專利名稱：用于輸送活性劑的淚點(diǎn)塞的制作方法
用于輸送活性劑的淚點(diǎn)塞發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適于給一個(gè)或多個(gè)眼、鼻和咽喉輸送物質(zhì)的設(shè)備，特別是，本 發(fā)明涉及用于輸送至少一種活性齊啲淚點(diǎn)廛。 相關(guān)申請本申請要求于2006年6月21日提交的美國臨時(shí)申請系列號為60/805,378 的優(yōu)先權(quán)。 發(fā)明背景人的眼淚被淚腺分泌并流過眼睛的表面至'股于眼瞼內(nèi)端匯集處的被稱為淚 湖的淺zK池中。/Aitk處，眼淚分別M被叫做上淚點(diǎn)和下淚點(diǎn)的針上下眼瞼 內(nèi)小的開口排出。從上下淚點(diǎn)開始，眼淚分另輕過作為管道狀的通向淚囊的通 路的上下淚小管。淚囊是鼻淚管的上部擴(kuò)張部分，它將鵬目排入鼻系統(tǒng)中。這 樣可將活性劑通過淚小管輸送到鼻和咽喉，該淚小管通向鼻淚管。常常給目艮睛施用活性劑以治療眼睛的疾病或不適。用于給眼睛輸送活性劑 的常規(guī)手段包括給眼睛的表面進(jìn)行點(diǎn)滴。眼睛是唯一適于點(diǎn)滴的，因?yàn)楫?dāng)構(gòu)建 適當(dāng)時(shí)，點(diǎn)滴活性齊阿滲透角膜并提高眼內(nèi)的治療濃度水平。用于眼睛疾病或 不適的活性劑也可口服或M注射，但是這些給藥路徑是不利的，因?yàn)樵诳诜o藥中，會劉達(dá)眼睛的活性劑濃度太低以至于沒有所需的藥效并且它們的使用 受顯著的系統(tǒng)副作用影響而變得復(fù)雜，而注射帶來了感染的風(fēng)險(xiǎn)。大部分咖艮活性劑目前〗頓滴眼劑進(jìn)行輸送，雖然對于一些應(yīng)用滴眼劑是 有效的，但是其效率低下。當(dāng)將液體的滴眼齊咖入眼睛中，它會溢出結(jié)膜囊， 眼睛和眼瞼之間的囊袋，造成很大一部分的滴眼液由于溢出眼瞼邊緣流到臉頰 上而損失掉。另外，在眼表面上保留糊艮大一部分滴眼液被排入淚點(diǎn)中，稀釋 藥的濃度。


圖1是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體10和在主體10內(nèi)的貯存器15，該 主體10具有擴(kuò)大的部分12，該貯存器15含有含活性劑18的聚合材料11。該貯存器15具有開口 13， ffil該開口 13釋放活性劑18。圖2愚目點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體20和在主體20內(nèi)的IC存器25，該 主體20具有擴(kuò)大的部分22，該貯存器25含有含活性劑28的聚合材料21 。該 t存器25具有開口 23 ， ffiil該開口 23釋放活性劑28 。圖3是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體30和在主體30內(nèi)的貯存器35，該 主體30具有擴(kuò)大的部分32，該貯存器35含有含話性劑38的聚合材料31。該 JT:存器35具有兩個(gè)開口33和33，，通^±述開口33和33，釋放活性劑38。圖4是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體40、在主體40內(nèi)的貯存器45和領(lǐng) 圈44，主體40具有擴(kuò)大的部分42，該]C存器45含有含活性劑48的聚合材料 41。該貯存器45具有開口43， S31該開口43釋放活性劑48。圖5是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體50禾口在主體50內(nèi)的貯存器55，主 體50具有擴(kuò)大的部分52，該E:存器55含有含活性劑58的聚合材料51 。 i歡 存器55具有開口 53 ，通過該開口 53釋放活性劑58 。圖6愚目點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體60、在主體60內(nèi)的C:存器65和領(lǐng) 圈64，主體60具有擴(kuò)大的部分62，該貯存器65含有含活性劑68的聚合材料 61。，存器65具有兩個(gè)開口 63和63，，通ili:述開口 63和63，釋放活性 劑68。圖7是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有由撓性聚合材料制成的主體70、與主體70 相連并在主體70內(nèi)的貯存器75和領(lǐng)圈74。該貯存器75含有含活性劑78的聚 合材料71，并且該C:存器75具有開口73，通過該開口釋放活性劑78。圖8愚目點(diǎn)塞的剖面圖，其具有由撓性聚合材料制成的主體80、與主體80 相連并在主體80內(nèi)的貯存器85和領(lǐng)圈84。
存器85含有含活性劑88的聚 合材料81，并且該貯存器85具有兩個(gè)開口 83和83，，通過這兩個(gè)開口釋放活 性劑88。圖9是圖4中二維描繪的淚點(diǎn)塞的三維視圖，其具有主體90、含有聚合 材料91并在主體90內(nèi)的JT:存器95以及領(lǐng)圈94，該主體90帶有擴(kuò)大的部分92， 該聚合材料含有活性劑98，該j)C存器95具有開口93， ffiil該開口釋放活性劑 98。圖10是淚點(diǎn)塞的剖面圖，其具有主體100、在主體100內(nèi)的貯存器105、 在領(lǐng)圈104和一，形圓端103，該主體100具有擴(kuò)大的部分102。貯存器105包含一^有活性劑108的聚合材料101， i亥貯存器105具有開口 103， M該開口103釋放活性劑亂圖11是描繪了實(shí)施例2的淚點(diǎn)塞活性齊,放曲線的圖表。 圖12是描繪了實(shí)施例3的淚點(diǎn)塞活性劑釋放曲線的圖表。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了會調(diào)于將活性劑輸澄合一個(gè)或兩個(gè)鼻淚管和目艮睛淚液的淚點(diǎn) 塞。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了淚點(diǎn)塞，它包含以下、基本上由下面構(gòu)成 以及由下面構(gòu)成具有第一端、第二端的主體；在兩端之間延伸的側(cè)表面；包含在主體內(nèi)的貯存器，其中所述r:存器包含以下、基本由下面以及由下面至少一個(gè)開口構(gòu)成，并且含有包含以下、基本由下面以及由下面至少一種活性劑構(gòu) 成的材料；并且其中所iii體對活性劑是不可滲透的。參考圖i，淚點(diǎn)塞主體io具有r:存器i5，其含有至少一個(gè)開口 13并且活 性劑18可通過開口13被釋放，例如，當(dāng)含有活性齊啲材料ll，雌為聚合材 料，溶于7jC，糊軍，或者活性劑18僅從材料11擴(kuò)散出棘釋放出來時(shí)，這取 決于材料的本性。M其使活性劑從塞中釋放的開口可位于例如圖1中所示的 第一端，例如圖2中的第二端，或例如圖3中所示的塞主體的第一和第二兩端， 或者沿其側(cè)表面。j腿i也，該開口定位在第一和第二端的一鵬兩處。在本發(fā) 明特定的實(shí)施例中，例如圖3中所示，淚點(diǎn)塞含有主體30的擴(kuò)大部分32，其 大小和形狀適于將銜目點(diǎn)塞固定在淚小管中。為了將活性劑輸送到眼睛的淚液中，衛(wèi)目點(diǎn)塞插入到淚小管中并且將活性 劑釋放到眼睛的淚液中。參考圖4，為了輸超嗨液中，雌將領(lǐng)圈44設(shè)置在 淚點(diǎn)塞的主體40上，并且當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入到該淚小管中時(shí)，領(lǐng)圈44 |在淚 小管的外部。為了將活性齊嚇?biāo)偷奖菧I管中，將淚點(diǎn)塞插入， 深深地插入 到淚小管中，并且將活性劑釋放到鼻淚管中。如此處所用的，術(shù)語"淚點(diǎn)塞"是指大小和開mM于fflil下或上淚點(diǎn)插入 到眼睛的下或上淚小管中的設(shè)備。如此處所用的，術(shù)語"活性劑"指代能治療、抑制或預(yù)防疾病或不適的制 劑。4樣性的活性齊抱括但不限于藥物和營養(yǎng)物。雌的活性齊脂g夠治療、抑 制或預(yù)防一種或多種眼、鼻和咽喉的疾病或不適。如此處所用的，術(shù)語"至少部分水溶性的材料"指代在水中展現(xiàn)出一定的足夠水平的溶解性從而導(dǎo)致一旦暴露在水環(huán)境中可察覺至附料解體的材料。如此處所用的，術(shù)語"生物可,科才料"指代一旦暴 通常存在于哺乳 動物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)陶軍到可察覺程度的材料。如此處所用的，術(shù)語"不溶于水的材料"指代一旦暴 水中不會溶解達(dá) 到實(shí)質(zhì)性程度的材料。如此處所用的，術(shù)語"不可生物糊軍的材料"指代一旦暴露在通常存在于 哺孚L動物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)不會大量劂早的材料。如此處所用的，術(shù)語"Xt活性劑是不可滲透的主體"指代僅無實(shí)質(zhì)性的量 的活性劑可M的主體。如此處所用的，術(shù)語"聚合材料"指代由一種或多種魏的聚合物審喊的 材料，這些聚合物會,含有至少一種活性劑并釋放該活性劑，例如在聚合物溶 解或劂軍時(shí)，在活性劑從該聚合物中散出時(shí)，或在4頓藥物前體時(shí)其中將活性 劑附自驟合物接著通過從材料中劈裂將其釋放。如此處所用的，術(shù)語"開口"指代活性劑可通過的具有一定大小和皿的 淚點(diǎn)塞主體上的開口。
地，僅活性齊'何通過該開口。該開口，例如可以是 用膜、網(wǎng)眼、柵格覆蓋的 L或者它可以不被覆蓋。該膜、網(wǎng)眼、柵格可以是多 孔的、半多孔的、可滲透的、半滲透的和可生物陶軍的中的一種或多種。如此處所用的，"柔性材料"指代不堅(jiān)硬的并基本上順應(yīng)材料接觸的對象 表面的材料。如此處所用的，"貯存器和主體是相連的"指< 存器實(shí)質(zhì)上是該主體的 全部。當(dāng)該貯存器和主體相連時(shí)可將領(lǐng)圈連接到該主體上，但是該領(lǐng)圈將不被 認(rèn)為是該主體的一部分。如此處所用的，"用活性齊展次填充"指代將任何可察覺量的活性齊咖入到銜目點(diǎn)塞的De存器中。本發(fā)明包含眾多用于將活性劑輸送到眼睛的淚液或鼻淚管的一個(gè)或兩個(gè)中 的淚點(diǎn)塞。雌地將該淚點(diǎn)荖插入到下淚小管中、上淚小管中社下淚小管中。 如果該淚點(diǎn)塞用于將活性劑輸送到眼睛的淚液中，該淚點(diǎn)塞 在主體的一端 具有領(lǐng)圈。該領(lǐng)圈慰目點(diǎn)塞的一部分，其從主體的一端徑向向外延伸到充分的 程度，并具有一定的形狀和大小，使得至少一部^H頁圈延伸超出并且在淚點(diǎn)塞插入至鵬小管后位于淚點(diǎn)的外部。通常，該領(lǐng)圈將延伸艦i縫體大約0.2到大約lmm。將不帶領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞部分插入到下淚點(diǎn)或上淚點(diǎn)的其中之一中。 參考圖6，將擴(kuò)大的部分62和主體60插入到其中一個(gè)淚點(diǎn)，并且領(lǐng)圈64 Jtt 在淚點(diǎn)的外部且防止淚點(diǎn)塞從淚小管上滑落，從而維持淚點(diǎn)塞和眼睛淚液間的 接觸。如果該淚點(diǎn)塞用于將活性齊」輸送到鼻淚管，則該淚點(diǎn)塞可沒有領(lǐng)圈，使得 可將它們插入到一個(gè)或兩個(gè)淚小管的充分深度，從而將活性齊條放至i媚囊中。 在圖1到3中描繪了用于將活性劑輸送到鼻淚管的淚點(diǎn)塞的示例。本發(fā)明眾多淚點(diǎn)塞中的每一個(gè)具有各種特征和優(yōu)勢。例如，某些淚點(diǎn)塞具 有帶有第一端和第二端以及在這兩端之間延伸的側(cè)表面的主體。該側(cè)表面雌具有形狀上基本上為圓形的外徑，從而該主體im地具有柱狀形狀。某淚點(diǎn)塞的側(cè)表面的一部分具有比側(cè)表面的剩余部分的外徑更大的外徑。參考圖2，側(cè) 表面的擴(kuò)大部分22將淚點(diǎn)塞錨固或固定在淚小管中。該擴(kuò)大的部分可以是任 何大小或開沐的，并可存在于側(cè)表面的任何部分上，只要該擴(kuò)大部分將淚點(diǎn)塞 至少部分錨固在淚小管中。優(yōu)選地，該擴(kuò)大部分在該塞的一端。方便地，該擴(kuò) 大部分可采取具有扁平頂點(diǎn)的倒三角形開沐，如圖1所示，可具有截平、圓體 的一端，或具有如圖10所示的在一端帶圓尖的錐形。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會 意識至勝何廣泛改變的照犬都是可能的。本發(fā)明淚點(diǎn)塞的主體可采取^M微和大小。imt也，該主體是狹長圓柱狀。該主體長大約0.8到大約5mm， 長大約1.2到大約2.5mm。主體寬大 纟勺0.2至U大約3 ， ■ 0.3至lj大約1.5 mm。該塞的主體可以整體或是部分透明或不透明的。任選地，該主體可包括色 彩，料，使得當(dāng)將塞放在淚點(diǎn)處時(shí)更易觀看。淚點(diǎn)塞的主體可由任何適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪圆牧现瞥?，包括但不限于硅?脂、硅樹脂混合物、硅樹脂共聚物，諸如像聚甲基丙烯酸羥乙酯(pHEMA)、 聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙三醇的親水單體，及硅樹脂7jai膠聚合物，諸 如像美國專利號5,962,548、 6,020,445、 6，099,852、 6,367，929和6,822,016中所 描述的那些材料，這些專利作為參考全部結(jié)合于此。其他合適的生物相容性材 料包括，例如聚氨酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚(乙二醇);聚(氧化乙烯)； 聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(異丁烯酸羥乙基酯)；聚(乙烯吡咯烷酮) ("PVP");聚丙烯酸；聚(乙基嚙唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂，諸如像磷酰膽堿衍生物；聚磺基甜菜堿；丙烯酸S旨、多糖和碳水化合物，諸如像 透明質(zhì)酸、右旋糖苷、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、膠凝糖膠、瓜爾豆膠、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、肝素和藻ftSs:;蛋白質(zhì)諸如像白明膠、膠原質(zhì)、 白蛋白和卵白蛋白；聚氨基酸；氟聚合物，諸如像聚四氟乙烯("PTFE")、聚 偏二氟乙烯("PVDF")和特氟綸；聚丙烯；聚乙烯；尼龍；和聚乙烯乙烯醇("EVA")。塞主體的表面可以被整個(gè)或部分涂覆。該涂層可掛共一種或多種幫助插入 的光滑劑、提供組織相容性的粘液黏合劑以及幫助將塞錨固在淚點(diǎn)處的紋理。合適凃?qū)拥氖纠ǖ幌抻诎酌髂z、膠原質(zhì)、聚甲基丙烯酸羥乙基酯、PW、 PEG、肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、合成或天然蛋白質(zhì)和多醣，thiomers、 聚丙烯酸和殼聚糖的硫醇衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纖維素等及其組合。本發(fā)明淚點(diǎn)塞的某些實(shí)施例具有由撓性材料制成的主體，該撓性材料順應(yīng) 其接觸的開別犬。任淑也，i纏可具有由比主體材料撓性差的撓性材料或者非常 順應(yīng)其接觸形狀的材料制成。當(dāng)將具有撓性主體和更差撓性的領(lǐng)圈的淚點(diǎn)塞插 入到該淚小管中時(shí)，該領(lǐng)圈抵靠在淚點(diǎn)的外部，并且淚點(diǎn)塞的主體順應(yīng)淚小管 的形狀。 地這種淚點(diǎn)塞的貯存器和主體相連。艮P，這種淚點(diǎn)塞的貯存器優(yōu) 選地除了領(lǐng)圈外，構(gòu)成了該主體的全部。在4頓一個(gè)或兩個(gè)撓性主體和領(lǐng)圈的實(shí)施例中，該撓t性體和撓性領(lǐng)圈由 下列材料制成，所述材料包括但不限于尼龍、飄苯二甲酸乙二醇酯("PET")、 聚對苯二甲酸丁二醇酯("PBT")、聚乙烯、聚氨酯、硅樹脂、PTFE、 PVDF 和聚烯烴。由尼龍、PET、 PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烴制成的淚點(diǎn)塞通常 艦例如但不限于擠壓、注?；驘崃λ苄蛠碇圃?。由乳膠、聚氨酯、硅樹脂或 PTFE制成的淚點(diǎn)塞通常利用溶液熔鑄的處棘制造。本發(fā)明的淚點(diǎn)塞在主體內(nèi)含有貯存器，并且該C:存器含有含活性劑的材 料。該材料可以是與被塞塞輸送的活性齊蜮多種活性齊湘容并能夠以所需的方 式，例如通51材料的溶解或降解或者活性劑從該禾才料中散出的方式來釋放活性 劑的任何材料。很多材料可用作該含活性齊啲材料，包括但不限于天然形成或 AI合成的聚合材料、非聚合材料，包括但不限于玻璃和粘土、有機(jī)材料、無 機(jī)材料，包括但不限于多孔陶瓷、脂類、蠟等及其組合。優(yōu)選地，含活性劑的 材料是聚合材料，其中布置、遍及散布或以其他方式含有至少一種活性劑。該主體t優(yōu)選地對活性劑是可滲透的，并且該貯存器具有至少一個(gè)開口， 通過該開口可釋放活性劑。該主體具有在如圖4所示的第一端、如圖5所示的第二端以及如圖6所示的主體第一和第二端處，或在該主體上的另一位置處具有與C:存器魏的一個(gè)或多個(gè)開口。在本發(fā)明特定的實(shí)施例中，當(dāng)將這種淚點(diǎn)塞插入到淚小管中并使 主體一端的開口面對眼睛時(shí)，將該活性齊條放到眼睛的淚液中?？蛇x地，如果i縫在面對鼻淚管的主體一端處具有開口，則將活性齊條放到該鼻淚管中。在 那些塞塞在面對眼睛一端處和在面對鼻淚管的主體另一端處具有開口的實(shí)施例 中，將活性劑釋放至鵬睛的淚液和鼻淚管兩者中。對于具有領(lǐng)圈的那些淚點(diǎn)塞， tM將這種淚點(diǎn)塞的開口定位在領(lǐng)圈內(nèi)， 在領(lǐng)圈的中央部分處。當(dāng)將這種 淚點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，開口面對眼睛，荊每活性齊解放到眼睛的淚液中。開口的大小可從大約lnm到大約2.5mm，并優(yōu)選大約0.15mm到大約 0.8mm。代替在ftf可一個(gè)位置處的一個(gè)大開口，可^(OT多個(gè)小的開口。制造用于本發(fā)明的淚點(diǎn)塞的方法是公知的。通常，通過注模、鑄模、傳遞 模塑法等來制造該塞。 地，在生產(chǎn)所述的塞之后，給貯存器填充至少一種 活性劑和含活性劑的材料中的一種或兩種。另外，可將一種或多種賦形劑^^蟲 或與聚合材料一起與該活性劑進(jìn)行混合。依據(jù)所選的含活性齊啲材料，該活性劑可幾乎立即從材料中釋放，或該活 性劑可在所需的一段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)的方式進(jìn)行釋放。例如，可使用包含一種或 多種聚合物的聚合材料，這些聚合物至少是部分溶于水的。當(dāng)將這樣的聚合材 料暴te淚小管或淚液的7乂環(huán)境中時(shí)，它雌地將會溶解并在其溶解時(shí)釋放活 性劑。由其制成主體的一種或多種聚合物的水溶解性通常將會與其溶解速率成 正比。至少部分溶于水的合適的聚合物包括但不限于聚(乙二醇)；聚(氧化 乙烯)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(異丁烯酸羥乙基酯)；聚(乙烯吡咯 烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基哺唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂，諸如像 磷酉劃旦堿衍生物；聚磺基甜 ;多糖和^7乂化合物，包括但不限于透明質(zhì)酸、 右旋糖苷、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、膠凝糖膠、瓜爾豆膠、硫酸乙酰肝 素、硫酸軟骨素、肝素和藻酸鹽；蛋白質(zhì)諸如像白明膠、膠原質(zhì)、白蛋白、和 卵白蛋白；以及聚氨基酸。這一列表中的聚合材料通常與疏水性聚合物和單體 中的一種或兩者共聚或共混。作為備選方案，非聚合材料包括但不限于^m脂類、蠟或無機(jī)才才料。合適 的非聚合材料包括但不限于羊毛脂、石蠟、山梨酸酯、卵磷脂、維他命A、 D 和E、甘油、山梨酸酯、甘露醇、硬脂麟、月旨肪酸、葉黃素、玉米黃質(zhì)、牛 磺酸、谷胱甘肽等?？蛇x地，含活性齊啲材料可以是一種或多種一旦暴露在例如通常存在于哺 乳動物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)中時(shí)可部分或全部進(jìn)行化學(xué)糊率的可生物糊軍的聚 合物。該可生物降解的聚合材料，在活的的有機(jī)體內(nèi)的條件下7jC解。生物降 解會比溶解發(fā)生得更慢，從而如果需要更侵或更持續(xù)釋放地該活性劑，貝IJ該材 料可包含一種或多種可生物鵬 的聚合物。合適的可生物,牟的聚合物包括但不限于醣脂類、丙交酯、內(nèi)酯和其他羥 基酸的聚合物和寡聚物以及產(chǎn)生無毒或作為正常代謝物存在于體內(nèi)的材料的其他生物可,軍聚合物。 的聚(oc-羥基酸)是聚(乙醇酸)、聚(2-對二氧雜環(huán)己烷酮)；聚(DL-乳酸)和聚(匸乳酸)。其他可用的材料包括聚(氨基酸)、 聚碳酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。包括但不限于聚(s-己內(nèi)酯)、聚(S-戊內(nèi)酯)、聚(S-己內(nèi)酯)和聚(Y-丁內(nèi)酯)的聚內(nèi)酯， 例如像殼聚糖、藻麟、膠原質(zhì)和白明膠也是有用的。在本發(fā)明特定的方面， 含活性劑的聚合材料可以由一種或多種溶解性和生物糊率性聚合物的混合物構(gòu) 成c在雌的實(shí)施例中，含活性劑的材料是與至少一種活性齊啲聚合材料混合 以形成一種或多種纖維或纖維狀結(jié)構(gòu)的聚合材料，其尺寸基本上就是貯存器的尺寸或比C:存器的尺寸更小，并且一種或多種纖維或纖維狀結(jié)構(gòu)通31S主體上 的開口插入到該貯存器中。該纖維或纖維纟大結(jié)構(gòu)的大小和形，于插入到開口中，并且長度為大約0.5到大約5nun，直徑為大約0.05到大約2mm。如果使 用一種纖維或纖維狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選地，該纖維的尺寸是這樣的，使得當(dāng)該塞用于 佩戴者的淚點(diǎn)處時(shí)，該纖維牢固地配合到該忙存器中，并保留在該貯存器中。 這樣，依據(jù)C:存器的形狀，該纖維可以^t稱的或不對稱的。該忙存器的內(nèi)壁 基本上是光滑的或可包括幫助將纖維維持在貯存器中的特征，包括但不限于在 內(nèi)壁上具有凹槽、壓痕、粗糙或類似物的表面?？蛇x地，可形成含有一種活性劑或多種活性劑的纖維，并且該塞圍繞纖維 進(jìn)行澆鑄。作為又一備選方案，當(dāng)融化并允許凝固時(shí)，可將纖維和活性劑定量地方M塞的Dt存器中。如另一備選方案，聚合物和活性劑可作為溶液被引入。 該溶液可含有適于經(jīng)一種或多種輻射、氧化還原和熱輻射聚^ift行交聯(lián)而產(chǎn)生 的單體、預(yù)聚物等。如又一備選方案，在插入塞中之前或之后，僅將纖維浸泡 招舌性劑中。優(yōu)選的纖維或纖維狀結(jié)構(gòu)由聚合材料構(gòu)成，并更佳地聚合材料是聚己酸內(nèi)酯，更優(yōu)的為聚(s-己內(nèi)酯)和針量在大約1,000和80,000之間的聚乙烯-醋 酸乙烯基酯?；诰酆喜牧系目傊亓浚褂么蠹s0到大約100重量百分比的聚 己酸內(nèi)酯和大約100到大約0重量百分比的聚乙烯S昔酸乙烯基酯，^ 地， 使用聚己酸內(nèi)酯和聚乙烯醋酸乙烯基酯各50%。所用的聚合材料tt^屯度大于 大約99%，并且活性劑 純度大于大約97%。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會意 識到在混合中，在進(jìn)行混合的條件下需要考慮活性劑的特征以確?；钚詣┎粫谠撨^程中進(jìn)行離軍。將聚己酸內(nèi)酯和聚乙烯醋酸乙烯基酯im地與所需的一種活性齊蜮多種活性劑混合，微混合，接著擠壓成纖維。接著將該纖維切割成所需的長度并通過一個(gè)或多個(gè)塞開口插入到ie存器中。本發(fā)明的塞中所用的活性劑的量將取決于所需的一種活性劑或多種活性 抓飽目點(diǎn)塞輸送的所需齊糧、所需的釋方爐率以及活性齊訴口含活性齊附料的 熔點(diǎn)。優(yōu)選他，所用的量是療效量，這意味著能實(shí)現(xiàn)所需治療、抑制或預(yù)防效 果的有效量。通常，{頓大約0.05至IJ大約8,000微克活性劑的量。在本發(fā)明的某些方面，在基本上所有含活性劑的材料已經(jīng)^l率或糊率并且 釋放了該活性劑之后，可用材料再次填充該貯存器。例如，含有材料的新活性 齊阿以與在前的聚合材料相同或不同，并可以含有至少一種與在前活性劑相同 或不同的活性劑。用于特定應(yīng)用中的某些淚點(diǎn)塞在淚點(diǎn)塞仍插入淚小管中時(shí)，可i^地用材料進(jìn)行再次填充，而其他的淚點(diǎn)塞通常被從淚小管上除去，加入新的材料，然后再將淚點(diǎn)塞重新插入至鵬小管中。當(dāng)含活性齊啲材料與活性齊u混合時(shí)，該材料還可含有不溶于水并且是不可 生物卩絲軍的一種或多種材—料，但活性劑可從該t才料中散出。例如，如果該材料 是聚合材料，則該材料可由一種或多種不溶于水且是非生物降解的聚合物構(gòu) 成。這一類型的合適的聚合禾才料包括，例如交聯(lián)的聚合物，諸如像交聯(lián)的聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(異丁烯酸羥乙基酯)； 聚(乙烯吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基喏唑啉)；聚(二甲基丙烯,安)。這些聚合物可以與疏水聚合物、單體或兩者共聚或混合。另外的不溶于水且是 不可生物卩絲軍的聚合物包括但不限于硅樹脂、硅樹脂共混物；硅樹脂共聚物包括但不限于，pHEMA的親水單體、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙三醇；以 及硅樹脂7jO翻交聚合物，諸如像美國專利號5,962,548、 6,020,445、 6，099,852、 6,367,929和6,822,016中所描述的那些材料，這些專利作為參考全部結(jié)合于此; 磷脂，包括但不限于磷M堿衍生物；聚磺基甜菜堿；多聚糖和碳7K化合物， 包括但不限于透明質(zhì)酸、右旋M、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、膠凝糖膠、 TIUK豆膠、硫酸乙酉劃干素、硫酸軟骨素肝素和藻酸鹽；蛋白質(zhì)包括但不限于白 明膠、膠原質(zhì)、白蛋白和卵白蛋白；聚胺酸；氟聚合物，包括但不限于PTFE， PVDF和特氟綸；聚丙烯；聚乙烯；尼龍；和EVA。不溶于zK或是不可生物降解或者滿足兩者的M的聚合物的另外示例包括但不限于硅樹脂、聚氨酯、氰基丙烯酸鹽和聚丙烯酸。在此所描述的淚點(diǎn)塞可用于為一種或多種治療、抑制或預(yù)防很多疾病和不 適而輸送各種活性劑。每種淚點(diǎn)塞可用于輸送至少一種活性劑并可用于輸送不 同類型的活性劑。例如，淚點(diǎn)塞可用于輸送用于治療、抑制和預(yù)防過敏的鹽酸 氮罩斯汀、依美斯汀二富馬酸鹽、鹽酸依匹斯汀、富馬酸酮替芬、鹽酸左卡巴 斯汀、鹽酸奧洛他定、馬來酸苯吡丙胺和磷酸安他唑啉。該淚點(diǎn)塞可用于輸送 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，諸如像色甘酸鈉、洛草氨酸氨基丁三醇、尼多考米鈉和permirolast potassium 。在用活性劑填充該塞后，禾,任何常規(guī)的方法對縫進(jìn)行消毒，這些方法 包括但不限于，環(huán)氧乙垸、高壓滅菌、輻射等及其組合。優(yōu)選地，通過伽馬射線或〗OT環(huán)氧乙^a行消毒。該淚點(diǎn)塞可用于輸送擴(kuò)瞳劑和睫柳幾麻痹劑，諸如像去氧腎上腺素堿、硫酸阿托品、后馬托品、東莨菪堿HBr、環(huán)噴托酯鹽酸、托吡卡胺和鹽酸去氧腎 上腺素。該淚點(diǎn)塞可用于輸送眼科染料，諸如像但不限于虎紅(rose begal)、 sissamine綠、B引噪著綠、鈣黃綠素和熒光黃。該淚點(diǎn)塞可用于輸送皮質(zhì)類固醇，包括但不限于i爐米松磷酸鈉、i縫米 松、氟米龍、氟米龍醋fr維、氯替潑諾碳酸乙酯、潑尼松龍磷醱內(nèi)、甲羥孕酮、 利美索龍和氟米龍縮酮。該淚點(diǎn)塞可用于輸送非類固醇抗炎劑，包括但不限于 氟比洛芬鈉、舒洛芬、雙氯芬,內(nèi)、酮咯酸氨丁三醇、環(huán)胞素、雷帕霉素氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和溴麥角環(huán)肽。該淚點(diǎn)塞可用于輸送抗感染制劑，包括但不限于妥布拉霉素、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、艮他霉素、sulfisoxazolone 二乙醇胺、乙酰 磺胺鈉、萬古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、琥諾沙星、左氧氟沙星、磺胺異 喝唑二乙醇胺、乙?；前封c四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、雙氯西林鈉、頭孢菌素IV、 阿莫西彬克拉維酸、頭孢曲松、世福素、紅霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、艮他 霉素、磺胺嘧啶和乙胺啶啶。該淚點(diǎn)違可用于輸送適于一種或多種治療、抑制和預(yù)防青光眼的制劑，包 括但不限于腎上腺素，包括傲雙特戊酰腎上腺素，a-2腎上腺素能受體，包 括像阿可樂定和溴莫尼定；卩-受體阻滯劑，包括像倍他洛爾、卡替洛爾、左布 諾洛爾，美替洛爾和噻嗎洛爾；直接縮瞳藥，包括像多里耳和匹羅卡品；乙酰 膽堿酯WP制劑，包括像毒扁豆堿和二乙氧膦酰硫膽堿；碳酸酐W蹄厠，包 括像乙酰幽安，布林唑胺，多魁安和醋甲幽安；前列腺素和prostamides，包括 像拉坦前列素、比馬前列素、uravoprost和烏諾前列酮西多福韋。該淚點(diǎn)塞可用于輸送抗病毒制劑，包括但不限于福米韋生鈉、膦甲勝內(nèi)、 丙氧鳥苷鈉、鹽酸纈更昔、，、三氟胸苷、阿昔洛韋和泛昔洛韋。該淚點(diǎn)塞可 用于輸送局部麻醉劑，包括但不限于鹽酸丁卡因、鹽酸丙美卡因、鹽酸丙美卡 因和熒光素鈉、奧布卡因和熒光素鈉(benoxinate and fluorescein sodium)、奧布 卡因和鈣黃綠素二鈉(benoxnate and fluorexon disodium)。該淚點(diǎn)塞可用于輸送 抗真菌制劑，例如包括氟康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B、伊曲康唑和 ketocaonazole。該淚點(diǎn)塞可用于輸送鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于撲熱息痛和可待因、撲瓶1、痛 和氫可酮、撲熱息痛、酮咯酸氨丁三醇、布洛芬鋁和曲螞多。該淚點(diǎn)塞可用于 輸送血管收縮藥，包括但不限于鹽酸麻黃素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸脫羥腎上腺 素、鹽酸四氫唑啉和羥甲唑啉。最后該淚點(diǎn)塞可用于輸送維他命、抗氧化劑和 營養(yǎng)制品，包括但不限于維他命A、 D和E、葉黃素、牛磺酸、谷胱甘肽、玉 米黃素、脂肪酸等。可將該淚點(diǎn)塞輸送的活性劑配制成含有賦形劑，包括但不限于合成和天然 聚合物，例如包括聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA (聚丙烯酸)、羥甲基纖維素、 甘油、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波泊爾、丙二醇、羥丙基瓜爾、glucam-20、羥丙基纖維素、山梨糖醇、葡萄糖、聚山梨醇酯、甘露醇、葡聚糖、改良的多糖和膠、磷脂和丙基吡啶。iffil考慮下面非限定實(shí)施例，本發(fā)明將變得更加清晰。實(shí)施例ffii!GPC (可從奧德利馳(Aldrich)獲得)將1.50g量的具有近似14,000 的平均Mw和近似10,000的平均Mn的s-聚己內(nèi)酯與旨純度大于大約97%的 1.50g的EVA (EVATANE , Arkema)及l(fā).OOg的比馬前列素(cayman Chemical) 混合。接著將該混合物方文tt自DACA工業(yè)公司的型號為No.20000的雙螺旋 微混合器中，該混合器裝配有0.25mm的模頭并在120rpm和67°C下混合15 併中?；旌虾?，將該混合物在75。C，齊壓到纖維中。將該纖維切割成1.5mm長的部分并插入可從Surgical Specialties獲得的 Sharpoint ULTRA 塞的開口中，制成每0.6mm長具有藥和30種安慰劑的70 個(gè)塞，并制成每0.8mm長具有藥和50種安慰劑的70個(gè)塞。為了插入纖維， 在立體顯微鏡下將齡塞定位并用鑷子將纖維插入到每個(gè)塞的開口 。接著將每 個(gè)塞放在玻璃瓶中并包裹機(jī)中。接著用總劑量15Kgy以大約0.2Kgy/min執(zhí) 行伽馬射線的消毒。實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1的方法制成的塞長度為0.6mm并將具有直，S5:似0.2mm和 含有25%w/w的纖維放在具有帶pH值為7.4的磷Kk緩沖的生理鹽水的lcc 的玻璃瓶中。將該瓶放在37°C的保溫箱中并輕輕搖動。然后以3、 8和24個(gè) 小時(shí)的間隔每周間隔收集lcc的液體并經(jīng)HPLC分析藥物含量。圖11是描繪 了分析結(jié)果的圖示。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1的方法制成的塞長度為0.9mm并將具有直@￡似0.6mm和 含有25%的纖維放在具有帶pH值為7.4的磷齊雄緩沖的生理鹽水的lcc的玻 璃瓶中。將該瓶放在37。C的保溫箱中并輕輕搖動。以實(shí)施例2所設(shè)定間隔收 集lcc的液體并經(jīng)HPLC分析藥物含量。圖12是描繪了分析結(jié)果的圖示。
權(quán)利要求
1、一種淚點(diǎn)塞，包含具有第一端、第二端以及在兩端之間延伸的側(cè)表面的主體；包含在主體內(nèi)的貯存器，其中所述貯存器包含至少一個(gè)開口，并且含有包含至少一種活性劑的含活性劑的材料；并且其中所述主體對該活性劑是不可滲透的。
2、 一種淚點(diǎn)塞，包含具有第一端、第二端以及在兩端之間延伸的側(cè)表面的主體；包含在主體內(nèi)的貯存器，其中所述C:存器在主體的第一端、第二端或第一 和第二兩端處包含開口，并且含有包含至少一種活性劑的含活性劑的桐—料；并 且其中戶;f述主體對該活性劑是不可滲透的。
3、 如權(quán)利要求1的淚點(diǎn)塞，其中主體的側(cè)表面具有形狀基本上為圓形的外徑，并且側(cè)表面的一部分具有比側(cè)表面的剩余部分的外徑更大的夕卜徑。
4、 如權(quán)利要求2的淚點(diǎn)塞，其中主體的偵l康面具有形狀基本上為圓形的 外徑，并且側(cè)表面的一部分具有比側(cè)表面的剩余部分的外徑更大的外徑。
5、 如權(quán)利要求1、 2、 3或4的淚點(diǎn)塞，其中所述含活性齊啲材料至少是 部分7jC溶性的，隨時(shí)間溶解，并在其溶解時(shí)通過Jt存器上的開口釋放所述的活 性劑。
6、 如禾又利要求1、 2、 3或4的淚點(diǎn)廛，其中所述含活性劑的材料是生物 可P絲軍的，隨時(shí)間糊軍，并在其卩輔軍時(shí)ffi31開口釋放該活性劑。
7、 如權(quán)利要求1， 2， 3或4的淚點(diǎn)塞，其中所述含活性齊啲材料是不溶于水并是非生物,軍的，并且活性劑通過]T:存器上的開口從j5;f述禾才茅斗中被動地?cái)U(kuò)散出來。
8、 如權(quán)利要求3或4的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將淚點(diǎn)廛插入淚小管中時(shí)，外徑 大于側(cè)表面的剩余部分的外徑的側(cè)表面的那部分將淚點(diǎn)塞固定在淚小管中。
9、 如木又利要求1、 2、 3或4的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入到目艮睛的淚 小管中時(shí)，貯存器上的開口面對眼睛并將活性齊,放到眼睛的淚液中。
10、 如權(quán)利要求l、 2、 3或4的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入到目艮睛的淚小管中時(shí)，貯存器上的開口面對鼻淚管并將活性劑釋放到鼻淚管中。
11、 如權(quán)利要求l、 2、 3或4的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入至鵬睛的淚 小管中時(shí)，貯存器上的一個(gè)開口面對眼睛并將活性齊鵬放到目艮睛的淚液中，而 貯存器上另一開口面對鼻淚管并將活性劑釋放到鼻淚管中。
12、 一種用于將活性劑輸送到目艮睛的淚液和鼻淚管中的淚點(diǎn)塞，包含 由撓性聚合材料構(gòu)成的主體，當(dāng)將該淚點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，該撓性聚合材糊頓應(yīng)淚小管的形狀；包含在主體內(nèi)的貯存器，其中所述貯存器包含至少一個(gè)開口，并含有包含至少一種活性劑的含活性劑的材料，并且該主體對該活性劑是不可滲透的；以 及領(lǐng)圈，當(dāng)將淚點(diǎn)塞插入至'媚小管中時(shí)，該領(lǐng)圈麟在淚點(diǎn)塞的外部。
13、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中含活性劑的材料至少是部分溶于水的， 隨時(shí)間溶解，并在其溶解時(shí)通過貯存器上的開口釋放所述的活性劑。
14、 如權(quán)利要求13的淚點(diǎn)塞，其中用包含至少一種活性劑的含活性劑材 料填充所述的貯存器，所述的活性劑與在基本所有在前的含活性劑的材料溶解 之后的在前活性齊湘同或不同。
15、 如權(quán)利要求19的淚點(diǎn)塞，其中所述含活性劑的材料是生物可糊軍的， 隨時(shí)間卩絲軍，并在其卩絲軍時(shí)通過貯存器上的開口釋放所述的活性劑。
16、 如禾又利要求13的淚點(diǎn)塞，其中用包含至少一種活性劑的含活性劑材 料填充所述的E存器，所述的活性劑與在基本所有在前的含活性劑的材料溶解 之后的在前活性齊湘同或不同。
17、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中所述含活性齊啲材料是不溶于水的并 且是不可生物糊率的，并且活性劑通過貯存器上的開口從材料中被動地?cái)U(kuò)散出 來。
18、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中所述的貯存器和主體是相連的。
19、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將該淚點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，貯 存器上的開口面對眼睛荊各活性齊解放到眼睛的淚液中。
20、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將該淚點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，貯 存器上的開口面對鼻淚管并將活性劑釋放到鼻淚管中。
21、 如權(quán)利要求12的淚點(diǎn)塞，其中當(dāng)將該淚點(diǎn)塞插入到淚小管中時(shí)，貯存器上的一個(gè)開口面對眼睛并將活性劑釋放到眼睛的淚液中，而貯存器上的另 一開口面對鼻淚管并將活性劑釋放到鼻淚管中。
22、 一種淚點(diǎn)塞，包含具有第一端、第二端以及在兩端之間延伸的側(cè)表面的主體； 包含在主體內(nèi)的貯存器，其中所述貯存器包含至少一個(gè)開口，并且含有具 有纖維結(jié)構(gòu)或纖維狀結(jié)構(gòu)的包含至少一種活性劑的含活性劑材料；并且 其中所述主體對活性劑是不可滲透的。
23、 如權(quán)利要求22的淚點(diǎn)塞，其中主體的側(cè)表面具有形^:基本上為圓形的夕卜徑，并且側(cè)表面的一部分具有比側(cè)表面的剩余部分的外徑更大的外徑。
24、 如權(quán)禾腰求22的淚點(diǎn)塞其中所述貯存器含有包含大約0到大約100 重量百分比的聚己內(nèi)酯和大約100到大約0重量百分比的乙烯-醋酸乙烯基酯的 纖維。
25、 如權(quán)利要求22的淚點(diǎn)塞其中所述Jfc存齢有包含大約50重量百分 比的聚己內(nèi)酯和大約50重量百分比的乙烯-醋酸乙烯基酯的纖維。
全文摘要
本發(fā)明提供用于將活性劑輸送到眼睛的淚液和鼻淚管中的一個(gè)或兩個(gè)中的淚點(diǎn)塞。本發(fā)明的淚點(diǎn)塞具有主體、包含在該主體內(nèi)的貯存器以及任選的領(lǐng)圈。該貯存器具有至少一個(gè)開口并含有聚合材料和至少一種活性劑。
文檔編號A61K9/00GK101327356SQ200710129269
公開日2008年12月24日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者A·納坦, H·崔, H·朝, M·J·博爾吉亞, M·J·特雷扎, W·R·拉爾多, Z·李 申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司