專利名稱：一種治療糖耐量異常的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種治療糖耐量異常的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖耐量異常(IGT)是指患者的血糖介于正常人血糖值與糖尿病者血糖值之間的一種中間狀態(tài)。目前一般公認IGT是糖尿病的前期，是發(fā)展成糖尿病的一個危險階段。隨著人們生活水平的提高，糖耐量異常的患病率明顯增加。WHO于1993年公布，全球30～64歲成年人的IGT患病率大多為3.0％～10.0％。1996年全國糖尿病流行病學調(diào)查IGT標化患病率以省會最高5.78％，最低為貧困縣鄉(xiāng)3.14％。我國現(xiàn)有13億人口，如果IGT患病率按平均4.46％計算，則患病人數(shù)將是5798多萬，遠遠高于我國糖尿病的患病人數(shù)(3000萬)。有研究顯示，每5～10年約有1/3的IGT轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿。?/3轉(zhuǎn)變?yōu)檎＃?/3仍維持IGT。每年發(fā)展為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)者約為1％～5％，累積患病率可高達40％。北京首都鋼鐵總公司30～64歲的IGT轉(zhuǎn)為NIDDM的年比率為8.95％。由此可見，我國IGT患病率雖比國外一般資料低，但其中糖尿病的發(fā)病率卻較國外為高。從上述資料簡單推算，我國每年由確診的IGT患者中發(fā)展為糖尿病的患者將近150～180萬，這是一個值得重視和研究的問題。
目前對IGT的干預治療主要是行為干預與藥物干預，行為干預治療包括調(diào)整生活方式合理的膳食及增加運動量。多數(shù)認為對IGT患者進行飲食和運動治療的行為干預是減少糖尿病發(fā)生率的有效措施，但仍有相當病人病情持續(xù)進展?，F(xiàn)有治療糖尿病的化學藥如磺脲類藥物、胰島素增敏劑、二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等雖可用于治療糖耐量異常，但極易導致低血糖，一般病人難以承受。據(jù)臨床調(diào)查，在糖耐量異常階段，大多數(shù)患者不接受使用化學藥品治療，而愿意接受中藥調(diào)理。為此，本發(fā)明以中醫(yī)理論為指導，在多年臨床經(jīng)驗的基礎上，采用藥食兩用中藥研制治療糖耐量異常的功能性保健食品，經(jīng)過臨床實踐表明，本發(fā)明藥物組合物對糖耐量異常和輕度糖尿病患者療效確切，無毒副作用，具有降低血糖、降血脂、減輕胰島素抵抗的作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效確切、無明顯毒副作用的治療糖耐量異常的藥物組合物及其制備方法，適用于糖耐量異常和輕度糖尿病患者。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種治療糖耐量異常的藥物組合物，由藥效組分或藥效組分和賦形組分組成，其中藥效組分由苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍、吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅組成，其特征在于藥效組分由下述原料成份和重量配比制備而成的藥劑苦瓜干5～30份、桑葉0.5～10份、三七0.5～10份、女貞子0.5～10份、絞股藍0.5～10份、吡啶甲酸鉻0.0005～0.008份和葡萄糖酸鋅0.005～0.2份；本發(fā)明優(yōu)選重量配比范圍是苦瓜干10～20份、桑葉1～5份、三七1～5份、女貞子1～5份、絞股藍1～5份、吡啶甲酸鉻0.001～0.004份和葡萄糖酸鋅0.01～0.1份；本發(fā)明最佳重量配比范圍是苦瓜干16.7份、桑葉3.3份、三七2.2份、女貞子3.3份、絞股藍3.3份、吡啶甲酸鉻0.002份和葡萄糖酸鋅0.07份。
本發(fā)明的藥物組合物是除藥效組分由苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍、吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅組成外，還可含有賦形組分即輔料糊精0.1～2份和硬脂酸鎂0.005～0.1份。
本發(fā)明以上藥效組分原料苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍分別按提取物有效部位配比，其中苦瓜按苦瓜皂甙計，桑葉按桑葉黃酮計，三七按三七總皂甙計，女貞子按齊墩果酸計，絞股藍按絞股藍總甙計，其重量配比為苦瓜皂甙14～18份、桑葉黃酮2～4份，三七總皂甙1～3份，齊墩果酸1～4份，絞股藍總甙1～4份，吡啶甲酸鉻0.001～0.004份和葡萄糖酸鋅0.01～0.1份。按原料提取物有效部位配比時，可直接采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥劑。
一種治療糖耐量異常的藥物組合物的制備方法，其特征在于成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的藥劑，包括膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、滴丸劑等；其具體制備方法如下1、原、輔料的質(zhì)量要求(1)桑葉、三七、女貞子按《中華人民共和國藥典》2005年版一部項下有關要求對其質(zhì)量檢查驗收。
(2)苦瓜干符合《廣西中藥材標準》1990年版的要求。
(3)絞股藍符合《湖南省中藥材標準》1993年版的要求。
(4)吡啶甲酸鉻符合美國藥典28版吡啶甲酸鉻標準項下的要求。
(5)葡萄糖酸鋅符合GB 8820-1988食品添加劑葡萄糖酸鋅的要求。
(6)糊精、硬脂酸鎂按《中華人民共和國藥典》2005年版二部輔料項下相關要求對其質(zhì)量檢查驗收，均符合規(guī)定。
(7)生產(chǎn)用乙醇為食用級別，并符合GB10343-2002規(guī)定。
2、制備工藝按以下步驟(1)按配方量原料稱取苦瓜干5～30份、桑葉0.5～10份、三七0.5～10份、女貞子0.5～10份、絞股藍0.5～10份、吡啶甲酸鉻0.0005～0.008份、葡萄糖酸鋅0.005～0.2份、糊精0.1～2份和硬脂酸鎂0.005～0.1份；(2)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(3)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(4)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(5)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(6)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
3、相關生產(chǎn)工藝研究本發(fā)明配方主要由苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍、吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅等組成，本品具有輔助降血糖的保健功能，適宜人群為血糖偏高者。為了保證本產(chǎn)品實際應用中安全有效，更好的發(fā)揮保健作用，我們以傳統(tǒng)的加工技術(shù)為基礎，并進行了一系列的工藝參數(shù)優(yōu)選研究，以此為工業(yè)化大生產(chǎn)提供可靠的依據(jù)。根據(jù)配方組成的比例和藥品服用的習慣，設計將主要原料苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍經(jīng)提取、濃縮、干燥再成型的工藝流程；其中原料提取次數(shù)根據(jù)實際生產(chǎn)一般為2次，提取原料次數(shù)過少將浪費資源，而過多又導致攝入過多的雜質(zhì)及能源的浪費，因此將所有原料的提取次數(shù)定為2次提取。配方中吡啶甲酸鉻和葡萄糖酸鋅由于配方量較少，采用等量遞加法與其他原料提取物混勻后再成型的工藝流程。
本發(fā)明的優(yōu)點在于組方獨特，療效確切、安全、經(jīng)濟、無明顯毒副作用，具有益氣養(yǎng)陰、清熱活血之功效，適用于糖耐量異常和早期或輕度糖尿病患者服用。實驗研究表明本發(fā)明具有降低血糖、減輕胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，保護β細胞功能，降低血清總膽固醇和血清甘油三脂，未見毒副作用。主要臨床、藥效學和毒理學試驗研究結(jié)果如下試驗例一本發(fā)明物對糖耐量異?；颊叩呐R床療效1、對象與方法(1)診斷標準采用1999年WHO制定的IGT診斷標準口服75g葡萄糖耐量試驗(OGTT)服糖后2小時血糖≥7.8mmol/L，但＜11.1mmol/L，且空腹血糖＜7.0mmol/L(靜脈血漿葡萄糖)。中醫(yī)辨證證屬燥熱傷陰，氣虛血瘀。(2)納入病例標準凡按西醫(yī)診斷為糖耐量異常、中醫(yī)辨證符合燥熱傷陰，氣虛血瘀者，年齡在40～65歲之間，可納入試驗病例。(3)排除病例標準①年齡在40歲以下或65歲以上患者，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；②合并甲亢或甲低者；③3個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑者；④同時患有其它疾病或合并癥者，如充血性心力衰竭、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、原發(fā)性高血壓或合并其它嚴重原發(fā)性疾?。?個月前有惡性高血壓或心肌梗塞、腦血管意外史者；⑤不合作者未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者，或因患有精神病未能合作者。(4)分組與治療共收治72例糖耐量異?；颊撸S機分為2組，即對照組36例、治療組36例。對照組給與行為干預，即飲食加運動；治療組給與行為干預加本發(fā)明物治療，即飲食、運動加本發(fā)明物每次2粒，每日3次，2個月為一療程。(5)主要觀察指標空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血漿胰島素(FINS)。到觀察期結(jié)束時72例病人失訪7例，其中對照組5例，治療組2例。
2、療效評定(1)中醫(yī)癥候療效標準療效指數(shù)(n)＝(療前積分-療后積分)/療前積分×100％臨床控制療效指數(shù)(n)≥95％顯效70％≤療效指數(shù)(n)＜95％有效30％≤療效指數(shù)(n)＜70％無效療效指數(shù)(n)＜30％(2)糖耐量異常評定標準控制糖耐量試驗服糖后2時血糖及空腹血糖均恢復正常。
有效糖耐量試驗服糖后2時血糖或空腹血糖降低，但未恢復正常。
無效糖耐量試驗服糖后2時血糖及空腹血糖無改善或升高。
3、臨床觀察結(jié)果(1)治療前后兩組FPG、2hPG、HbA1c、FINS的比較表1 治療2月后兩組FPG、2hPG、HbA1c、FINS的比較(x±s)
注△示治療前后自身比較，P＜0.05?！九c對照組比較，P＜0.05。
由表1可見，治療2個月后，對照組FPG、2hPG較干預前有下降，但沒有顯著性差異(p＞0.05)；對照組HbA1C及FINS治療前后沒有差別。治療組FPG、2hPG治療前后差異顯著(p＜0.05)，與對照組比較FPG、2hPG也有顯著性差異(p＜0.05)。說明本發(fā)明物有較好的降低空腹和餐后高血糖的作用；治療組空腹胰島素水平治療前后差異顯著結(jié)果(p＜0.05)，表明本發(fā)明物有提高胰島素敏感性作用。
(2)治療前后中醫(yī)癥候療效比較表2 治療2月后兩組中醫(yī)癥候療效比較
由表2可見，治療組總顯效率64.71％、總有效率94.12％，對照組總顯效率22.58％、總有效率67.74％，兩組比較有顯著差異(p＜0.05)。說明發(fā)明物有較好的改善臨床癥狀的作用。
試驗例二、本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠的影響1、材料與方法1.1材料1.1.1藥物本發(fā)明物由苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍、吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅等成，每克干粉含生藥4.5g。實驗前用蒸餾水配制成0.08g/ml、0.32g/ml低、高兩種濃度溶液。4℃保存，保質(zhì)期七天。灌胃前提前取出藥液，放置至常溫后使用。
瑞彤(鹽酸吡格列酮片)15mg/片，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制造，批準文號國藥準字H20040631，生產(chǎn)批號06060851 0453。實驗時取出片劑研成細粉，用蒸餾水配制成所需濃度0.10mg/ml的溶液。4℃保存，保質(zhì)期三天。灌胃前提前取出藥液，放置至常溫后使用。
1.1.2動物8～12周齡SPF級健康雄性KKAy小鼠45只，8～12周齡SPF級健康雄性C57bl/6J小鼠10只，均由中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，合格證號0076881。許可證編號SCXK京-2005-0013，SCXK京-2004-0001。
1.2方法1.2.1飼料配方KKAy小鼠喂養(yǎng)全價高脂飼料(購自中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所，組成78.8％基礎飼料，1％膽固醇，10％蛋黃粉，10％豬油，0.2％膽鹽)；C57bl/6J小鼠喂養(yǎng)全價營養(yǎng)顆粒飼料。
1.2.2模型的確認適應性喂養(yǎng)一周后，將SPF級健康雄性KKAy小鼠45只斷尾取血測定隨機血糖，兩次隨機血糖均在13.9mmol/L以上者方可用于本試驗。
1.2.3分組符合條件的KKAy小鼠共計40只，按隨機血糖值查隨機數(shù)字表隨機分為4組，每組10只模型組、中藥高劑量組、中藥低劑量組及陽性對照組(吡格列酮)各10只；另設SPF級健康雄性C57bl/6J小鼠10只為正常對照組。
1.2.4給藥方法正常對照組按20ml/kg/d灌服無菌水，每日一次，連續(xù)8周。模型組按20ml/kg/d灌服無菌水，每日一次，連續(xù)8周。給藥組中藥高、低劑量組分別以6.56g/kg，1.67g/kg灌服受試藥物(分別相當于成人劑量的8倍、2倍，成人以70kg體重計)，每日一次，連續(xù)8周。陽性對照組按1.95mg/kg/d灌服，每日一次，連續(xù)8周。
1.2.5標本制備各組小鼠飼養(yǎng)8周，禁食水12h后眶靜脈取血，靜置2-3小時后4℃1500轉(zhuǎn)分離血清，-20℃保存。死亡后解剖動物，冰上剝離胰腺，胰腺組織分別投入10％戊二醛和4％多聚甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，每張切片隨即選取上中下左右5個視野，進行觀察。
1.3觀察指標及檢測方法1.3.1動物生長情況觀察實驗期間觀察動物精神、活動、毛色、進食、飲水及尿量變化，并每周記錄體重。
1.3.2空腹血糖濃度測定(FPG)用血糖儀(德國羅康全)測定空腹血糖。
1.3.3空腹血清胰島素水平測定(Fins)放射免疫分析法測定空腹血清胰島素水平(Fins)。
1.3.4胰島素作用指數(shù)(IAI)采用中日友好醫(yī)院李光偉教授法，IAI＝1/FPG×FINS，此值為非正態(tài)分布，故計算時取其自然對數(shù)。
1.3.5血脂四項測定全自動生化分析儀測定血脂四項。
1.3.6游離脂肪酸(FFA)銅比色法測定游離脂肪酸(FFA)。
1.3.7腫瘤壞死因子(TNF-α)采用放射免疫分析法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)。
1.3.8胰島形態(tài)學觀察取出浸泡于固定液中的胰腺組織，常規(guī)洗滌、脫水、石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡下觀察病理變化，分40×，100×倍數(shù)觀察。
1.4統(tǒng)計學方法實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(x±s)表示，應用SPSS 11.5軟件分析。各組之間顯著性比較采用單因素方差分析(oneway ANOVA)。當P＜0.05時被認為有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果2.1一般情況正常對照組C57bl/6J小鼠精神狀態(tài)良好，反應靈敏，動作自如，皮毛有光澤，體重持續(xù)穩(wěn)定上升。模型組KKAy小鼠隨著周齡的增長逐漸出現(xiàn)精神萎靡，反應遲鈍，動作遲緩，皮毛失去光澤，進食量、水量均有所增加，尿量增加明顯。中藥高低劑量組治療組和吡格列酮治療組有類似模型組表現(xiàn)，但程度較輕。
2.2本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠空腹血糖的影響表3 治療后各組小鼠FPG水平比較(x±s)
注與正常組比較△P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＞0.05；與吡格列酮組比較，#P＞0.05。
從表3可知，模型組小鼠FPG升高，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.01)；本發(fā)明物高劑量組和吡格列酮組對FPG改善均明顯，與模型組比較，差異有顯著性(P＜0.05)；本發(fā)明物高劑量組和吡格列酮組比較沒有顯著性差異(P＞0.05)；本發(fā)明物低劑量組與模型組比較，差異不明顯(P＞0.05)。
2.3本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠Fins、ISI的影響表4 治療后各組小鼠Fins、ISI水平比較(x±s)
注與正常組比較△P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.01；與吡格列酮組比較，#P＞0.05，##P＜0.01，###P＜0.05。
從表4可知，模型組小鼠Fins明顯升高，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.01)；本發(fā)明物高、低劑量組、吡格列酮組三組Fins均下降，與模型組比較，差異有顯著性(P＜0.01)；本發(fā)明物低劑量組和吡格列酮組比較沒有顯著性差異(P＞0.05)，本發(fā)明物高劑量組和吡格列酮組比較有顯著性差異(P＜0.01)。
從表4可知，模型組小鼠ISI明顯下降，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.01)；本發(fā)明物高、低劑量組、吡格列酮組三組ISI均升高，與模型組比較，差異有顯著性(P＜0.01)；本發(fā)明物高、低劑量組和吡格列酮組比較有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.05)。
2.4本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠血脂水平的影響表5 治療后各組小鼠血脂水平比較(x±s)
注與正常組比較△P＜0.05；與模型組比較，*P＞0.05從表5可知，模型組小鼠TC、TG、LDL-C均明顯升高，HDL-C明顯降低，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.05)；給藥各組與模型組比差異均無顯著性(P＞0.05)，但有下降趨勢。
2.5本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠FFA水平的影響表6 治療后各組小鼠FFA水平比較(x±s)
注與正常組比較，*P＜0.05；與模型組比較，△P＜0.05，#P＞0.05。
從表6可知，模型組小鼠FFA明顯升高，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.05)；吡格列酮組對FFA改善明顯，與模型組比較，差異有顯著性(P＜0.05)；本發(fā)明物高劑量組和低組與模型組相比差異無顯著性(P＞0.05)，但有降低趨勢。
2.6本發(fā)明物對自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠TNF-α水平的影響表7 治療后各組小鼠TNF-α水平比較(x±s)
注與正常組比較，*P＜0.01；與模型組比較，△P＜0.05，△△P＞0.05；與吡格列酮組比較，#P＞0.05。
從表7可知，模型組小鼠TNF-α明顯升高，與正常組比較，具有顯著性差異(P＜0.01)；本發(fā)明物高劑量組和吡格列酮組對TNF-α改善均明顯，與模型組比較，差異有顯著性(P＜0.05)；本發(fā)明物高劑量組和吡格列酮組比較沒有顯著性差異(P＞0.05)；本發(fā)明物低劑量組與模型組比較，差異不明顯(P＞0.05)。
2.7胰腺病理學檢測結(jié)果正常組光鏡下可見胰島和周圍的腺泡結(jié)構(gòu)正常，胰島數(shù)目較多，輪廓規(guī)則整齊，胰島內(nèi)A細胞和B細胞數(shù)量正常，排列整齊，胞漿飽滿，未見空泡變性和玻璃樣變。模型組光鏡下可見胰島變小、數(shù)目較少，胰島內(nèi)B細胞顆粒脫失、空泡變性，形態(tài)欠規(guī)則，細胞排列紊亂。用藥組均有不同程度的改觀。
本研究選擇自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠模型為研究對象來觀察本發(fā)明物對2型糖尿病胰島素抵抗的干預作用。KKAy小鼠是一種毛色基因Ay突變型糖尿病小鼠，Ay基因不僅影響小鼠的毛色而且可引起代謝紊亂出現(xiàn)肥胖、高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂和高胰島素血癥等代謝異常綜合征，其發(fā)病是在遺傳易感的基礎上加環(huán)境因素而誘發(fā)，與人類2型糖尿病表現(xiàn)極為相似，是一種理想的人類型糖尿病動物模型，為胰島素抵抗的典型模型。
有研究表明FFA升高可以直接導致IR，在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中占重要地位。未治糖尿病人血清FFA水平可高達1.5mmol/L。正常情況下，高濃度的FFA刺激胰島素分泌，反過來，胰島素分泌抑制激素敏感性脂肪酶活性而減少外周脂肪分解。2型糖尿病患者則由于外周胰島素抵抗，使胰島素的抗脂解作用下降導致FFA升高及高胰島素血癥。大量證據(jù)表明無論2型糖尿病或IGT以及正常妊娠的胰島素抵抗均與FFA增高有關。TNF-α主要來源于單核巨噬細胞，近期研究證實，脂肪組織也能分泌產(chǎn)生TNF-α。肥胖者及一些肥胖動物模型脂肪組織TNF-α表達增加。肥胖者血中TNF-α升高，體質(zhì)量減輕后下降。TNF-α還刺激脂肪細胞分泌瘦素，后者可引起IR；另一方面TNF-α與FFA的濃度又是密切相關的，F(xiàn)FA濃度升高也是引起IR的重要因素。因此，目前對2型糖尿病和IR的研究中，F(xiàn)FA、TNF-α在發(fā)病及病情進展中的作用始終是研究的熱點之一。
本實驗結(jié)果顯示，模型組KKAy小鼠產(chǎn)生明顯的胰島素抵抗，表現(xiàn)為空腹血糖血清胰島素水平、血脂、FFA、TNF-α明顯增高，IS工降低。本發(fā)明物對非糖尿病C57BL/6J小鼠各項指標無明顯影響。經(jīng)本發(fā)明物治療8周后，KKAy小鼠的空腹血糖、空腹血清胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、TNF-α均明顯改善。血脂、FFA有降低趨勢，可能與治療時間短有關，其機理有待進一步探索。胰腺組織HE染色結(jié)果顯示，模型組由于長期糖毒性、脂毒性的作用，胰腺組織破壞嚴重造成胰島變小、數(shù)目減少，胰島內(nèi)B細胞顆粒脫失、空泡變性，形態(tài)欠規(guī)則，細胞排列紊亂。用藥組均有不同程度的改觀，其中高劑量組總體改善程度最好。結(jié)果表明本發(fā)明物能夠有效改善自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠胰島素抵抗狀態(tài)并能在一定程度上延緩B細胞的衰竭，起到保護作用。推測其機制可能是通過作用于受體后環(huán)節(jié)，調(diào)控TNF-α及游離脂肪酸的水平而起作用。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發(fā)明作詳細說明實施例1按照下列配比稱取原料苦瓜干8份、桑葉2份、三七1份、女貞子2份、絞股藍2份、吡啶甲酸鉻0.001份、葡萄糖酸鋅0.01份、糊精0.3份、硬脂酸鎂0.01份。
制備方法(1)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(2)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(3)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(4)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(5)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
實施例2按照下列配比稱取原料苦瓜干28份、桑葉8份、三七5份、女貞子8份、絞股藍8份、吡啶甲酸鉻0.006份、葡萄糖酸鋅0.1份、糊精1份、硬脂酸鎂0.08份。
制備方法(1)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(2)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(3)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(4)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(5)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
實施例3按照下列配比稱取原料苦瓜干16.7份、桑葉3.3份、三七2.2份、女貞子3.3份、絞股藍3.3份、吡啶甲酸鉻0.002份、葡萄糖酸鋅0.07份、糊精0.52份、硬脂酸鎂0.02份。
制備方法(1)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(2)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(3)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(4)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(5)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
實施例4按照下列配比稱取原料苦瓜干16份、桑葉3份、三七2份、女貞子3份、絞股藍3份、吡啶甲酸鉻0.0007份、葡萄糖酸鋅0.007份、糊精0.5份、硬脂酸鎂0.02份。
制備方法(1)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(2)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(3)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(4)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(5)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
實施例5按照下列配比稱取原料苦瓜干16份、桑葉3份、三七2份、女貞子3份、絞股藍3份、吡啶甲酸鉻0.009份、葡萄糖酸鋅0.18份、糊精0.5份、硬脂酸鎂0.02份。
制備方法(1)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(2)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至相對密度為1.10～1.20(60℃時)，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(3)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(4)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(5)成型將配方量的硬脂酸鎂，加入混合機中與總混合粉混合20分鐘，采用膠囊填充機灌裝膠囊；或采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的其它藥劑如顆粒劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑。
實施例6
本發(fā)明以上藥效組分原料苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍分別按提取物有效部位配比，其中苦瓜按苦瓜皂甙計，桑葉按桑葉黃酮計，三七按三七總皂甙計，女貞子按齊墩果酸計，絞股藍按絞股藍總甙計。
按照原料提取物有效部位配比稱取苦瓜皂甙14～18份、桑葉黃酮2～4份，三七總皂甙1～3份，齊墩果酸1～4份，絞股藍總甙1～4份，吡啶甲酸鉻0.001～0.004份和葡萄糖酸鋅0.01～0.1份。
制備方法采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥劑。
權(quán)利要求
1.一種治療糖耐量異常的藥物組合物，由藥效組分或藥效組分和賦形組分組成，其特征在于藥效組分由下述原料和重量配比制成的藥劑苦瓜干5～30份、桑葉0.5～10份、三七0.5～10份、女貞子0.5～10份、絞股藍0.5～10份、吡啶甲酸鉻0.0005～0.008份和葡萄糖酸鋅0.005～0.2份。
2.如權(quán)利要求書1所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物，其原料和重量配比是苦瓜干10～20份、桑葉1～5份、三七1～5份、女貞子1～5份、絞股藍1～5份、吡啶甲酸鉻0.001～0.004份和葡萄糖酸鋅0.01～0.1份。
3.如權(quán)利要求書1或2所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物，其原料和重量配比是苦瓜干16.7份、桑葉3.3份、三七2.2份、女貞子3.3份、絞股藍3.3份、吡啶甲酸鉻0.002份和葡萄糖酸鋅0.07份。
4.如權(quán)利要求書1、2或3所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物，其原料按提取物有效部位配比為苦瓜皂甙14～18份、桑葉黃酮2～4份，三七總皂甙1～3份，齊墩果酸1～4份，絞股藍總甙1～4份，吡啶甲酸鉻0.001～0.004份和葡萄糖酸鋅0.01～0.1份。
5.如權(quán)利要求書1、2、3或4所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物，其特征在于還可含有賦形組分糊精0.1～2份和硬脂酸鎂0.005～0.1份。
6.如權(quán)利要求書1、2、3、4和或5所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物，其特征在于組合物膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、滴丸劑。
7.如權(quán)利要求書6所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物的制備方法，其特征在于制備工藝按以下步驟(1)按配方量原料稱取苦瓜干5～30份、桑葉0.5～10份、三七0.5～10份、女貞子0.5～10份、絞股藍0.5～10份、吡啶甲酸鉻0.0005～0.008份、葡萄糖酸鋅0.005～0.2份、糊精0.1～2份和硬脂酸鎂0.005～0.1份；(2)醇提取稱取配方量三七置萬能粉碎機中粉碎成8～10目粗粉備用；取配方量的苦瓜干、女貞子、絞股藍合格飲片與三七粗粉投入多功能提取罐中，用6～10倍量60～80％乙醇加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加6～8倍量60～80％加熱提取1.5h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；取配方量桑葉投入多功能提取罐中，用8～12倍量40～80％乙醇加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，殘渣再加8～12倍量60～80％加熱提取1h，提取液用120目不銹鋼篩濾過，合并濾液，濾液送下一工藝減壓濃縮，殘渣棄去；(3)濃縮將上述濾液分別加入外循環(huán)真空濃縮器進行減壓濃縮，溫度80℃，真空度為0.08Mpa條件下濃縮至無醇味，并繼續(xù)濃縮至60℃測時相對密度為1.10～1.20，得稠浸膏I和稠浸膏II，合并稠浸膏；(4)干燥、粉碎過程將稠浸膏置于噴霧干燥機中進行噴霧干燥得干膏粉，過80目篩，得細粉A，備用；噴霧干燥參數(shù)進風溫度180～200℃，出風溫度70～85℃；(5)混合取糊精，過80目篩，得細粉B；將吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅與細粉A和B用等量遞加的方法混合，混合至均勻，混合時間為30分鐘，混合粉應均勻一致，無色差，得總混合粉，送下一工藝；(6)成型采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥劑。
8.如權(quán)利要求書1、2、3、4或5所述的一種治療糖耐量異常的藥物組合物在制備可用于治療早期或輕度糖尿病藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖耐量異常的藥物組合物及其制備方法。它是主要由苦瓜干、桑葉、三七、女貞子、絞股藍、吡啶甲酸鉻、葡萄糖酸鋅組成，采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的藥劑，包括膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、滴丸劑等。具有益氣養(yǎng)陰、清熱活血之功效，適用于糖耐量異常和早期、輕度糖尿病患者服用。實驗研究表明本發(fā)明具有降低血糖、減輕胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，保護β細胞功能，降低血清總膽固醇和血清甘油三脂，未見毒副作用。
文檔編號A61K31/7028GK101053592SQ20071010601
公開日2007年10月17日 申請日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者劉銅華 申請人:中食肽靈(北京)生物科技有限公司, 北京中醫(yī)藥大學