專利名稱：一種改善腦循環(huán)的分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種甲磺酸二氫麥角堿分散片，尤其是含有經(jīng)過篩選的崩解劑和稀釋劑的甲磺酸二氫麥角堿分散片。
背景技術(shù)：
甲磺酸二氫麥角堿為是腦血循環(huán)促進(jìn)劑類藥物，可減少腦血管阻力，增加血流量，或改善血液粘滯度，改善受損害的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時(shí)間；該藥還可直接作用于DA和5-HT受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量及腦對氧的利用度。因此，甲磺酸二氫麥角堿對于改善與老年化有關(guān)的精神退化、急慢性腦血管病后遺的功能、智力減退的癥狀和體癥，以及輕中度血管性癡呆和血管性頭痛具有獨(dú)特的作用。
甲磺酸二氫麥角堿作為改善腦血循環(huán)用藥，有著嚴(yán)格的使用方法，必須在飯前口服，這樣才能有效的改善和控制腦血循環(huán)水平。本發(fā)明是將其制備成分散片，主要目的是要達(dá)到在體內(nèi)快速釋放，最快限度的發(fā)揮藥效，盡可能的縮短口服后到發(fā)揮藥效這一段體內(nèi)吸收時(shí)間，以達(dá)到最大限度的快速改善和控制腦血循環(huán)的目的?？墒?，要想達(dá)到上述目的，所制備的分散片體外必須達(dá)到溶出快、溶出度高的要求。
甲磺酸二氫麥角堿為甲磺酸二氫麥角考寧、甲磺酸二氫麥角汀和甲磺酸二氫麥角隱亭的等量混合物。甲磺酸二氫麥角堿為白色或者類白色的結(jié)晶性粉末，本身在水溶液中微溶，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常識(shí)，這種在水溶液中有一定的溶解度的藥物其溶出度應(yīng)該很容易解決，但是，對于甲磺酸二氫麥角堿而言，似乎與上述理論相左，事實(shí)證明，對于甲磺酸二氫麥角堿普通片劑，30分鐘的體外溶出度也只有87％左右。
如何解決甲磺酸二氫麥角堿分散片的溶出度問題成為困擾業(yè)內(nèi)的一道難題。

發(fā)明內(nèi)容
眾所周知，普通片的溶出度取樣時(shí)間為30分鐘，而分散片的取樣時(shí)間只有10分鐘，要想在更短的時(shí)間內(nèi)獲得更大的溶出度，是相當(dāng)困難的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知，采用一般的分散片的制備方法，只能保證產(chǎn)品的崩解，即分散均勻性；而對于溶出度幾乎沒有改變。尤其是在短時(shí)間內(nèi)，還沒有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。這為本發(fā)明帶來了意想不到的困難。
本發(fā)明目的在于提供一種甲磺酸二氫麥角堿分散片，使其能夠在快速崩解的同時(shí)，還能夠達(dá)到迅速溶出的效果。
本發(fā)明提供了一種甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，稀釋劑20～800份，崩解劑5～200份，以上份為重量份數(shù)。
上述的甲磺酸二氫麥角堿分散片優(yōu)選還包含潤滑劑0.2～15份和/或助流劑0.5～30份。
上述的稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素，甘露醇，木糖醇，淀粉中至少一種或幾種；該淀粉也包括可壓性淀粉和預(yù)膠化淀粉。每個(gè)制劑單位含稀釋劑20～800份，優(yōu)選50～500份，更優(yōu)選70～300份。
上述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉，纖維素和其衍生物以及其鹽類或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選羧甲基淀粉鈉和/或低取代羥丙基纖維素；每個(gè)制劑單位含崩解劑5～200份，優(yōu)選10～150份，更優(yōu)選15～100份。崩解劑的加入方法包括內(nèi)加法和外加法，此為本領(lǐng)域公知，在此不再贅述。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，還加入了助流劑和/或潤滑劑，以進(jìn)一步提高本品的溶出度，使其接近溶出完全。潤滑劑的使用量為0.2～15份，優(yōu)選0.5～10份，更優(yōu)選1～5份；助流劑的使用量為0.5～30份，優(yōu)選1～15份，更優(yōu)選2～8份；助流劑選自微粉硅膠，潤滑劑選自硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，還加入了甜味劑，以進(jìn)一步提高使用本品的患者的順應(yīng)性，使其口感更佳。
粘合劑為極性溶劑，可以是水、不同濃度的乙醇溶液、聚維酮的水或者醇溶液、纖維素的水或者醇溶液。
每個(gè)制劑單位含甲磺酸二氫麥角堿為0.2mg～5mg，優(yōu)選0.5mg～4mg，更優(yōu)選1～2mg。
為了研制出崩解度和溶出度均良好的甲磺酸二氫麥角堿分散片，本發(fā)明人做了大量的篩選工作。首先采用加入超強(qiáng)能力的崩解劑，加快崩解時(shí)間的方法，以期待得到短時(shí)間內(nèi)獲得高溶出的效果。本發(fā)明分別采用了目前分散片領(lǐng)域最長使用的和效果最好的崩解劑如羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；結(jié)果是崩解效果很好，基本上在10秒鐘以內(nèi)崩解完全，但是10分鐘溶出度最高不超過50％。上述實(shí)驗(yàn)說明本領(lǐng)域公認(rèn)可行的快速崩解無法解決甲磺酸二氫麥角堿分散片的溶出度問題。
其次，對原料進(jìn)行研磨處理，將原料與水溶性稀釋劑以及促進(jìn)溶出的水溶性表面活性劑一起研磨，例如乳糖和十二烷基硫酸鈉，以及制備固體分散體的聚乙二醇；壓片后測定分散片的溶出度，10分鐘溶出度最高不超過55％；說明本領(lǐng)域公認(rèn)的水溶性輔料，甚至促溶出表面活性劑對解決甲磺酸二氫麥角堿分散片的溶出度問題均沒有任何實(shí)質(zhì)性幫助。
接下來，根據(jù)本領(lǐng)域公知常識(shí)，采用對原料進(jìn)行粉碎處理，甚至超微粉碎，例如分別過200目篩和超微粉化(顆粒粒徑均小于5μm)；壓片后測定溶出度，10分鐘溶出度最高不超過50％。說明減小顆粒粒度對于解決水溶性的甲磺酸二氫麥角堿的分散片的溶出度難題也沒有任何貢獻(xiàn)和進(jìn)展。
最后將上述所有的有利因素予以排列組合以及合并，例如與水溶性輔料共同研磨后再加入強(qiáng)效崩解劑，超微粉碎后再加入強(qiáng)效崩解劑等等，無論如何排列組合以及怎樣制備，甲磺酸二氫麥角堿分散片10分鐘的溶出度都很難超過50％，而且每片之間的溶出度差異很大，均勻性差，這一定程度上也解釋了為何業(yè)內(nèi)看好甲磺酸二氫麥角堿分散片，科技發(fā)展到今天卻至今沒有甲磺酸二氫麥角堿分散片市售。
經(jīng)過大量的試驗(yàn)，申請人發(fā)現(xiàn)，甲磺酸二氫麥角堿在合成過程中的晶型為針狀，成矩陣排列，這種晶型在遇到溶出介質(zhì)以后，表現(xiàn)為緩慢溶解到溶液中，所以，無論制劑方面的工作作出多大的努力和改善，都難于滿足短時(shí)間內(nèi)獲得高溶出的顯著效果，這也是導(dǎo)致已經(jīng)上市銷售的甲磺酸二氫麥角堿普通片在30分鐘溶出度只有87％的主要原因。
正因?yàn)槿缟纤?，甲磺酸二氫麥角堿的晶型為矩陣排列的針狀，所以在遇到溶出介質(zhì)以后才表現(xiàn)為緩慢溶解到溶液中。于是，申請人考慮到如果改變其晶型，可能對溶出有所改善；但是如果采用原料重結(jié)晶的操作，一方面本品的價(jià)格昂貴，重結(jié)晶后的收率即使再高也會(huì)有所損失，造成生產(chǎn)成本的大幅增加，加重企業(yè)的負(fù)擔(dān)；另一方面，即使重結(jié)晶可行，一般的制劑廠家都沒有合成的廠房設(shè)備，難于實(shí)現(xiàn)；即使以上條件全部滿足，重結(jié)晶的具體工藝也要經(jīng)過研究人員大量的探索性的試驗(yàn)工作，從小試到中試再到產(chǎn)業(yè)化，這個(gè)漫長的過程是制劑廠家以及廣大患者無法等待的。
而本發(fā)明所采用的方法，完全克服了上述看起來不可能解決的困難。這是一項(xiàng)大量的、超越常規(guī)的、卓有成效的試驗(yàn)工作，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，將甲磺酸二氫麥角堿先溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲校賹⑵淙芤杭尤氲剿幂o料中，攪拌均勻，再加入適量溶劑或者粘合劑，制備軟材后制粒，壓片后可以在短時(shí)間內(nèi)獲得意想不到的的溶出度。
溶解甲磺酸二氫麥角堿的溶劑包括水和不同濃度的乙醇溶液。
分析機(jī)理為將甲磺酸二氫麥角堿溶解到溶劑中后，成分子狀態(tài)；將其瞬間加入到大量的親水性輔料中后，由于溶劑迅速擴(kuò)散到輔料中，而使甲磺酸二氫麥角堿馬上處于無溶劑的固體狀態(tài)，由于失去溶劑的過程太快，甲磺酸二氫麥角堿分子間還來不及聚集就已經(jīng)成為顆粒狀極小的固體狀態(tài)了，而且這種小顆粒是完全附著在親水性的輔料表面上的；用這種方法制備的分散片在遇到溶出介質(zhì)以后，會(huì)迅速分散，甲磺酸二氫麥角堿會(huì)很快溶解進(jìn)入溶液中，從而獲得較高的溶出度。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，崩解劑5～200份(優(yōu)選10～150份，更優(yōu)選15～100份)，稀釋劑20～800份(優(yōu)選50～500份，更優(yōu)選70～300份)；該分散片優(yōu)選還包含潤滑劑0.2～15份和/或助流劑0.5～30份；上述甲磺酸二氫麥角堿分散片主要由以下方法制得(1)將稀釋劑和部分崩解劑混合均勻，過至少80目篩，制成輔料，該部分崩解劑為占崩解劑總重量的1/2～9/10的崩解劑；(2)稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到溶劑中，攪拌至完全溶解，所述溶劑為極性溶劑；(3)將溶解了甲磺酸二氫麥角堿的溶劑均勻的撒在(1)的輔料上，攪拌均勻，再加入粘合劑，所述的粘合劑為極性溶劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余崩解劑，以及如果有潤滑劑和/或助流劑和/或甜味劑，同時(shí)加入潤滑劑和/或助流劑和/或甜味劑，整粒，混合均勻后壓片即得。
采用本發(fā)明的上述制備方法，達(dá)到了大幅度提高溶出度的意想不到的效果；然而，采用上述制備方法所獲得的本發(fā)明制劑，并不是所有輔料都適合的，這種輔料首先必須是親水性的，能夠快速吸收溶解主藥的溶劑；即使這樣，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有些水溶性很好的輔料也沒有實(shí)現(xiàn)申請人欲達(dá)到的上述目的。為此，申請人又進(jìn)行了大量的試驗(yàn)摸索，篩選適合本發(fā)明的稀釋劑，試驗(yàn)過程及結(jié)果見表1。
表1、篩選水溶性稀釋劑試驗(yàn)過程以及結(jié)果


試驗(yàn)證明采用本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角堿制備方法，有些稀釋劑達(dá)到了提高溶出度意想不到的效果，例如微晶纖維素和乳糖，10分鐘溶出度接近90％，而普通甲磺酸二氫麥角堿片劑只有50％左右；而有些稀釋劑例如蔗糖，磷酸氫鈣，糊精，山梨醇，這些常被用于制備分散片的水溶性稀釋劑，基本沒有起到增加溶出的效果。
在上述優(yōu)選的水溶性稀釋劑的基礎(chǔ)上，篩選崩解劑；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有很多常用的強(qiáng)效崩解劑對促進(jìn)本品的溶出效果并不顯著。為此，我們進(jìn)行了大量的試驗(yàn)摸索，篩選適合本發(fā)明的崩解劑，試驗(yàn)過程以及試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2、篩選崩解劑試驗(yàn)過程以及結(jié)果


試驗(yàn)結(jié)果表明淀粉羥基丙酸酯、羧甲基纖維素鈣和海藻酸鈉雖然崩解效果很好，但是對于溶出度貢獻(xiàn)不大；而膠體硅酸鎂鋁不但沒有促進(jìn)溶出，反而抑止了本品的快速溶出；相反的，羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素雖然崩解最慢，但是溶出度均大于90％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉不但加速本品的崩解，同時(shí)對促進(jìn)溶出效果也非常明顯。分析原因，可能是淀粉羥基丙酸酯、羧甲基纖維素鈣和海藻酸鈉雖然能夠使片劑快速崩解，但是由于其自身呈薄膜狀的粘性，附著在崩解后的小顆粒上，延緩甚至阻礙了藥物從小顆粒內(nèi)部進(jìn)入溶出介質(zhì)。而適合本發(fā)明的崩解劑本身不帶粘性或者粘性很小，不但可以使片劑很快崩解，而且可以促進(jìn)崩解后的小顆粒快速分散從而加快藥物由顆粒內(nèi)部溶解進(jìn)入溶出介質(zhì)，進(jìn)而獲得高溶出度。
即使獲得了10分鐘溶出度大于90％的意想不到的效果，發(fā)明人仍然希望通過努力，使其接近溶出完全，達(dá)到盡善盡美的效果，即達(dá)到100％。
一般情況下，潤滑劑和助流劑的使用，都是為了改善顆粒在壓片時(shí)的流動(dòng)性和可壓性。本發(fā)明通過大量探索性的試驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)大量使用硬脂酸鎂和微粉硅膠可以進(jìn)一步提高本品的溶出度，使其接近溶出完全。
本發(fā)明的甲磺酸二氫麥角堿分散片每個(gè)制劑單位(每片)含甲磺酸二氫麥角堿為0.2mg～5mg，優(yōu)選0.5mg～4mg，更優(yōu)選1～2mg。
本發(fā)明還提供了甲磺酸二氫麥角堿分散片的制備方法先將稀釋劑和部分崩解劑混合均勻，過至少80目篩，制成輔料，備用；其中該部分崩解劑是指占崩解劑總重量的1/2～9/10的量的崩解劑；準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到溶劑中，攪拌至完全溶解；該溶劑為極性溶劑；將溶解主藥(即甲磺酸二氫麥角堿原料)的溶劑均勻的撒在上述備用輔料上，攪拌均勻，再加入粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余量的崩解劑以及潤滑劑和助流劑(如果有潤滑劑和助流劑的話)整粒，混合均勻后壓片即得；所述的粘合劑為極性溶劑，優(yōu)選水、乙醇溶液、聚維酮的水或醇溶液、纖維素的水或醇溶液。
將甲磺酸二氫麥角堿溶解到溶劑中后，成分子狀態(tài)；將其瞬間加入到輔料中后，由于溶劑迅速擴(kuò)散到輔料中，而使甲磺酸二氫麥角堿馬上處于無溶劑的固體狀態(tài)，由于失去溶劑的過程太快，甲磺酸二氫麥角堿分子間還來不及重新聚集就已經(jīng)成為顆粒狀極小的固體狀態(tài)了，而且這種小顆粒是完全附著在親水性的輔料表面上的；用這種方法制備的分散片在遇到溶出介質(zhì)以后，會(huì)迅速分散，甲磺酸二氫麥角堿會(huì)很快溶解進(jìn)入溶液中，從而獲得較高的溶出度。采用上述相同的處方，只是制備工藝采用本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品，溶出度幾乎達(dá)到100％。
具體實(shí)施例方式
以下詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。
實(shí)施例1處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿1乳糖25微晶纖維素 80羧甲基淀粉鈉30低取代羥丙基纖維素 10硬脂酸鎂4微粉硅膠4.5
制成1000片制備工藝
準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到水中，攪拌至完全溶解，備用。
先將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和2/3處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，過80目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量水為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/3羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例2處方原輔料使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿 1微晶纖維素100乳糖 25可壓性淀粉95羧甲基淀粉鈉 35交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20硬脂酸鎂 2微粉硅膠 5
制成 1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到30％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解。
先將微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和3/4羧甲基淀粉鈉混合均勻，過100目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量羥丙基甲基纖維素的水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/4羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例3處方原輔料使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿 1預(yù)膠化淀粉300甘露醇100羧甲基淀粉鈉 80交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40微粉硅膠 25
制成 1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到10％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解，備用。
先將甘露醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和4/5羧甲基淀粉鈉混合均勻，過120目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/5羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝。
實(shí)施例4處方
原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿1微晶纖維素 200淀粉150木糖醇 150羧甲基淀粉鈉100低取代羥丙基纖維素 60硬脂酸鎂10微粉硅膠15
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到50％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解，備用。
先將微晶纖維素、淀粉、木糖醇、低取代羥丙基纖維素和9/10羧甲基淀粉鈉混合均勻，過200目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量50％乙醇水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/10羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例5處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿1甘露醇 20
微晶纖維素50交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10低取代羥丙基纖維素20微粉硅膠 5
硬脂酸鎂 5
制成 1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到20％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解，備用。
先將微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和1/2低取代羥丙基纖維素混合均勻，過180目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量聚維酮的水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/2低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例6處方原輔料使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿 1微晶纖維素25預(yù)膠化淀粉10羧甲基淀粉鈉 10交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5微粉硅膠 5
硬脂酸鎂0.5
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到30％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解，備用。
先將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1/3羧甲基淀粉鈉混合均勻，過100目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量羥丙基甲基纖維素的醇水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余2/3羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例7處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿1乳糖60微晶纖維素 20羧甲基淀粉鈉13低取代羥丙基纖維素 5硬脂酸鎂1微粉硅膠2
甜菊素 1
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料和甜菊素，加入到水溶液中，攪拌至完全溶解，備用。
先將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和1/3羧甲基淀粉鈉混合均勻，過80目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量30％乙醇水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余2/3羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例8處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿0.5乳糖80微晶纖維素 15羧甲基淀粉鈉12.5低取代羥丙基纖維素 5硬脂酸鎂2微粉硅膠3
阿斯巴甜1
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料和阿斯巴甜，加入到10％乙醇溶液中，攪拌至完全溶解。
先將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和1/2處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，過100目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量聚維酮的醇水溶液作為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/2羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例9處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿2木糖醇 120微晶纖維素 280羧甲基淀粉鈉16低取代羥丙基纖維素 10硬脂酸鎂2
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到30％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解。
先將微晶纖維素、木糖醇、低取代羥丙基纖維素和5/6羧甲基淀粉鈉混合均勻，過80目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量10％乙醇水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/6羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
實(shí)施例9處方原輔料 使用量(g)
甲磺酸二氫麥角堿1乳糖20微晶纖維素 60羧甲基淀粉鈉11低取代羥丙基纖維素 5硬脂酸鎂1微粉硅膠3
制成1000片制備工藝準(zhǔn)確稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到10％乙醇水溶液中，攪拌至完全溶解。
先將微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和6/7羧甲基淀粉鈉混合均勻，過100目篩，備用。
將上述備用溶液均勻的撒在上述輔料上，攪拌均勻，再加入適量10％乙醇水溶液為粘合劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余1/7羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠整粒，混合均勻，測定中間體確定片重后，壓片，全檢合格后包裝即得。
比較實(shí)施例溶出度對比試驗(yàn)試驗(yàn)內(nèi)容比較實(shí)施例一中的本發(fā)明樣品與上市的甲磺酸二氫麥角堿普通片劑在不同取樣時(shí)間的溶出度數(shù)據(jù)。
色譜條件采用熒光分析法(中國藥典2000年版二部附錄IV)，在激發(fā)波長280nm與發(fā)射波長350nm處測定熒光讀數(shù)溶出介質(zhì)0.1mol/鹽酸溶液500ml。
溶出度測定方法選擇中國藥典2005版二部附錄XC第二法，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，分別經(jīng)5、10分鐘和30分鐘取樣測定溶出度。結(jié)果見下表。
取樣方法每次取樣10ml，不向溶液中補(bǔ)充溶出介質(zhì)。


權(quán)利要求
1.一種甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，崩解劑5～200份，稀釋劑20～800份；以上份為重量份數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、木糖醇或甘露醇中至少一種。
3.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中所述的分散片中還包括助流劑0.5～30份和/或潤滑劑0.2～15份。
5.如權(quán)利要求4所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中所述的助流劑為微粉硅膠，潤滑劑為硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，崩解劑10～150份，稀釋劑50～500份，以上份為重量份數(shù)。
7.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片，其中該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，崩解劑15～100份，稀釋劑70～300份；該分散片由以下方法制得(1)將稀釋劑和部分崩解劑混合均勻，過至少80目篩，制成輔料，該部分崩解劑為占崩解劑總重量的1/2～9/10的崩解劑；(2)稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到溶劑中，攪拌至完全溶解，所述溶劑為極性溶劑；(3)將溶解了甲磺酸二氫麥角堿的溶劑均勻的撒在(1)的輔料上，攪拌均勻，再加入粘合劑，所述的粘合劑為極性溶劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余崩解劑整粒，混合均勻后壓片即得。
8.權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片的制備方法，其中包括(1)將稀釋劑和部分崩解劑混合均勻，過至少80目篩，制成輔料，該部分崩解劑為占崩解劑總重量的1/2～9/10的崩解劑；(2)稱取甲磺酸二氫麥角堿原料，加入到溶劑中，攪拌至完全溶解，所述溶劑為極性溶劑；(3)將溶解了甲磺酸二氫麥角堿的溶劑均勻的撒在(1)的輔料上，攪拌均勻，再加入粘合劑，所述的粘合劑為極性溶劑，攪拌均勻后制備軟材，干燥后加入剩余崩解劑整粒，混合均勻后壓片即得。
9.權(quán)利要求8所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片的制備方法，其中步驟(3)中所述的粘合劑為水、乙醇溶液、聚維酮的水或醇溶液、纖維素的水或醇溶液。
10.權(quán)利要求8所述的甲磺酸二氫麥角堿分散片的制備方法，其中步驟(3)中制備軟材，干燥后加入剩余崩解劑的同時(shí)，還包括加入潤滑劑和/或助流劑和/或甜味劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甲磺酸二氫麥角堿分散片及其制備方法，該分散片包含甲磺酸二氫麥角堿1份，崩解劑5～200份，稀釋劑20～800份；制備方法為將甲磺酸二氫麥角堿先溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲校賹⑵淙芤杭尤氲剿幂o料中，攪拌均勻，再加入適量溶劑或者粘合劑，制備軟材后制粒，壓片，使該分散片能夠在快速崩解的同時(shí)，能夠達(dá)到迅速溶出的效果。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101084897SQ20071012938
公開日2007年12月12日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者姚俊華 申請人:姚俊華