pp.16-18中討論，其公開的內(nèi)容通過引入并入本文。吸電子基包括鹵素(包括氟、氯、溴和碘)、硝基、羧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、甲?；Ⅳ然坊?、芳基、季銨鹽，鹵代烷基(例如三氟甲基)、芳香低級(jí)鏈烷?；?、烷氧羰基等。供電子基團(tuán)包括羥基、低級(jí)烷氧基(包括甲氧基、乙氧基等)、低級(jí)烷基(包括甲基、乙基等)、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、芳氧基(例如苯氧基)、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基巰基、二硫化物(低級(jí)烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解前述取代基的一些在不同的化學(xué)環(huán)境下可以被認(rèn)為是供電子或吸電子的。此外，本發(fā)明預(yù)期包括選自上述基團(tuán)的任意組合。
術(shù)語“雜環(huán)基”指含有一個(gè)或多個(gè)硫、氮和/或氧環(huán)原子的環(huán)取代基。雜環(huán)基包括雜芳香基和飽和和部分飽和的雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，且可以是稠合環(huán)。它們典型地包含至多18個(gè)環(huán)原子，包括至多17個(gè)環(huán)碳原子，和總共包含至多約25碳原子，但優(yōu)選為5-至6-元環(huán)。雜環(huán)基還包括所謂苯并雜環(huán)。代表性雜環(huán)基包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧基、吖丙啶、氧雜環(huán)丁基和氧雜環(huán)丁烷基、以及含氮雜環(huán)N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。雜環(huán)基可以是未取代的或被吸電子和/或供電子基團(tuán)單或多取代的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和噠嗪基，特別是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和噠嗪基，更特別的是呋喃基和吡啶基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)基選自任選被至少一個(gè)低級(jí)烷基取代(優(yōu)選為具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基)呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和噻唑基，特別是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和噻唑基、更特別的是呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噁唑基。
示例性地，在式(I)化合物中，n為1，但二肽(n＝2)、三肽(n＝3)和四肽(n＝4)在本文中也認(rèn)為是有用的。
在式(I)化合物中，R示例性的為芳基低級(jí)烷基，特別是芐基，其中其苯環(huán)是為被取代的或被一種或多種供電子基團(tuán)和/或吸電子例如鹵素(例如氟)取代。
在式(I)化合物中，R1優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基，特別是甲基。
特別適合的吸電子和/或供電子取代基為鹵素、硝基、鏈烷?；?、甲酰基、芳基鏈烷酰基、芳?；?、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亞砜、雜環(huán)基、胍基、季銨鹽、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、锍鹽、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基低級(jí)烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫基。術(shù)語“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術(shù)語“二硫化物”包括烷硫基。優(yōu)選的吸電子和/或供電子基團(tuán)為鹵素和低級(jí)烷氧基，尤其是氟和甲氧基。這些優(yōu)選的取代基可以在任一個(gè)或多個(gè)本文定義的基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7或R8中存在。
代表R2和/或R3的Z-Y包括羥基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基(例如硫代甲氧基和硫代乙氧基)、硫代芳氧基(例如硫代苯氧基)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基和乙基氨基)、芳基氨基(例如苯胺基)、低級(jí)二烷基氨基(例如二甲基氨基)、三烷基銨鹽、肼基、烷基肼基和芳基肼基(例如N-甲基肼基和N-苯基肼基)、烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基(aralkoxycarbonyl hydrazino)、芳氧基羰基肼基、羥氨基(例如N-羥氨基(-NHOH))、低級(jí)烷氧基氨基(NHOR18其中R18是低級(jí)烷基、例如，甲基)、N-低級(jí)烷基羥氨基(N(R18)OH其中R18是低級(jí)烷基)、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基羥氨基(N(R18)OR19其中R18和R19獨(dú)立地為低級(jí)烷基)、和O-羥氨基(-O-NH2))、烷基酰氨基(例如乙酰氨基)、三氟乙酰氨基和雜環(huán)基氨基(例如吡唑基氨基)。
代表R2和/或R3的優(yōu)選雜環(huán)基為下式的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)基部分
包括其未飽和、部分和完全飽和的形式，其中n為0或1；R50為氫或吸電子或供電子基團(tuán)；A，E，L，J和G獨(dú)立地為CH，或選自N、O和S的雜原子；但當(dāng)n為0，G為CH，或選自N、O和S的雜原子；條件是A，E，L，J和G的至多兩個(gè)為雜原子。
如果n為0，上述單環(huán)雜環(huán)是5-元環(huán)，而如果n為1，該環(huán)為6-元環(huán)。
如果在上文中所述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么所述N-氧化物形式也預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)R2或R3包括上式的雜環(huán)基，其可以通過環(huán)碳原子與主鏈鍵連。當(dāng)n為0，R2或R3還可以通過氮環(huán)原子與主鏈鍵連。
R2和R3的其他優(yōu)選部分為氫、芳基(例如，苯基)、芳烷基(例如，芐基)和烷基。所述部分可以是未取代的或被吸電子和/或供電子基團(tuán)單取代或多取代。在各種實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地為氫；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)吸電子和/或供電子基團(tuán)例如低級(jí)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)取代的低級(jí)烷基、N-羥氨基、N-低級(jí)烷基羥氨基、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基、或烷基羥氨基。
在一些實(shí)施方式中，R2和R3之一為氫。
在一個(gè)實(shí)施方式中，在式(I)中，n為1且R2和R3之一為氫。在這個(gè)實(shí)施方式中，示例性地，R2為氫且R3為低級(jí)烷基或Z-Y，其中Z為O、NR4或PR4，且Y為氫或低級(jí)烷基；或Z-Y為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、

或
在另一個(gè)實(shí)施方式中，n為1，R2為氫，且R3是未取代的或被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個(gè)實(shí)施方式中， n為1； R為芳基低級(jí)烷基，其中芳基是未取代的或被一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，例如芳基可以為未取代或被鹵素取代的苯基； R1為低級(jí)烷基； R2為氫；且 R3為未被取代或被羥基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R2為氫且R3為氫、未被取代或被至少一個(gè)吸電子或供電子取代的烷基、或Z-Y。在這個(gè)實(shí)施方式中，R3示例性的為氫、未被取代或被一個(gè)供電子基團(tuán)例如低級(jí)烷氧基(更特別的是甲氧基或乙氧基)、或NR4OR5或ONR4R7取代的烷基例如甲基，其中R4、R5和R7獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中R2和R3獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基或Z-Y；Z為O、NR4或PR4；Y為氫或低級(jí)烷基；或Z-Y為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
優(yōu)選R為芳基低級(jí)烷基。對(duì)于R，最優(yōu)選的芳基為苯基。最優(yōu)選的R基團(tuán)為芐基。芳基為未取代的或被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代。如果在R中芳環(huán)是被取代的，最優(yōu)選的是被吸電子基團(tuán)取代，R最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)為鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的R1為低級(jí)烷基，尤其是甲基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R為芳基低級(jí)烷基，例如芐基，且R1為低級(jí)烷基，例如甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為式(I)化合物，其中 n為1； R為芳基或芳基低級(jí)烷基、例如芐基，其中芳基為未取代的或被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代； R1為低級(jí)烷基； R2為氫；且 R3為氫、低級(jí)烷基，尤其是被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代的甲基，或Z-Y。
在該實(shí)施方式中，更優(yōu)選的是R3為氫、可以被供電子基團(tuán)例如低級(jí)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)取代的低級(jí)烷基，尤其是甲基、NR4OR5或ONR4R7，其中這些基團(tuán)如上文所定義。
在一方面，所述化合物由式(II)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 Ar為芳基，尤其是苯基，其是未取代的或被至少一個(gè)鹵素取代； R1為低級(jí)烷基，尤其是C1-3烷基，例如甲基；且 R3為氫或低級(jí)烷基，其為未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代，或?yàn)閆-Y；例如R3為-CH2-Q，其中Q為低級(jí)烷氧基，尤其是C1-3烷氧基，例如甲氧基。
在另一方面，式(I)化合物，其中 n為1； R是未取代或取代的芐基，尤其是鹵素取代的芐基； R1為低級(jí)烷基、尤其是C1-3烷基，例如甲基； R2為氫；且 R3如本文所廣泛定義的。
在另一方面，所述化合物由式(III)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R4為獨(dú)立選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；?、羧基酰氨基、芳基、季銨鹽、鹵代烷基、芳基鏈烷?；?、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二硫化物； R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且 R1為烷基。
在式(III)化合物中烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基為具有不超過6個(gè)碳原子、更典型地不超過3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基。
在一個(gè)具體方面，在式(III)化合物中R4取代基獨(dú)立地選自氫和鹵素，更具體地為氟取代基。
在一個(gè)具體方面，在式(III)化合物中R3為烷氧基烷基、苯基、N-烷氧基-N-烷基氨基或N-烷氧基氨基。
在一個(gè)具體方面，在式(III)化合物中R1為C1-3烷基。
在一個(gè)更具體的方面，不超過一個(gè)R4取代基為氟且所有其他取代基為氫；R3選自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲基氨基和N-甲氧基氨基；且R1為甲基。
應(yīng)當(dāng)理解R1、R2、R3和R基團(tuán)和n值的組合和排列，即使所述組合和排列沒有在本文明確描述，也預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明還包括這樣的治療組合，所述治療組合包括具有描述R1、R2、R3和R及其各種組合的馬庫什基團(tuán)的每一個(gè)的一個(gè)或多個(gè)要素的化合物。因此，例如，本發(fā)明預(yù)期R1和R可以獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)上文所列的取代基與R2和R3取代基的任一個(gè)的組合，獨(dú)立地對(duì)應(yīng)n個(gè)
式(I)化合物的亞基的每一個(gè)。
本文中有用的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳且可以旋光活性的形式存在。每個(gè)非對(duì)稱碳周圍的構(gòu)型可以是D或L構(gòu)型。每一個(gè)手性碳原子周圍的構(gòu)型在Cahn-Prelog-Ingold系統(tǒng)中可以描述為R或S。每個(gè)非對(duì)稱碳的所有的各種構(gòu)型，包括各種對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物，包括但不限于外消旋混合物，預(yù)期包括在本發(fā)明中。
更具體他地，在式(I)化合物中，其中R2和R3不同，在R2和R3所連接的碳原子處存在非對(duì)稱性。如本文所使用的，術(shù)語“構(gòu)型”通常指R2和R3所連接的碳原子周圍的構(gòu)型，雖然分子中可能存在其他手性中心。因此，除非在上下文中另有要求，當(dāng)指具體構(gòu)型例如D或L，應(yīng)當(dāng)理解為指在R2和R3所連接的碳原子處的D-或L-立體異構(gòu)體。然而，在化合物中存在的其他手性中心的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體(如果存在的話)也包括在本文中。
在本文中有用的化合物可以包括如上定義的L-或D-立體異構(gòu)體，或其任何的混合物，包括但不限于外消旋混合物。D-立體異構(gòu)體通常是優(yōu)選的。在拉科酰胺中，D-立體異構(gòu)體對(duì)應(yīng)于根據(jù)R，S術(shù)語命名的R-對(duì)映異構(gòu)體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物，例如拉科酰胺基本上為對(duì)映異構(gòu)體純。如本文所使用的術(shù)語“基本上對(duì)映異構(gòu)體純”指至少88％、優(yōu)選至少90％、更優(yōu)選至少95％、96％、97％、98％或99％對(duì)映異構(gòu)體純。
在本發(fā)明組合中可以采用的示例性化合物包括 (R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)； (R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-乙氧基丙酰胺； O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟苯甲酰胺； O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟苯甲酰胺； N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺； D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺；和 D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺。
根據(jù)取代基，本發(fā)明的某些化合物可以形成鹽。例如，式(I)、(II)和(III)的化合物可以與各種酸，包括藥學(xué)可接受的無機(jī)和有機(jī)酸形成鹽。所述鹽可以具有增強(qiáng)的水溶解性且在制備這些藥學(xué)組合物中特別有用，所述藥學(xué)組合物在水溶性增加是有利的情況下使用。
藥學(xué)可接受的鹽是那些具有治療功效且沒有不可接受的毒性?？梢允褂脽o機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，及有機(jī)酸的鹽，例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如，對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本文中有用的化合物可以通過已知的合成方法制備，例如如在上述引用的美國專利No.5,378,729和No.5,773,475中所描述的，其各自通過引入方式并入本文。
本文所述的化合物以治療有效量使用。醫(yī)師可以確定化合物的合適劑量，其可以根據(jù)所選的具體化合物、施用途徑和方法、和各個(gè)患者的年齡及其他特征而變化。醫(yī)師可以小劑量例如基本上低于該化合物的最佳劑量開始治療，并通過小的增量來增加劑量直至獲得在這種情況下的最佳效果。當(dāng)口服施用所述組合物時(shí)，可能需要更大量的所述化合物來產(chǎn)生與腸胃外給予較小量所產(chǎn)生的相同治療效果。
在一個(gè)具體方面，所述化合物例如拉科酰胺，以約1mg-約10mg/kg體重/天的量施用。典型地用下述量的所述化合物例如拉科酰胺治療患者至少約50mg/天的劑量，例如至少100mg/天，至少約200mg/天，至少約300mg/天或至少約400mg/天的劑量。通常，合適的劑量不大于約6g/天，例如不大于約1g/天或不大于約600mg/天。然而，在一些情況下，可能需要更高或更低的劑量。
在另一方面，增加日劑量直至達(dá)到在進(jìn)一步治療中維持的預(yù)定日劑量。
在另一方面，每天施用幾個(gè)獨(dú)立的劑量。例如，可以施用不超過3個(gè)劑量/天，或不超過2個(gè)劑量/天。然而，通常最方便的是不超過單個(gè)劑量/天。
本文表示的劑量為每天的劑量，例如以mg/天，不應(yīng)理解為需要以每天一次的頻率施用，例如，300mg/天的劑量可以100mg一天三次來給予，或每兩天600mg來給予。
在另一方面，施用這樣量的所述化合物例如拉科酰胺，所述量導(dǎo)致所述化合物的血藥濃度為約0.1-約15μg/ml(最小值)和約5-約18.5μg/ml(最大值)，計(jì)算為多個(gè)被治療受試者的平均值。
式(I)、(II)或(III)的化合物，例如拉科酰胺，可以以任何方便和有效的方式施用，例如通過口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或或透黏膜(例如，臉頰)途徑?？诜蜢o脈施用通常是優(yōu)選的。
對(duì)于口服施用，所述化合物通常以口服遞送藥物組合物的一個(gè)成分施用，所述組合物進(jìn)一步包括包括惰性稀釋劑或可吸收的食用載體，或其可以摻入受試者的食物中。在口服遞送藥物組合物中，所述化合物可以與一種或多種賦形劑一起混合，并以片劑、錠劑、丸劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙等形式施用。所述組合物典型地包含至少約1wt％、更典型地約5wt％-約80wt％的所述化合物，例如拉科酰胺。在組合物中的所述化合物的量為在施用組合物后可以方便提供的上面所述的合適劑量。示例性地，用于口服遞送的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)的藥物組合物包含約10mg-約6g，例如約50-約1000mg，或約100-約600mg的所述化合物。
在具體的實(shí)施方式中，所述組合物被包括在硬殼或軟殼(例如，明膠)膠囊中，或?yàn)閴褐破瑒┗蚰Ｖ破瑒┑男问健Ｋ鼋M合物示例性地包括作為賦形劑的一種或多種稀釋劑例如乳糖或磷酸二鈣(在膠囊中可以存在液體載體)；粘合劑例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖或糖精和/或調(diào)味劑例如薄荷油、鹿蹄草油，或如果需要可以加入櫻桃調(diào)味劑。
各種其他的賦形劑可以作為包衣存在或以其他方式修飾組合物的外形。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用蟲膠、糖或兩者包衣。糖漿或酏劑可以含有所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或桔子味的調(diào)味劑?？梢詫⑺龌钚曰衔飺饺氲骄忈屩苿┲?。例如，預(yù)期緩釋劑型，其中所述化合物與離子交換樹脂連接，所述樹脂任選地能被擴(kuò)散阻擋層包衣以修飾樹脂的釋放性質(zhì)。
適合于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液(當(dāng)所述化合物為水溶性時(shí))、分散劑和用于即刻制備無菌注射溶液或分散劑的無菌粉劑。在這些情況下，可注射組合物必須是無菌的且必須具有足夠的流動(dòng)性以易于注射。所述組合在制備和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的且必須通常在抗微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用下保存。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、其合適的混合物，和植物油。例如通過使用包衣例如卵磷脂，通過在分散劑中維持所需的顆粒大小，并通過使用表面活性劑來維持合適的流動(dòng)性。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑來抑制微生物作用，例如，尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情況下，將優(yōu)選包括張力劑，例如糖或氯化鈉，以提供基本上等壓的注射液體。可以通過在組合物中使用延長吸收的試劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實(shí)現(xiàn)注射組合物的延長吸收。
無菌注射溶液可以通過將需要量的活性化合物摻入到根據(jù)需要含有其他各種上述成分的合適溶劑中來制備，接下來無菌過濾。通常，通過將無菌活性化合物摻入無菌載體中來制備分散劑，所述無菌載體含有分散介質(zhì)和其他賦形劑成分例如上述提到的那些。用于制備無菌注射溶液的無菌粉劑可以通過真空干燥或冷凍干燥先前無菌過濾的溶液或分散液來制備。
除上述的第一活性劑外，本發(fā)明的治療組合包括有效與其組合的第二活性劑以(a)提供與單獨(dú)第一活性劑相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療；和/或(b)治療其他癥狀或所述醫(yī)學(xué)病癥的潛在原因；所述第二活性劑包含一種或多種非式(I)化合物的藥物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，除式(I)化合物外，第二活性劑包含抗-關(guān)節(jié)炎藥，且所述組合可用于治療關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛。多于一個(gè)抗-關(guān)節(jié)炎藥可以任選地存在于所述第二活性劑中。
“抗-關(guān)節(jié)炎藥”指在治療(包括預(yù)防)如本文定義的關(guān)節(jié)炎病癥的任何方面、癥狀(例如，疼痛或炎癥)和/或潛在原因中有效的藥物。
例如，包括在第二活性劑中或作為第二活性劑的抗-關(guān)節(jié)炎藥對(duì)治療疼痛，即鎮(zhèn)痛，是有效的。合適的止痛劑包括阿片和非-阿片止痛劑以及某些抗炎藥(直接參見下文)。包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和阿片或非-阿片止痛劑的組合可用于伴隨疼痛，尤其當(dāng)所述疼痛具有如骨關(guān)節(jié)炎的非炎性成分時(shí)的任何關(guān)節(jié)炎病癥。
備選地或另外，包括在第二活性劑中或作為第二活性劑的抗-關(guān)節(jié)炎藥對(duì)于治療炎癥和/或與其相關(guān)的疼痛可以是有效的。合適的抗-炎藥包括類固醇和非類固醇抗炎藥。非類固醇抗炎藥(NSAID)包括傳統(tǒng)的NSAID和環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑。包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和抗-炎藥的組合可用于伴隨炎性疼痛或當(dāng)炎性和非炎性類疼痛都存在的任何關(guān)節(jié)炎病癥。
在第二活性劑中有用的阿片和非-阿片止痛劑的非限制性實(shí)例包括醋氨酚、阿芬太尼、烯丙羅定、安那度、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、安乃近(metanlizol)、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左旋吩納西嗎泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、納洛芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普羅米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
在第二活性劑中有用的類固醇抗炎藥的非限制性實(shí)例包括阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龍、可的松、去氫睪酮、去氧皮質(zhì)酮、地索奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松-21-異煙酸酯、雙氟拉松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、氟替卡松、哈西奈德、鹵貝他索、氫化可的松、氫化可的松乙酸酯、氫化可的松環(huán)戊烷丙酸酯、氫化可的松半琥珀酸酯、氫化可的松-21-賴氨酸酯、氫化可的松琥珀酸鈉、異氟潑尼龍、異氟潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍、甲潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍琥珀酸鈉、甲潑尼龍磺庚酯、莫米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍乙酸酯、潑尼松龍半琥珀酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍戊酸-乙酸酯、潑尼松、曲安西龍、曲安奈德，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
在第二活性劑中有用的NSAID的非限制性實(shí)例包括水楊酸衍生物(例如水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟苯水楊酸、偶氮水楊酸、雙水楊酯和水楊酸偶氮磺胺吡啶)、吲哚和茚乙酸(例如消炎痛、依托度酸和舒林酸)、芬那酸類(例如依托芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托滅酸)、雜芳基乙酸(例如阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸(fenchlofenac)、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinac、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、芳基乙酸和丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、噻布洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、烯醇酸(例如昔康衍生物安吡昔康、辛諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康、以及吡唑啉酮衍生物氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羥基保泰松和苯基保泰松)、烷酮(例如萘丁美酮)、尼美舒利、普羅喹宗、MX-1094、利克飛龍、和其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
在第二活性劑中有用的COX-2選擇性抑制劑的非限制性實(shí)例包括塞來昔布、德拉昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、依托昔布、羅美昔布、PAC-10549、西米考昔、GW-406381、LAS-34475、CS-502，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
備選地或另外，第二活性劑可示例性的包括緩解疾病的骨關(guān)節(jié)炎藥(DMOAD)。在第二活性劑中有用的DMOAD的非限制性實(shí)例包括甲氨蝶呤、雙醋瑞因、葡萄糖胺、硫酸軟骨素、阿那白滯素(anakinra)、MMP抑制劑、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、米索前列醇、質(zhì)子泵抑制劑、非乙?；畻钏猁}、他莫昔芬、潑尼松、甲潑尼龍、多硫酸化糖胺聚糖、降鈣素、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、特立帕肽、VX-765、pralnacasan、SB-462795、CPA-926、ONO-4817、S-3536、PG-530742、CP-544439，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
備選地或另外，第二活性劑可示例性的包括緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)。在第二活性劑中有用的DMARD的非限制性實(shí)例包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、IL-1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素例如潑尼松和甲基潑尼松龍、青霉胺、硫酸羥氯喹、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、來氟米特、環(huán)孢霉素、金諾芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、硫代蘋果酸金鈉、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、二甲胺四環(huán)素、水楊酸偶氮磺胺吡啶、abatacept、利妥昔單抗、布西拉明、氯喹、羥氯喹、氯苯扎利、米索前列醇，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
備選地或另外，第二活性劑可示例性的包括上面沒有提到的緩解癥狀的抗關(guān)節(jié)炎藥。在第二活性劑中有用的所述藥物的非限制性實(shí)例包括ADL-100116、AD-827、HOE-140、DA-5018，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
多個(gè)抗-關(guān)節(jié)炎藥可以與式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)組合施用或在輔助治療中施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以在組合或輔助治療中包括兩種或多種所述試劑，所述試劑選自下述類的兩個(gè)或多個(gè) (i)阿片和非-阿片止痛劑； (ii)類固醇抗炎藥； (iii)NSAID和COX-2選擇性抑制劑； (iv)DMOAD；和 (v)DMARD。
在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，與式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)組合施用或輔助治療施用的兩個(gè)或多個(gè)試劑選自上述試劑，其中試劑中至少一個(gè)是DMOAD或DMARD。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療組合的施用可用于治療關(guān)節(jié)炎病癥和與其相關(guān)的疼痛。示例性地，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)可用于治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的疼痛，更具體地非炎性疼痛，并且至少一種抗-關(guān)節(jié)炎藥物，例如上面所列的那些，可與式(I)、(II)或(III)的化合物組合以治療引起或?qū)е滤鲫P(guān)節(jié)炎病癥的潛在形成的原因，或用于治療其他癥狀，例如所述關(guān)節(jié)炎病癥的炎性疼痛。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，第二活性劑以與第一活性劑組合的有效量存在，以提供與單獨(dú)的第一活性劑相比，對(duì)疼痛，更具體的非炎性疼痛的強(qiáng)化治療。與第一活性劑組合提供所述強(qiáng)化治療的任何藥物均可用做第二活性劑或可包括在第二活性劑中，例如阿片或非-阿片止痛劑、抗驚厥劑、抗抑郁藥和/或NMDA受體拮抗劑。
在上下文中“疼痛的強(qiáng)化治療”指組合在至少一個(gè)下述方面比單獨(dú)的第一活性劑優(yōu)越 (a)更大的降低了疼痛的強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間； (b)與在單一療法中使用的典型有效劑量相比使第一活性劑或第二活性劑或兩者的劑量降低； (c)降低了不利副作用；和/或 (d)改善了治療比例。
不要求第一活性劑與第二活性劑的相互作用超過其加合，但在一些情況下所述組合提供的疼痛強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間的降低比基于在相同劑量下各個(gè)試劑單獨(dú)的效果所預(yù)期的要大得多。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，第二活性劑可以包含一種或多種止痛劑，例如選自上面所列的那些。在一個(gè)示例性的實(shí)施例中，第二活性劑包含嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽。
備選地或另外，第二活性劑可以包括一種或多種抗驚厥劑，例如選自乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙雙酮、二甲雙酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、對(duì)氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴噴丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪達(dá)唑侖、那可比妥、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普羅加比、瑞馬西胺、盧非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他侖帕奈、四氫萘妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保寧、唑尼沙胺，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。
在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，第二活性劑包括一種或多種抗驚厥劑，所述抗驚厥劑選自卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、左乙拉西坦和其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)例性實(shí)施例中，第二活性劑包括加巴噴丁。
備選地或另外，第二活性劑包括一種或多種抗抑郁病藥，包括但不限于雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁病藥、酰肼、肼、苯基噁唑烷酮和吡咯烷酮?？挂钟舨∷幚缈梢赃x自阿地唑侖、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、貝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡羅沙酮、西酞普蘭、氯米帕明、可替寧、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奧沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲達(dá)品、茚氯嗪、伊普吲哚、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、馬普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、苯噠嗎啉、米氮平、嗎氯貝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、諾米芬新、去甲替林、諾昔替林、奧他莫辛、奧匹哌醇、奧沙氟生、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、苯乙肼、吡貝拉林、苯噻啶、普羅林坦、丙吡西平、普羅替林、吡啶琥醇、奎紐帕明、瑞波西汀、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪、齊美定，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。在一個(gè)實(shí)施例，第二活性劑包括度洛西汀。
備選地或另外，第二活性劑可以包括一種或多種NMDA受體拮抗劑，例如選自金剛烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比諾、右美沙芬、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenicacid)、加維斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凱托米酮、利可替奈、LY-235959、美金剛、美沙酮、MK-801、苯環(huán)己哌啶、瑞馬西胺、塞福太、替來他明，其藥學(xué)可接受的鹽及其組合。在一個(gè)示例性的實(shí)施例中，第二活性劑包括美金剛。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，第二活性劑包括一種或多種藥物，所述藥物獨(dú)立地選自GABA類似物、噻吩丙烷衍生物、嗎啡類似物和阿片、NSAID的2-芳基丙酸(profen)家族和金剛烷胺(1-氨基金剛烷)衍生物。
GABA類似物的一個(gè)實(shí)例是加巴噴丁。噻吩丙烷衍生物的一個(gè)實(shí)例為度洛西汀。阿片的一個(gè)實(shí)例是嗎啡。NSAID的2-芳基丙酸家族的一個(gè)成員是萘普生。金剛烷胺的一個(gè)衍生物為美金剛。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，第二活性劑包括一種或多種藥物，所述藥物獨(dú)立地選自加巴噴丁、度洛西汀、嗎啡、萘普生和美金剛。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，第二活性劑包括一種或多種藥物，所述藥物獨(dú)立地選自度洛西汀、嗎啡、萘普生和美金剛。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺，且第二活性劑包括加巴噴丁。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺，且第二活性劑包括度洛西汀。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺，且第二活性劑包括嗎啡。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺，且第二活性劑包括萘普生。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合中，第一活性劑包括拉科酰胺，且第二活性劑包括美金剛。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合提供對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療，其中所述醫(yī)學(xué)病癥伴隨非炎性疼痛或以非炎性疼痛作為其癥狀。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合提供對(duì)疼痛的強(qiáng)化治療，其中與所述醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的疼痛包括非炎性痛。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合提供對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛。所述關(guān)節(jié)炎病癥，可以包括骨關(guān)節(jié)炎。在該實(shí)施方式中，所述組合中的第一活性劑和第二活性劑可以有效治療關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。在所述組合中，第一活性劑和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
在所述組合中的第一和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的非炎性疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。第一活性劑和第二活性劑以有效治療非炎性骨關(guān)節(jié)炎痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
在所述組合中，第一和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的炎性疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。第一活性劑和第二活性劑以有效治療炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
骨關(guān)節(jié)炎痛可能與軟骨退化、結(jié)構(gòu)性骨更換、和/或骨關(guān)節(jié)炎重建區(qū)域的血管形成相關(guān)。
所述關(guān)節(jié)炎病癥可以包括一種或多種選自下述的病癥原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、神經(jīng)源性關(guān)節(jié)病、多關(guān)節(jié)痛、和與干燥綜合征、Behcet’s綜合征、Reiter’s綜合征、全身性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、萊姆病、結(jié)節(jié)病和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎。
所述關(guān)節(jié)炎病癥可以包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合提供對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是指痛性糖尿病神經(jīng)病中的疼痛。所述痛性糖尿病神經(jīng)病可以是糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病。在所述組合中，第一和第二活性劑可以有效治療選自下述疼痛的一個(gè)方面平均日疼痛、總疼痛、目前疼痛強(qiáng)度、干擾睡眠的疼痛、受試者感知的干擾日?；顒?dòng)的疼痛、患者對(duì)疼痛變化的整體印象、疼痛變化的臨床整體印象、受試者感知的不同神經(jīng)性疼痛性質(zhì)、生活質(zhì)量和無痛天數(shù)的比例。
在本發(fā)明中，痛性糖尿病神經(jīng)病可能與I型糖尿病或II型糖尿病有關(guān)。所述痛性糖尿病神經(jīng)病可能還與II型糖尿病有關(guān)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合提供對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療，其中所述醫(yī)學(xué)病癥或與其相關(guān)的疼痛選自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛、痛覺異常、關(guān)節(jié)炎病、背痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周圍神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛、糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、糖尿病性末梢感覺神經(jīng)病、糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性疼痛、纖維肌痛、頭痛、痛敏、感覺過敏、痛敏、偏頭痛、肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤、非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛、非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛、與化學(xué)療法或放射性療法相關(guān)或由化學(xué)療法或放射性療法引起的疼痛；與外傷性神經(jīng)損傷或神經(jīng)壓迫或由腦或脊髓引起的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由神經(jīng)創(chuàng)傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛、痛性糖尿病神經(jīng)病、周圍神經(jīng)性疼痛、持久性臨床疼痛、幻肢疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛、三叉神經(jīng)痛、血管性頭痛及其組合。
第二活性劑可以與第一活性劑組合的有效量存在，以提供與單獨(dú)的第一活性劑相比對(duì)疼痛的強(qiáng)化治療。
本發(fā)明的另一方面是治療受試者中疼痛性醫(yī)學(xué)病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用本發(fā)明的治療組合。在本發(fā)明的方法中，所述疼痛性醫(yī)學(xué)病癥或/和與其相關(guān)的疼痛選自本文所描述的病癥。
在所述方法的一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)學(xué)病癥或與其相關(guān)的疼痛選自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛、痛覺異常、關(guān)節(jié)炎病、背痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周圍神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛、糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、糖尿病性末梢感覺神經(jīng)病、糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性疼痛、纖維肌痛、頭痛、痛敏、感覺過敏、痛敏、偏頭痛、肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤、非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛、非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛、與化學(xué)療法或放射性療法相關(guān)或由化學(xué)療法或放射性療法引起的疼痛、與外傷性神經(jīng)損傷或神經(jīng)壓迫或由腦或脊髓引起的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由神經(jīng)創(chuàng)傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛、痛性糖尿病神經(jīng)病、周圍神經(jīng)性疼痛、持久性臨床疼痛、幻肢疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛、三叉神經(jīng)痛、血管性頭痛及其組合。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法在所述組合中采用的第一活性劑包含拉科酰胺。
本發(fā)明的另一方面是本文所定義的組合在制備與單獨(dú)的式(I)化合物相比，強(qiáng)化預(yù)防、緩解和/或治療與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)或由其引起的疼痛的藥物的用途；所述第二活性劑包含一種或多種非式(I)化合物的藥物。
在本發(fā)明用途的一個(gè)實(shí)施方式中，所述疼痛性醫(yī)學(xué)病癥或/和與其相關(guān)的疼痛選自本文所描述的病癥。
在本發(fā)明用途的另一個(gè)實(shí)施方式中，在所述組合中，第一活性劑包含拉科酰胺。
合適的方案，包括在第二活性劑中使用或作為第二活性劑的具體藥物的施用劑量和途徑，其可以根據(jù)與這些藥相關(guān)的即刻可用的參考資源來確定，例如Physicians’Desk Reference(PDR)，60th edition，Montvale，NJThomson(2006)和各種為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的網(wǎng)絡(luò)資源。當(dāng)在第二活性劑中使用的藥物或作為第二活性劑的藥物與式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)組合施用或在輔助治療中施用，可以全劑量施用，但醫(yī)師可以選擇施用低于所述藥物的全劑量(至少在最初時(shí))。
第一活性劑和第二活性劑可以在一個(gè)藥物制劑(單一劑型)中提供以同時(shí)施用于受試者，或以在兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的制劑(分開劑型)中提供以同時(shí)或不同時(shí)施用于受試者，例如，連續(xù)和/或相同或不同次數(shù)。兩個(gè)獨(dú)立的制劑可以適合于相同途徑或不同途徑施用的形式提供。
分開的劑型任選可以為共同包裝的，例如在單一的容器中或在一個(gè)單一外包裝的多個(gè)容器中，或共同存在于分開的包裝中(“共同呈遞”)。作為共同包裝或共同呈遞的一個(gè)實(shí)例的試劑盒，預(yù)期在第一容器中包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)，在第二容器中包括如本文所述的第二活性劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和第二活性劑獨(dú)立包裝并互相獨(dú)立銷售，但根據(jù)本發(fā)明用途，為共同銷售或共同促進(jìn)的。所述分開劑型還可分開地或獨(dú)立地向受試者呈遞，并根據(jù)本發(fā)明使用。
根據(jù)相同或不同的劑型，例如，快速釋放劑型、控釋劑型或長效劑型(depot form)，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和第二活性劑可以相同或不同的進(jìn)度施用，例如以每日、每周或每月為基礎(chǔ)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療組合的施用可用于治療非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛。具體的，當(dāng)非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛與軟骨退變、結(jié)構(gòu)性骨質(zhì)異常、和/或骨重建區(qū)域的血管形成相關(guān)時(shí)，所述施用是有用的。骨骼持續(xù)經(jīng)歷重建進(jìn)程。所述重建是指這樣一個(gè)過程，其中老的骨頭被新的骨頭所取代以維持最大的骨密度。在重建過程中，由于毛細(xì)血管增殖，血管形成發(fā)生，并在病癥例如骨關(guān)節(jié)炎中增加。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療組合的施用抑制疼痛傳播。抑制疼痛傳播，通常為式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)的貢獻(xiàn)性作用，可以伴隨著阻止脊髓神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)，例如由傷害感受器釋放的谷氨酸鹽應(yīng)答。
實(shí)施例 實(shí)施例1 本實(shí)施例描述了證明拉科酰胺在抑制機(jī)械性痛敏(如通過測(cè)量對(duì)肌肉壓力的縮足反射閾值)和機(jī)械性痛覺異常(如通過測(cè)量大鼠中TNF誘導(dǎo)的肌肉骨骼疼痛中出現(xiàn)的二頭肌握力)的鎮(zhèn)痛效力研究。本實(shí)施例中使用的模型可適用于在纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、背痛或骨關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)的肌肉骨骼疼痛。出于比較目的，在本研究中包括非-阿片止痛劑安乃近(metamizol)和抗驚厥劑普瑞巴林和加巴噴丁。
動(dòng)物，誘導(dǎo)肌肉疼痛 使用體重為250g至300g的成年雄性Sprague Dawley大鼠(供應(yīng)商Charles River，Sulzfeld，德國)。群養(yǎng)動(dòng)物(每籠三只)并維持在控制溫度為(21-22℃)和可逆的明暗周期(12h/12h)以及食物和水隨時(shí)可獲得的的房間中。所有的實(shí)驗(yàn)都獲得巴伐利亞州動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委員會(huì)(Bavarian State animal experimentation committee)的批準(zhǔn)并遵守其規(guī)章進(jìn)行。
從美國明尼蘇達(dá)州的明尼阿波利斯R&D Systems獲得重組大鼠腫瘤壞死因子α(本文稱為TNF)。在0.9％NaCl中稀釋TNF并以50μl中1μg的濃度使用。在短期氟烷麻醉中用30g針頭在兩側(cè)進(jìn)入腓腸肌或肱二頭肌進(jìn)行注射。在注射之前對(duì)所有大鼠進(jìn)行行為測(cè)試，記錄在三天測(cè)試期間的基線值。
行為示值讀數(shù)肌壓力(Randall-Selitto) 用痛覺測(cè)量器(Ugo Basile，Comerio，Italy)測(cè)量對(duì)肌壓力的機(jī)械性縮足反射閾值。允許大鼠慢慢爬到軟保護(hù)套中以幫助大鼠放松。安置后肢以使逐漸增加的壓力施加到腓腸肌上(最大250g)。記錄引起回縮所需的壓力。計(jì)算每個(gè)后肢的三次試驗(yàn)的平均值(刺激間隔>30秒)。進(jìn)一步分析僅包括受顯著的TNF影響的動(dòng)物。
在下午兩點(diǎn)時(shí)將TNF注射到大鼠的腓腸肌中。18小時(shí)后，測(cè)試大鼠在施用測(cè)試藥物之前和之后的壓力痛敏。在施用藥物后30至60分鐘測(cè)試大鼠的壓力痛敏。
行為示值讀數(shù)握力 用數(shù)字化握力計(jì)(DFIS series，Chatillon，Greensboro，NC，U.S.A.)測(cè)試前肢的握力。安置大鼠以使其用前肢抓住架子并輕輕的拉大鼠以記錄握力。計(jì)算三次測(cè)試的平均值。分別計(jì)算TNF處理對(duì)每只動(dòng)物的影響，進(jìn)一步分析僅包括受顯著的TNF影響的動(dòng)物。
在上午8點(diǎn)時(shí)將TNF注射到大鼠的肱二頭肌中。6個(gè)小時(shí)后，用數(shù)字化握力計(jì)測(cè)試前肢的握力。施用測(cè)試藥物，并在30至60分鐘后再次測(cè)試握力。
施用方案 用3、10或30mg/kg拉科酰胺，2mg/kg安乃近，30或100mg/kg普瑞巴林，100mg/kg加巴噴丁，或NaCl載體，i.p.(腹膜內(nèi))治療大鼠(最初10只/組)。腹膜內(nèi)注射的體積為0.5ml。進(jìn)行初步研究以證實(shí)將1μgTNF i.m.(肌肉內(nèi))注射到腓腸肌內(nèi)足以誘導(dǎo)壓力痛敏。
分別在表1和2中總結(jié)在腓腸肌和肱二頭肌中注射TNF的各組和治療。
表1在腓腸肌中注射TNF 表2肱二頭肌中注射TNF 數(shù)據(jù)顯示和統(tǒng)計(jì) 在圖中顯示的數(shù)據(jù)表示平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。用ANOVA(方差分析)和Tukey事后分析來比較治療前和治療后的數(shù)據(jù)。用單因素ANOVA和Dunnett’s事后分析來比較治療組間的平均值。計(jì)算所有治療類型的最大可能影響(MPE)。
結(jié)果肌壓痛敏 僅包括在TNF注射后縮足反射閾值顯著降低的大鼠。在約13％的大鼠中，TNF沒有影響。圖1顯示對(duì)壓力的縮足反射閾值的絕對(duì)值。
采用30mg/kg拉科酰胺和2mg/kg安乃近時(shí)可以看到肌肉機(jī)械性痛敏的完全逆轉(zhuǎn)。
對(duì)于30和100mg/kg普瑞巴林，和100mg/kg加巴噴丁，也可以看到顯肌肉機(jī)械性痛敏的顯著逆轉(zhuǎn)。
載體的MPE與10和30mg/kg拉科酰胺、30和100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴噴丁、和2mg/kg的安乃近的MPE顯著不同(圖2)。載體沒有影響。
結(jié)果二頭肌握力 僅包括在TNF注射后握力顯著降低的大鼠。在約13％的大鼠中，TNF沒有影響。圖3顯示握力的絕對(duì)值。
采用10和30mg/kg拉科酰胺可以看到TNF-誘導(dǎo)的握力降低的顯著逆轉(zhuǎn)。對(duì)于100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴噴丁和2mg/kg安乃近也可以看到顯著的逆轉(zhuǎn)。
載體的MPE與10和30mg/kg拉科酰胺、100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴噴丁、和2mg/kg安乃近的MPE顯著不同(圖4)。載體沒有影響。
討論 在爪壓力測(cè)試中，拉科酰胺劑量依賴性地改善由TNF注射誘導(dǎo)的肌肉痛敏，在30mg/kg時(shí)達(dá)到完全逆轉(zhuǎn)。與抗驚厥劑普瑞巴林和加巴噴丁相比，拉科酰胺對(duì)肌肉疼痛具有更強(qiáng)的效果。普瑞巴林和加巴噴丁都不能導(dǎo)致肌肉痛敏的完全逆轉(zhuǎn)。在表示機(jī)械性痛覺異常的握力測(cè)試中，拉科酰胺在10mg/kg時(shí)逆轉(zhuǎn)了TNF對(duì)肌肉的影響。拉科酰胺比普瑞巴林和加巴噴丁更有效，其在100mg/kg時(shí)改善握力。
總之，拉科酰胺在降低由TNF注射到肌肉而誘導(dǎo)的肌肉痛敏和機(jī)械性痛覺異常中是有效的。因此，推定拉科酰胺(示例性的式(I)、(II)和(III)的化合物)在治療，特別在全身性治療非炎性肌肉骨骼疼痛(例如發(fā)生在纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、背痛或骨關(guān)節(jié)炎中的肌肉痛敏和痛覺異常)的具體表現(xiàn)中具有治療功效。
實(shí)施例2 本實(shí)施例描述了證實(shí)拉科酰胺在碘醋酸鹽大鼠模型中具有鎮(zhèn)痛作用的研究。用于本實(shí)施例的所述模型可適用于非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛。為了比較，在所述研究中包括阿片止痛劑嗎啡和NSAID雙氯芬酸。對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎而言，最具表征的大鼠模型之一是在關(guān)節(jié)(例如，膝關(guān)節(jié))中注射代謝抑制劑碘乙酸鈉，其抑制軟骨細(xì)胞中甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性，導(dǎo)致糖酵解的破壞并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡(Guzman等人(2003)Toxicol.Pathol.31(6)619-624；Kalbhen(1987)J.Rheumatol.14(Spec.No.)130-131)。軟骨細(xì)胞的逐步損失導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的組織學(xué)和形態(tài)學(xué)改變，非常類似于在人骨關(guān)節(jié)炎患者中看到的那些。
動(dòng)物 使用在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)體重為170-200g的雄性Wistar大鼠(Janview，F(xiàn)rance)。群養(yǎng)動(dòng)物(每籠三只)并維持在控制溫度為(21-22°C)和可逆的明暗周期(12h/12h)以及食物和水隨時(shí)可獲得的房間中。
誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎 通過穿過右膝的膝蓋骨內(nèi)韌帶關(guān)節(jié)內(nèi)注射3mg的碘乙酸鈉(MIA)(Sigma)50μl來誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎。向?qū)φ沾笫笞⑸涞润w積的鹽水。在碘乙酸鹽注射后直至5天，在該模型中觀察到滑膜關(guān)節(jié)基本發(fā)炎。監(jiān)測(cè)動(dòng)物的一般健康。沒有看到痛苦的跡象。
組織學(xué) 碘乙酸鹽處理后，在3、7和14天各自處死四只動(dòng)物用于組織學(xué)研究。收獲膝蓋并在10％的福爾馬林中固定過夜，隨后用10％甲酸脫鈣持續(xù)72個(gè)小時(shí)，然后包埋在石蠟中。每隔250μm制備10μm厚的切片。進(jìn)行蘇木精/曙紅染色以評(píng)估關(guān)節(jié)和周圍組織中的炎癥浸潤程度，并進(jìn)行藏紅O-快綠染色(Saflanin-O fast green)染色以測(cè)量軟骨的退化。
評(píng)價(jià)化合物對(duì)傷害感受的影響 在第一輪實(shí)驗(yàn)中，碘乙酸鹽處理的大鼠被隨機(jī)分成6個(gè)實(shí)驗(yàn)組(每組12只動(dòng)物)所述實(shí)驗(yàn)組在疼痛評(píng)估當(dāng)天(碘乙酸鹽處理后第3、7和14天)接受下述治療(p.o.＝peros；s.c.＝皮下) p.o.注射鹽水(載體)； p.o.注射3mg/kg拉科酰胺； p.o.注射10mg/kg拉科酰胺； p.o.注射30mg/kg拉科酰胺； s.c.注射3mg/kg嗎啡。
由相同的科學(xué)家在相同的條件下，大約在相同的時(shí)間在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中測(cè)試雙氯芬酸(30mg/kg，s.c.)。在疼痛評(píng)估前45分鐘，非碘酸鹽處理的對(duì)照組(對(duì)照)接受p.o.注射鹽水。在執(zhí)行行為測(cè)試前60分鐘注射拉科酰胺、雙氯芬酸和嗎啡。在不知情的情況下檢測(cè)每組。
評(píng)價(jià)可觸知的痛覺異常和機(jī)械性痛敏 為了測(cè)試可觸知的痛覺異常，將大鼠放置在金屬網(wǎng)板上。通過金屬網(wǎng)板插入von Frey纖維(Bioseb，F(xiàn)rance)進(jìn)行疼痛測(cè)試并將vonFrey纖維應(yīng)用于后爪趾面。試驗(yàn)由不同von Frey纖維(以約1Hz的頻率)的若干應(yīng)用組成。從纖維10g至100g應(yīng)用von Frey纖維。動(dòng)物一離開其后爪，就停止測(cè)試并記錄纖維號(hào)以表示縮足反射閾值。
為了測(cè)試機(jī)械性痛敏，用Randall-Selitto爪壓儀(Randall-Selitto paw pressure device)(Bioseb，F(xiàn)rance)定量疼痛彎曲反射，其將線性增加的機(jī)械力施用到大鼠后爪的背部。定義縮足反射閾值為在大鼠縮回其爪時(shí)的力。截止壓力設(shè)定為250g。
藥物和試劑 將拉科酰胺(Schwarz BioSciences GmbH)和嗎啡磺酸鹽(Francopia，F(xiàn)rance)溶于鹽水中。碘乙酸鈉和雙氯芬酸購自Sigma(France)。以1ml/kg的體積進(jìn)行藥物施用。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì) 使用ANOVA比較每個(gè)獨(dú)立時(shí)間點(diǎn)的各組的行為數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行事后分析(Dunnett’s test)。
結(jié)果 在關(guān)節(jié)內(nèi)注射碘乙酸鹽后第3、7和14天評(píng)估關(guān)節(jié)病理學(xué)。在第3天，存在基本初期炎癥應(yīng)答。所述炎癥的特征在于滑膜擴(kuò)張，其很有可能是由蛋白質(zhì)水腫液和浸潤性巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的纖維蛋白所引起。軟骨仍然是完整的。到第7天，在滑膜和周圍組織內(nèi)的炎癥已經(jīng)大大減退。在第14天發(fā)現(xiàn)蛋白聚糖損失貫穿軟骨深處?；た雌饋碚２⒉缓仔约?xì)胞。
在第3、7和14天，評(píng)估與對(duì)照大鼠相比，碘乙酸鹽處理過的大鼠的可觸知痛覺異常(由von Frey纖維測(cè)試)。用拉科酰胺(30mg/kg)和嗎啡(3mg/kg)治療改善了在第3天(圖5A)和第7天(圖5B)的碘乙酸鹽處理過的大鼠的可觸知痛覺異常，但對(duì)第14天(圖5C)的碘乙酸鹽處理過的大鼠沒有改善，且更低劑量的拉科酰胺顯示了這種改善的趨勢(shì)。雙氯芬酸(30mg/kg)對(duì)第3天(圖6A)，第7天(圖6B)或第14天(圖6C)可觸知痛覺異常沒有影響。
如與對(duì)照/載體處理動(dòng)物相比，在碘乙酸鹽/載體處理大鼠中壓力縮足反射閾值的降低所證實(shí)的，存在顯著的機(jī)械性痛敏。與第3天的碘乙酸鹽/載體處理的動(dòng)物(圖7A，8A)相比，用3mg/kg拉科酰胺，3mg/kg嗎啡和30mg/kg雙氯芬酸的每一種治療的碘乙酸鹽處理大鼠都誘導(dǎo)壓力縮足反射閾值增加。在第7天，測(cè)試在所有劑量下的拉科酰胺(3，10and30mg/kg)、嗎啡和雙氯芬酸，每一個(gè)均降低機(jī)械性痛敏(圖7B，8B)。除了用10mg/kg拉科酰胺治療的組沒有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著影響外，在碘乙酸鹽處理后的第14天看到類似的結(jié)果(圖7C，8C)。有趣的是，在碘乙酸鹽處理的動(dòng)物中，機(jī)械性痛敏從第3天顯示出來并持續(xù)至少14天，與之相比，可觸知痛覺異常在炎癥發(fā)展早期階段更為明顯，反映了在碘乙酸鹽處理后14天內(nèi)痛覺基于不同分子機(jī)制持續(xù)發(fā)展。
所述結(jié)果顯示拉科酰胺在炎癥后期抑制機(jī)械性痛敏，表明拉科酰胺治療非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛的有效性。
實(shí)施例3 本實(shí)施例描述了證實(shí)單獨(dú)拉科酰胺和與加巴噴丁的組合在大鼠福爾馬林爪測(cè)試中(晚期)的效力的研究，如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)Psychopharmacology 10435-44所描述的，其檢測(cè)了止痛活性。
材料和方法 向大鼠的左后爪足底內(nèi)注射5％福爾馬林(50μl)。該處理誘導(dǎo)對(duì)照動(dòng)物中受感染爪的可分辨的縮腿和舔爪應(yīng)答。在注射福爾馬林后20分鐘開始，數(shù)15分鐘內(nèi)的縮腿次數(shù)。還記錄受感染的爪的舔爪時(shí)間。
分組研究在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)體重為100-130g的雄性RjWistar(Han)大鼠，10只/組。在不知情的情況下進(jìn)行測(cè)試。
在注射福爾馬林前腹膜內(nèi)施用拉科酰胺(20mg/kg)、加巴噴丁(50和100mg/kg)、拉科酰胺(20mg/kg)和加巴噴丁(50和100mg/kg)的組合和載體。
結(jié)果 測(cè)試結(jié)果顯示于表3(縮腿次數(shù))和4(舔爪時(shí)間)。
表3.拉科酰胺、加巴噴丁及其組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響
表4.拉科酰胺、加巴噴丁及其組合對(duì)舔爪時(shí)間的影響

NS＝不顯著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001 (a)與載體對(duì)照比較 (b)與單獨(dú)的合適劑量的拉科酰胺相比 (c)與單獨(dú)的合適劑量的加巴噴丁相比 #漏測(cè)值(1/10) 與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的20mg/kg拉科酰胺傾向于降低33％的縮腿次數(shù)。與載體對(duì)照相比，其還傾向于降低34％的舔爪時(shí)間(p＝0.0962)。
與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的50和100mg/kg加巴噴丁分別整體上但非顯著性地降低24％和31％的縮腿次數(shù)。加巴噴丁劑量依賴性地降低28％(50mg/kg)和60％(100mg/kg)舔爪時(shí)間，在100mg/kg時(shí)顯著(p<0.05)。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(20mg/kg)與加巴噴丁(50和100mg/kg)的組合分別明顯地和劑量依賴性地降低64％和76％的縮腿次數(shù)(p<0.01)。所述組合分別明顯地和劑量依賴性地降低74％(p<0.01)和82％(p<0.001)的舔爪時(shí)間。拉科酰胺與加巴噴丁的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響比單獨(dú)的拉科酰胺的影響要顯著得多(p<0.05或p<0.01)。
實(shí)施例4 本實(shí)施例描述了證實(shí)單獨(dú)拉科酰胺和與嗎啡的組合在大鼠福爾馬林爪測(cè)試中(晚期)的影響的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
材料和方法 測(cè)試方法類似于實(shí)施例3的那些。在注射福爾馬林10min前腹膜內(nèi)施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、嗎啡(2和4mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)與嗎啡(2和4mg/kg)的組合和載體。
結(jié)果 測(cè)試結(jié)果顯示于表5(縮腿次數(shù))和6(舔爪時(shí)間)。
表5.拉科酰胺、嗎啡及其組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響
表6.拉科酰胺、嗎啡及其組合對(duì)舔爪時(shí)間的影響
NS＝不顯著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001 (a)與載體對(duì)照比較 (b)與單獨(dú)的合適劑量的拉科酰胺比較 (c)與單獨(dú)的合適劑量的嗎啡比較 與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的10和20mg/kg拉科酰胺沒有明顯影響縮腿次數(shù)(分別增加22％和降低35％)，雖然在20mg/kg時(shí)的降低傾向于接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著(p＝0.0961)。拉科酰胺劑量依賴性地降低舔爪時(shí)間，在10mg/kg時(shí)降低28％(p<0.05)和在20mg/kg時(shí)降低56％(p<0.001)。
與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的2和4mg/kg嗎啡劑量依賴性地降低縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間。然而，這些影響沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。
與載體對(duì)照相比，10mg/kg拉科酰胺與4mg/kg嗎啡組合明顯降低86％的縮腿次數(shù)(p<0.001)和48％的舔爪時(shí)間(p<0.01)，但10mg/kg拉科酰胺與2mg/kg嗎啡的組合沒有明顯影響。10mg/kg拉科酰胺與4mg/kg的嗎啡的組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響比單獨(dú)的相同劑量的拉科酰胺的影響顯著(p<0.001)，但對(duì)舔爪時(shí)間沒有顯著影響。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(20mg/kg)與嗎啡(2和4mg/kg)的組合分別明顯地和劑量依賴性地降低70％(p<0.01)和87％(p<0.001)的縮腿次數(shù)。所述組合分別明顯地和劑量依賴性地降低69％和94％的舔爪時(shí)間(p<0.001)。拉科酰胺(20mg/kg)與嗎啡的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響比單獨(dú)的相同劑量的拉科酰胺的影響顯著(p<0.05或p<0.01)，除了與2mg/kg劑量嗎啡組合時(shí)的舔爪時(shí)間外。
實(shí)施例5 本實(shí)施例描述了證實(shí)單獨(dú)拉科酰胺和與抗抑郁藥度洛西汀的組合在大鼠福爾馬林爪測(cè)試中(晚期)的效力的研究，其如Wheeler-Aceto& Cowan(1991)(同上)所描述的。
材料和方法 測(cè)試方法類似于實(shí)施例3的那些。在注射福爾馬林前10分鐘腹膜內(nèi)施用拉科酰胺(10mg/kg)、度洛西汀(8mg/kg)、拉科酰胺(10mg/kg)與度洛西汀(8mg/kg)的組合和載體。
結(jié)果 測(cè)試結(jié)果顯示于表7(縮腿次數(shù))和8(舔爪時(shí)間). 表7.拉科酰胺、度洛西汀及其組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響
表8.拉科酰胺、度洛西汀及其組合對(duì)舔爪時(shí)間的影響
NS＝不顯著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001 (a)與載體對(duì)照相比 (b)與單獨(dú)的合適劑量的拉科酰胺相比 (c)與單獨(dú)的合適劑量的度洛西汀相比 單獨(dú)的10mg/kg拉科酰胺沒有顯著影響，雖然其趨向于降低舔爪時(shí)間(降低30％，p＝0.0538)。
單獨(dú)的8mg/kg度洛西汀沒有明顯影響。
與載體對(duì)照相比，10mg/kg拉科酰胺與8mg/kg度洛西汀的組合顯著降低了31％的縮腿次數(shù)(p<0.05)。所述組合降低63％的舔爪時(shí)間(p<0.001)。拉科酰胺與度洛西汀的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響比單獨(dú)的拉科酰胺的影響更顯著(p<0.05至p<0.01)。
實(shí)施例6 本實(shí)施例描述了證實(shí)單獨(dú)拉科酰胺和與NMDA受體拮抗劑美金剛的組合在大鼠福爾馬林爪測(cè)試中(晚期)的影響的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
材料和方法 測(cè)試方法類似于實(shí)施例3的那些。在注射福爾馬林前10分鐘i.p.施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、美金剛(4和8mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)與美金剛(4和8mg/kg)的組合和載體. 結(jié)果 測(cè)試結(jié)果顯示于表9(縮腿次數(shù))和10(舔爪時(shí)間). 表9.拉科酰胺、美金剛及其組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響
表10.拉科酰胺、美金剛及其組合對(duì)舔爪時(shí)間的影響

NS＝不顯著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001 (a)與載體對(duì)照相比 (b)與單獨(dú)的合適劑量的拉科酰胺相比 (c)與單獨(dú)的合適劑量的美金剛相比 #漏測(cè)值(1/10) 與載體對(duì)照相比，單獨(dú)10和20mg/kg拉科酰胺分別劑量依賴性地降低31％和48％的縮腿次數(shù)，在20mg/kg時(shí)顯著(p<0.05)。在20mg/kg時(shí)拉科酰胺明顯降低舔爪時(shí)間(52％降低，p<0.01)，但在10mg/kg時(shí)沒有明顯影響。
與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的4和8mg/kg美金剛沒有明顯地影響縮腿次數(shù)。美金剛劑量依賴性地增加舔爪時(shí)間(增加25％，p＝0.0537和增加35％，p<0.05)。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(10mg/kg)與美金剛(4和8mg/kg)的組合分別劑量依賴性地降低36％和50％的縮腿次數(shù)(p<0.05)。所述組合在美金剛為8mg/kg時(shí)顯著降低舔爪時(shí)間(降低35％，p<0.05)，但在美金剛為4mg/kg時(shí)沒有顯著降低。拉科酰胺與美金剛的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響沒有與單獨(dú)的拉科酰胺不同。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(20mg/kg)與美金剛(4和8mg/kg)的組合分別明顯降低74％和64％的縮腿次數(shù)(p<0.001)。所述組合明顯降低舔爪時(shí)間，雖然以與美金剛的劑量呈負(fù)相關(guān)的方式(分別降低69％，p<0.001和降低49％，p<0.05)。拉科酰胺與4mg/kg的美金剛的組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響比單獨(dú)的拉科酰胺的影響顯著得多(p<0.05)。
實(shí)施例7 本實(shí)施例描述了證實(shí)單獨(dú)拉科酰胺和與萘普生的組合在大鼠福爾馬林爪測(cè)試中(晚期)的影響的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
材料和方法 測(cè)試方法類似于實(shí)施例3的那些。在注射福爾馬林前10分鐘腹膜內(nèi)施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、萘普生(8和16mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)與美金剛(8和16mg/kg)和載體。包括作為比較治療的嗎啡(8mg/kg)。
結(jié)果 測(cè)試結(jié)果顯示于表11(縮腿次數(shù))和12(舔爪時(shí)間). 表11.拉科酰胺、萘普生及其組合對(duì)縮腿次數(shù)的影響
表12.拉科酰胺、萘普生及其組合對(duì)舔爪時(shí)間的影響

NS＝不顯著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001 (a)與載體對(duì)照相比 (b)與單獨(dú)的合適劑量的拉科酰胺相比 (c)與單獨(dú)的合適劑量的萘普生相比 #漏測(cè)值(1/10) 與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的10和20mg/kg拉科酰胺沒有明顯地影響縮腿次數(shù)。拉科酰胺在20mg/kg時(shí)顯著降低了59％的舔爪時(shí)間(p<0.001)，但在10mg/kg沒有明顯影響。
與載體對(duì)照相比，單獨(dú)的8和16mg/kg萘普生沒有明顯地影響縮腿次數(shù)或舔爪時(shí)間。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(10mg/kg)與萘普生(8和16mg/kg)的組合沒有明顯地影響縮腿次數(shù)。拉科酰胺(10mg/kg)與萘普生(16mg/kg)的組合顯著降低了38％的舔爪時(shí)間，但拉科酰胺(10mg/kg)與萘普生(8mg/kg)的組合對(duì)舔爪時(shí)間沒有顯著影響(p<0.05)。拉科酰胺(10mg/kg)與萘普生的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響與單獨(dú)的拉科酰胺相比沒有不同。
與載體對(duì)照相比，拉科酰胺(20mg/kg)與萘普生(8和16mg/kg)組合沒有明顯地影響縮腿次數(shù)。拉科酰胺(20mg/kg)與萘普生(16mg/kg)的組合顯著降低了53％的舔爪時(shí)間，但拉科酰胺(20mg/kg)與萘普生(8mg/kg)的組合對(duì)舔爪時(shí)間沒有影響(p<0.01)。拉科酰胺(20mg/kg)與萘普生的組合對(duì)縮腿次數(shù)和舔爪時(shí)間的影響與單獨(dú)的拉科酰胺相比沒有不同。
與載體對(duì)照比較(p<0.001)，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下單獨(dú)以8mg/kg施用嗎啡，消除縮腿和舔爪時(shí)間。
總之，實(shí)施例3至7證實(shí)了在拉科酰胺和選自加巴噴丁、度洛西汀、嗎啡、萘普生和美金剛的化合物之間有協(xié)同效應(yīng) 所有的專利和出版物通過引入方式整體并入本申請(qǐng)。
詞語“包括”(comprise)、“包括(comprises)”以及“包括(comprising)”應(yīng)理解為包含在內(nèi)的而不是排他的。
本發(fā)明的主題為下述實(shí)施方式 第1項(xiàng)一種治療組合，其包括第一活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽；和有效與第一活性劑組合的第二活性劑，所述第一活性劑包含式(I)化合物
其中 R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R1為氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R2和R3獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； Z為O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵； Y為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、或低級(jí)烷基雜環(huán)基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代，只要當(dāng)Y為鹵素時(shí)，Z為化學(xué)鍵，或 Z-Y一起為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、


或
R′6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且各自獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R7為R6、COOR8或COR8，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； R8為氫、低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代； n為1-4；且 a為1-3； 以(a)提供與單獨(dú)的式(I)化合物劑相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療；和/或(b)治療醫(yī)學(xué)病癥的其它癥狀或潛在原因；所述第二活性劑包含一種或多種非式(I)化合物的藥物。
第2項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中，在存在于第一活性劑中的式(I)化合物中，R2和R3的一個(gè)或兩個(gè)為獨(dú)立選自下述的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧基、吖丙啶、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基，當(dāng)N存在于雜環(huán)中時(shí)，其N-氧化物；所述雜環(huán)獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代。
第3項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中第一活性劑包括式(III)化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R4為獨(dú)立選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；?、羧基酰氨基、芳基、季銨鹽、鹵代烷基、芳基鏈烷?；?、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二硫化物； R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且 R1為烷基。
第4項(xiàng)第3項(xiàng)的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中 R4為獨(dú)立選自氫和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基； R3選自低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基、和N-低級(jí)烷氧基氨基；且 R1為低級(jí)烷基。
第5項(xiàng)第4項(xiàng)的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中，R3為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。
第6項(xiàng)第3項(xiàng)的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中 R4為氫； R3為甲氧基甲基；且 R1是甲基。
第7項(xiàng)第3項(xiàng)的組合，其中第一活性劑包括選自下述的化合物 (R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺； (R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-乙氧基丙酰胺； O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟苯甲酰胺； O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟苯甲酰胺； N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺； D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺；和 D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺。
第8項(xiàng)第3項(xiàng)的組合，其中所述式(III)化合物基本上為對(duì)映異構(gòu)體純。
第9項(xiàng)第3項(xiàng)的組合，其中第一活性劑包括拉科酰胺. 第10項(xiàng)第9項(xiàng)的組合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供約100至約6000mg/天的劑量。
第11項(xiàng)第9項(xiàng)的組合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供約200至約1000mg/天的劑量。
第12項(xiàng)第9項(xiàng)的組合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供約300至約600mg/天的劑量。
第13項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥伴隨有非炎性疼痛或以非炎性疼痛作為其癥狀。
第14項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為關(guān)節(jié)炎病癥。
第15項(xiàng)第14項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一個(gè)或多個(gè)抗關(guān)節(jié)炎藥。
第16項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中所述的一個(gè)或多個(gè)抗關(guān)節(jié)炎藥獨(dú)立地選自阿片和非-阿片止痛劑、類固醇和非-類固醇抗炎藥、DMOAD和DMARD。
第17項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種止痛劑，所述止痛藥選自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙羅定、安那度、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左旋吩納西嗎泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、納洛芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普羅米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第18項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種類固醇抗炎藥，所述類固醇抗炎藥選自阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龍、可的松、去氫睪酮、去氧皮質(zhì)酮、地索奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松-21-異煙酸酯、雙氟拉松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、氟替卡松、哈西奈德、鹵貝他索、氫化可的松、氫化可的松乙酸酯、氫化可的松環(huán)戊烷丙酸酯、氫化可的松半琥珀酸酯、氫化可的松-21-賴氨酸酯、氫化可的松琥珀酸鈉、異氟潑尼龍、異氟潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍、甲潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍琥珀酸鈉、磺庚甲潑尼龍、莫米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍乙酸酯、潑尼松龍半琥珀酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍戊酸-乙酸酯、潑尼松、曲安西龍、曲安奈德，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第19項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種非-類固醇抗炎藥，所述非-類固醇抗炎藥選自水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟苯水楊酸、偶氮水楊酸、雙水楊酸酯、水楊酸偶氮磺胺吡啶、消炎痛、依托度酸、舒林酸、依托芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托滅酸、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸(fenchlofenac)、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinac、硫平酸、托美汀、齊多美辛、佐美酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、噻布洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬、安吡昔康、辛諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、舒多昔康、替諾昔康、氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羥基保泰松、苯基保泰松、萘丁美酮、尼美舒利、普羅喹宗、MX-1094、利克飛龍，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第20項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種COX-2選擇性抑制劑，所述選擇性抑制劑選自塞來昔布、德拉昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、依托昔布、羅美昔布、PAC-10549、西米考昔、GW-406381、LAS-34475、CS-502，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第21項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種DMOAD，所述DMOAD選自甲氨蝶呤、雙醋瑞因、葡萄糖胺、硫酸軟骨素、阿那白滯素、MMP抑制劑、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、米索前列醇、質(zhì)子泵抑制劑、非乙?；畻钏猁}、他莫昔芬、潑尼松、甲潑尼龍、多硫酸化糖胺聚糖、降鈣素、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、特立帕肽、VX-765、pralnacasan、SB-462795、CPA-926、ONO-4817、S-3536、PG-530742、CP-544439，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第22項(xiàng)第15項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種DMARD，所述DMARD選自依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、IL-1受體拮抗劑、潑尼松、甲潑尼龍、青霉胺、硫酸羥氯喹、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、來氟米特、環(huán)孢霉素、金諾芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、硫代蘋果酸金鈉、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、二甲胺四環(huán)素、水楊酸偶氮磺胺吡啶、abatacept、利妥昔單抗、布西拉明、氯喹、羥氯喹、氯苯扎利、米索前列醇，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第23項(xiàng)第14項(xiàng)的組合，其中第一活性劑和第二活性劑以有效治療關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
第24項(xiàng)第14項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括有效治療發(fā)生于關(guān)節(jié)炎病癥中的炎癥的量的抗炎藥。
第25項(xiàng)第14項(xiàng)的組合，其中第一活性劑和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
第26項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中第二活性劑以與第一活性劑組合的有效量存在，所述量提供與單獨(dú)的所述第一活性劑相比對(duì)疼痛的強(qiáng)化治療。
第27項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中所述強(qiáng)化治療為非炎性痛的強(qiáng)化治療。
第28項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種獨(dú)立地選自止痛劑、抗驚厥劑、抗抑郁病藥和NMDA受體拮抗劑的藥物。
第29項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種止痛劑，所述止痛劑選自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙羅定、安那度、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左旋吩納西嗎泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、納洛芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普羅米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第30項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種抗驚厥劑，所述抗驚厥劑選自乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙雙酮、二甲雙酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、對(duì)氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴噴丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪達(dá)唑侖、那可比妥、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普羅加比、瑞馬西胺、盧非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他侖帕奈、四氫萘妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保寧、唑尼沙胺，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第31項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種抗抑郁病藥，所述抗抑郁病藥選自阿地唑侖、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、貝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡羅沙酮、西酞普蘭、氯米帕明、可替寧、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奧沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲達(dá)品、茚氯嗪、伊普吲哚、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、馬普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、苯噠嗎啉、米氮平、嗎氯貝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、諾米芬新、去甲替林、諾昔替林、奧他莫辛、奧匹哌醇、奧沙氟生、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、苯乙肼、吡貝拉林、苯噻啶、普羅林坦、丙吡西平、普羅替林、吡啶琥醇、奎紐帕明、瑞波西汀、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪、齊美定，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第32項(xiàng)第26項(xiàng)的組合，其中第二活性劑包括一種或多種NMDA受體拮抗劑，所述NMDA受體拮抗劑選自金剛烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比諾、右甲嗎喃、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenic acid)、加維斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凱托米酮、利可替奈、LY-235959、美金剛、美沙酮、MK-801、苯環(huán)己哌啶、瑞馬西胺、塞福太、替來他明，和其藥學(xué)可接受的鹽。
第33項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中第一活性劑和第二活性劑以獨(dú)立的劑型提供，通過相同或不同的途徑同時(shí)或不同時(shí)施用。
第34項(xiàng)第1項(xiàng)的組合，其中至少第一活性劑以適合于口服施用或腸胃外施用的劑型提供。
第35項(xiàng)第34項(xiàng)的組合，其中其中第一活性劑以適合口服施用的劑型提供，每天1至3個(gè)劑量。
第36項(xiàng)第34項(xiàng)的組合，其中第二活性劑是口服生物可利用的并以適合口服施用的劑型提供。
第37項(xiàng)一種藥物劑型，其包括第1項(xiàng)的組合和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
第38項(xiàng)第37項(xiàng)的劑型，其中第一活性劑包括拉科酰胺。
第39項(xiàng)第37項(xiàng)的劑型，其適合于口服施用或腸胃外施用。
第40項(xiàng)治療受試者中疼痛性醫(yī)學(xué)病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用第1項(xiàng)的治療組合。
第41項(xiàng)第40項(xiàng)的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥或與其相關(guān)的疼痛選自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛、痛覺異常、關(guān)節(jié)炎病、背痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周圍神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛、糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、糖尿病性末梢感覺神經(jīng)病、糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性疼痛、纖維肌痛、頭痛、痛敏、感覺過敏、痛敏、偏頭痛、肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤、非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛、非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛、與化學(xué)療法或放射性療法相關(guān)或由化學(xué)療法或放射性療法引起的疼痛；與外傷性神經(jīng)損傷或神經(jīng)壓迫或由腦或脊髓引起的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由神經(jīng)創(chuàng)傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛、痛性糖尿病神經(jīng)病、周圍神經(jīng)性疼痛、持久性臨床疼痛、幻肢疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛、三叉神經(jīng)痛、血管性頭痛、及其組合。
第項(xiàng)42第40項(xiàng)的方法，其中所述與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的疼痛包括非炎性痛。
第43項(xiàng)治療受試者中關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用第15項(xiàng)的治療組合。
第44項(xiàng)第43項(xiàng)的方法，其中治療所述關(guān)節(jié)炎病癥和與其相關(guān)的疼痛。
第45項(xiàng)第43項(xiàng)的方法，其中在所述組合中，所述第一活性劑包含拉科酰胺。
第46項(xiàng)第45項(xiàng)的方法，其中根據(jù)這樣一個(gè)方案施用所述拉科酰胺，其中增加日劑量直至達(dá)到在進(jìn)一步治療中維持的預(yù)定日劑量。
第47項(xiàng)第45項(xiàng)的方法，其中所述拉科酰胺口服施用。
第48項(xiàng)第47項(xiàng)的方法，其中所述拉科酰胺以提供有效日劑量的量施用，所述有效日劑量提供拉科酰胺的血藥濃度為約0.1至約15μg/ml(最小值)和約5至約18.5μg/ml(最大值)，計(jì)算為多個(gè)被治療受試者的平均值。
第49項(xiàng)第43項(xiàng)的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥，包括一種或多種選自下述的病癥原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、神經(jīng)源性關(guān)節(jié)病、多關(guān)節(jié)痛，以及與干燥綜合征、Behcet’s綜合征、Reiter’s綜合征、全身性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、萊姆病、結(jié)節(jié)病和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎。
第項(xiàng)50第43項(xiàng)的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥，包括骨關(guān)節(jié)炎。
第項(xiàng)51第43項(xiàng)的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
權(quán)利要求
1.一種治療組合，其包括第一活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽；和有效與第一活性劑組合的第二活性劑，所述第一活性劑包括式(I)化合物
其中
R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且R是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
R1為氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
R2和R3獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
Z為O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵；
Y為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級(jí)烷基、或低級(jí)烷基雜環(huán)基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代，只要當(dāng)Y為鹵素時(shí)，Z為化學(xué)鍵，或
Z-Y一起為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、
或
R′6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，且各自獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
R7為R6、COOR8或COR8，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
R8為氫、低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，且是未取代的或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；
n為1-4；且
a為1-3；
以提供與單獨(dú)的式I化合物相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療；所述第二活性劑包括一種或多種非式(I)化合物的藥物。
2.權(quán)利要求1的組合，其中，在存在于第一活性劑中的式(I)化合物中，R2和R3的一個(gè)或兩個(gè)為獨(dú)立選自下述的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧基、吖丙啶、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁烷基，并且當(dāng)N存在于雜環(huán)中時(shí)，其N-氧化物；所述雜環(huán)獨(dú)立地未取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1的組合，其中第一活性劑包括式(III)化合物
其中
R4為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基氨基、芳基、季銨鹽、鹵代烷基、芳基鏈烷?；?、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二硫化物；
R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且
R1為烷基；
或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中
R4為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氫和鹵素的取代基；
R3選自低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基、和N-低級(jí)烷氧基氨基；且
R1為低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求4的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中，R3為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求3的組合，其中，在式(III)化合物或其鹽中
R4為氫；
R3為甲氧基甲基；且
R1是甲基。
7.權(quán)利要求3的組合，其中所述第一活性劑包括選自下述的化合物
(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺；
(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-乙氧基丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟苯甲酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-對(duì)-氟苯甲酰胺；
N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；
D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺；和
D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺。
8.權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述式(III)化合物基本上為對(duì)映異構(gòu)體純。
9.權(quán)利要求3的組合，其中所述第一活性劑包含拉科酰胺。
10.權(quán)利要求9的組合，包括一定量的拉科酰胺以提供約100至約6000mg/天的劑量。
11.權(quán)利要求9的組合，包括一定量的拉科酰胺以提供約200至約1000mg/天的劑量。
12.權(quán)利要求9的組合，包括一定量的拉科酰胺以提供約300至約600mg/天的劑量。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種獨(dú)立地選自止痛劑，抗驚厥劑，抗抑郁病藥和NMDA受體拮抗劑的藥物。
14.權(quán)利要求13的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種止痛劑，所述止痛劑選自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙羅定、安那度、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左旋吩納西嗎泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅非、納布啡、納洛芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普羅米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、萘普生、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其藥學(xué)可接受的鹽。
15.權(quán)利要求13或14的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種抗驚厥劑，選自乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨格魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙雙酮、二甲雙酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、對(duì)氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴噴丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪達(dá)唑侖、那可比妥、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普羅加比、瑞馬西胺、盧非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他侖帕奈、四氫萘妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保寧、唑尼沙胺，和其藥學(xué)可接受的鹽。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種抗抑郁藥，選自阿地唑侖、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、貝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡羅沙酮、西酞普蘭、氯米帕明、可替寧、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奧沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲達(dá)品、茚氯嗪、伊普吲哚、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、馬普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、苯噠嗎啉、米氮平、嗎氯貝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、諾米芬新、去甲替林、諾昔替林、奧他莫辛、奧匹哌醇、奧沙氟生、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、苯乙肼、吡貝拉林、苯噻啶、普羅林坦、丙吡西平、普羅替林、吡啶琥醇、奎紐帕明、瑞波西汀、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪、齊美定，和其藥學(xué)可接受的鹽。
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種NMDA受體拮抗劑，選自金剛烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比諾、右甲嗎喃、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenic acid)、加維斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凱托米酮、利可替奈、LY-235959、美金剛、美沙酮、MK-801、苯環(huán)己哌啶、瑞馬西胺、塞福太、替來他明，和其藥學(xué)可接受的鹽。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑包括一種或多種獨(dú)立地選自加巴噴丁、度洛西汀、嗎啡、萘普生和美金剛(memantin)的藥物。
19.權(quán)利要求18的組合，其中所述第二活性劑包含一種或多種獨(dú)立地選自度洛西汀、嗎啡、萘普生和美金剛(memantin)的藥物。
20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥伴隨非炎性疼痛或以非炎性疼痛作為其癥狀。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的疼痛包括非炎性疼痛。
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛。
23.權(quán)利要求22的組合，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥包括骨關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求22或23的組合，其中所述第一活性劑和第二活性劑以有效治療關(guān)節(jié)炎病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一活性劑和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一和第二活性劑以有效治療與關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的非炎性疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一活性劑和第二活性劑以有效治療非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
28.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一和第二活性劑以有效治療關(guān)節(jié)炎病癥相關(guān)的炎性疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
29.權(quán)利要求22-25和28中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一活性劑和第二活性劑以有效治療炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛的絕對(duì)和相對(duì)量存在。
30.權(quán)利要求27或29的組合，其中所述骨關(guān)節(jié)炎疼痛與軟骨退化、結(jié)構(gòu)骨更換和/或骨關(guān)節(jié)炎重建區(qū)域的血管形成相關(guān)。
31.權(quán)利要求22-30中任一項(xiàng)的組合，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥包括一個(gè)或多個(gè)選自下述的病癥原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、神經(jīng)源性關(guān)節(jié)病、多關(guān)節(jié)痛，和與干燥綜合征、Behcet′s綜合征、Reiter′s綜合征、全身性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、萊姆病、結(jié)節(jié)病和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎。
32.權(quán)利要求22-31中任一項(xiàng)的組合，其中所述關(guān)節(jié)炎病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
33.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是痛性糖尿病神經(jīng)病中的疼痛。
34.權(quán)利要求33的組合，其中所述痛性糖尿病神經(jīng)病為糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病。
35.權(quán)利要求33或34的組合，其中所述第一和第二活性劑組合，該組合有效治療疼痛的一個(gè)方面，所述疼痛選自平均日疼痛、總疼痛、目前疼痛強(qiáng)度、干擾睡眠的疼痛、受試者感知的干擾日?；顒?dòng)的疼痛、患者對(duì)疼痛變化的整體印象、疼痛變化的臨床整體印象、受試者感知的不同神經(jīng)性疼痛性質(zhì)、生活質(zhì)量和無痛天數(shù)的比例。
36.權(quán)利要求33-35的任一項(xiàng)的組合，其中所述痛性糖尿病神經(jīng)病與I型糖尿病或II型糖尿病相關(guān)。
37.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑以與所述第一活性劑組合的有效量存在，所述量提供與單獨(dú)的第一活性劑相比對(duì)疼痛的強(qiáng)化治療。
38.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的組合，其中所述醫(yī)學(xué)病癥或與其相關(guān)的疼痛選自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛、痛覺異常、關(guān)節(jié)炎病、背痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周圍神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛、糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、糖尿病性末梢感覺神經(jīng)病、糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性疼痛、纖維肌痛、頭痛、痛敏、感覺過敏、痛敏、偏頭痛、肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤、非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛、非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛、與化學(xué)療法或放射性療法相關(guān)或由化學(xué)療法或放射性療法引起的疼痛；與外傷性神經(jīng)損傷或神經(jīng)壓迫或由腦或脊髓引起的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由神經(jīng)創(chuàng)傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛、痛性糖尿病神經(jīng)病、周圍神經(jīng)性疼痛、持久性臨床疼痛、幻肢疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛、三叉神經(jīng)痛、血管性頭痛及其組合。
39.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一活性劑和所述第二活性劑以獨(dú)立的劑型提供，通過相同或不同的途徑同時(shí)或不同時(shí)施用。
40.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中至少所述第一活性劑以適合于口服施用或腸胃外施用的劑型提供。
41.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第一活性劑以適合口服施用的劑型提供，每天1至3個(gè)劑量。
42.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二活性劑是口服生物可利用的并以適合口服施用的劑型提供。
43.一種藥物劑型，包含權(quán)利要求1-19所述的組合和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
44.權(quán)利要求43的劑型，其中所述第一活性劑包含拉科酰胺。
45.權(quán)利要求43或44的劑型，其適合于口服或腸胃外施用。
46.治療受試者中疼痛性醫(yī)學(xué)病癥和/或與其相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括給受試者施用如在權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)定義的治療組合。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述疼痛性醫(yī)學(xué)病癥或/和與其相關(guān)的疼痛選自如在權(quán)利要求20-38中任一項(xiàng)定義的所述病癥。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥或與其相關(guān)的疼痛選自急性炎性痛、急性疼痛、酒精中毒相關(guān)或酒精中毒導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛、痛覺異常、關(guān)節(jié)炎病、背痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、中樞神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、慢性炎性痛、慢性疼痛、由于周圍神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛、糖尿病相關(guān)或糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛、糖尿病性末梢感覺神經(jīng)病、糖尿病性末梢感覺多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性疼痛、纖維肌痛、頭痛、痛敏、感覺過敏、痛敏、偏頭痛、肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤、非炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛、非神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛、與化學(xué)療法或放射性療法相關(guān)或由化學(xué)療法或放射性療法引起的疼痛；與外傷性神經(jīng)損傷或神經(jīng)壓迫或由腦或脊髓引起的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，與外傷性神經(jīng)損傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，或由神經(jīng)創(chuàng)傷或壓迫、或大腦或脊髓創(chuàng)傷誘導(dǎo)的疼痛、痛性糖尿病神經(jīng)病、周圍神經(jīng)性疼痛、持久性臨床疼痛、幻肢疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛、三叉神經(jīng)痛、血管性頭痛、及其組合。
49.權(quán)利要求46-48中任一項(xiàng)的方法，其中在所述組合中，所述第一活性劑包含拉科酰胺。
50.權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)的方法，其中根據(jù)這樣一個(gè)方案施用所述拉科酰胺，其中增加日劑量直至達(dá)到在進(jìn)一步治療中維持的預(yù)定日劑量。
51.權(quán)利要求46-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述拉科酰胺口服施用。
52.權(quán)利要求46-51中任一項(xiàng)的方法，其中所述拉科酰胺以提供有效日劑量的量施用，所述有效日劑量提供拉科酰胺的血藥濃度為約0.1至約15μg/ml(最小值)和約5至約18.5μg/ml(最大值)，計(jì)算為多個(gè)被治療受試者的平均值。
53.如在權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)定義的組合用于制備與單獨(dú)的式(I)化合物相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的強(qiáng)化預(yù)防、緩解和/或治療的藥物的用途；所述第二活性劑包含一種或多種非式(I)化合物的藥物。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述醫(yī)學(xué)病癥選自如在權(quán)利要求20-38中任一項(xiàng)定義的病癥。
55.權(quán)利要求54或55的用途，其中在所述組合中，所述第一活性劑包含拉科酰胺。
全文摘要
一種治療組合包括第一活性劑，和與其結(jié)合的第二活性劑以提供與單獨(dú)的第一活性劑相比，對(duì)與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的或由其引起的疼痛的強(qiáng)化治療，所述第一活性劑包括如本文定義的化合物(示例性地為拉科酰胺)，或其藥學(xué)可接受的鹽的。所述組合可以單一劑型或獨(dú)立劑型提供，并且示例性上可用于治療關(guān)節(jié)炎和/或與其相關(guān)的疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/165GK101484152SQ200780021255
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者B·拜羅伊特爾, T·斯多爾 申請(qǐng)人:舒沃茨藥物股份公司