專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其用途，具體涉及一種含黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物及其用途。
背景技術(shù)：
：黃芪(i"&;c^Wmga/w)是豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的干燥根，味甘、性溫，歸肺、脾經(jīng)，是重要的益氣中藥。黃芪多糖是其主要有效成分之一，現(xiàn)代藥理研究證明，黃芪多糖具有提高人體免疫功能、抗腫瘤、抗輻射損傷、調(diào)節(jié)血糖、抗衰老等作用(張小梅.黃芪多糖的免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤作用研究進(jìn)展，大連大學(xué)學(xué)報(bào)，2003,24(6):101104;包文奇，呂美，王志祥.黃芪多糖的藥理研究進(jìn)展.河南農(nóng)業(yè)科學(xué)，2005，(4):7880)。人參戸(7/2/zow(3G7rae"g)是五力口禾斗植物人參(戶(hù)a"(2xg/"se"gC.A.Mey.)的根莖，為人參莖的地下部分，位于根的上端，呈盤(pán)節(jié)狀，味甘、微苦，性溫，歸胃、脾、肺經(jīng)。人參蘆頭皂苷是其主要有效成分之一。藥理研究表明，人參蘆頭皂苷具有抗疲勞、耐缺氧、抗利尿、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，還可能具有扶正固本的作用，對(duì)抗衰老及心血管疾病的防治具有積極的意義(張永鶴，李景道.人參蘆頭研究概況，延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào),19卯，13(3):222223)。中國(guó)專(zhuān)利"CN1053107C"記載人參蘆頭具有和人參主根相同的作用，故無(wú)須去蘆。而且，從人參蘆頭中提取皂苷與從人參根中提取皂苷相比，可大大降低成本，變廢為寶。中藥組方中，性能功效相類(lèi)似的藥物配伍使用，可增強(qiáng)療效，這是中醫(yī)治療疾病時(shí)選藥組方中的一個(gè)重要內(nèi)容"相須"。中藥復(fù)方的確定，是在分析病機(jī)的基礎(chǔ)上，確定療法，在療法的指導(dǎo)下組成符合病情需要的方劑，方劑是由藥物組成，但它不是隨意使用中藥的烏合之眾，而是以療法為依據(jù)，選擇適宜的藥物、適宜的藥物劑量，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下組合而成的。固元片、固元顆粒、固元膠囊均是由黃芪多糖和人參蘆頭組成。但是，現(xiàn)有的這三種制劑均為生曬參蘆頭粉碎后直接入藥，未經(jīng)過(guò)提取精制，且入藥的黃芪多糖為粗品，故生物利用度低。
發(fā)明內(nèi)容為解決現(xiàn)有技術(shù)中的含黃芪多糖和人參蘆頭的藥物組合物的生物利用度低和存在副作用的問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了一種含有黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物，并提出了其在增強(qiáng)放療和化療的療效和降低毒副作用中的應(yīng)用；該藥物組合物亦能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭皂苷的重量比為0.01200:1，優(yōu)選0.08170:1，較優(yōu)選0.9130:1，較優(yōu)選990:1，更優(yōu)選1040:1，最優(yōu)選1624:1。本發(fā)明組合物可以根據(jù)制劑需要，進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的賦形劑，制成藥物制劑，其中黃芪多糖與人參蘆頭皂苷含該藥物制劑的重量百分比為40~85%。優(yōu)選的劑型為注射劑、片劑、微丸劑、顆粒劑、膠囊劑或溶液劑，最優(yōu)選微丸劑。本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選為由如下重量百分比成分組成的微丸劑黃芪多糖45.68%人參蘆頭皂苷4.32%微晶纖維素39%聚乙烯吡咯烷酮5%0PADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖53.66%人參蘆頭皂苷6.34%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯烷酮4%0PADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖69.45%人參蘆頭皂苷0.55%微晶纖維素21%聚乙烯吡咯烷酮3%OPADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖76.82%人參蘆頭皂苷3.18%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖75.37%人參蘆頭皂苷4.63%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖69.59%人參蘆頭皂苷0.41%微晶纖維素21%聚乙烯吡咯烷酮3%OPADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖4.68%人參蘆頭皂苷55.32%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯烷酮4%OPADRYII(85G64874)6%;或黃芪多糖36.68%人參蘆頭皂苷43.32%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYlI(85G64874)6%;或黃芪多糖78.15%人參蘆頭皂苷1.85%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYlI(85G64874)6%;或黃芪多糖59.30%人參蘆頭皂苷0.70%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯垸酮4%0PADRYII(85G64874)6%。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述藥物組合物或上述藥物制劑在制備抗腫瘤藥物、增強(qiáng)放療和化療的療效、降低放療和化療的毒副作用以及制備提高免疫功能的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)研究，發(fā)明了具有科學(xué)配比的本發(fā)明組合物，該組合物由于含有精制提取的黃芪多糖和人參蘆頭皂苷，使得其在上述應(yīng)用中相比現(xiàn)有技術(shù)具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，具有服用量小和療效確切的特點(diǎn)，且達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量安全可控。本發(fā)明中，黃芪多糖按專(zhuān)利申請(qǐng)楊義芳，許海燕，黃春躍.一種精制黃芪多糖的方法.中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利200610024178.5所述方法分離提取；人參蘆頭皂苷按文獻(xiàn)許海燕.固元多糖苷提取物及其前體脂質(zhì)體的研究.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，2006所述方法分離提取。按照上述方法提取得到的黃芪多糖和人參蘆頭皂苷根據(jù)不同比例進(jìn)一步制成制劑，進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)例。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1黃芪多糖的制備取黃芪藥材l公斤，粉碎，微波提取(70°C，4次，30分鐘/次)得水提液。過(guò)濾，濾液再過(guò)0.2|im微濾膜，在過(guò)膜的過(guò)程中加4倍量水稀釋(根據(jù)透過(guò)量連續(xù)加水)。收集濾過(guò)液，過(guò)截留分子量為1，000道爾頓的超濾膜濃縮。收集截留液，醇沉，干燥得純度為86.29%的黃芪多糖81.50克。實(shí)施例2人參蘆頭皂苷的制備取人參蘆頭藥材l公斤，粉碎，75%乙醇回流提取(4次，2小時(shí)/次)，提取液濃縮后噴霧干燥得干膏粉。加水2L，超聲溶解，按lg提取物/10gD101樹(shù)脂上樣，吸附一夜后，加水30L沖洗后，再用50X乙醇40L洗脫，收集醇洗液，濃縮，冷凍干燥，得精制皂苷58.5g，純度為85.37%。實(shí)施例3組合物A的制備取微晶纖維素390g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10。％聚乙烯吡咯烷酮水溶液250ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖456.8g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷43.2g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50~80目、40~70目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例4組合物B的制備取微晶纖維素300g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液200ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例1方法制備得到的黃芪多糖536.6g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷63.4g加水使成含固量約30%,經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50~80目、40~70目、3040目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的IO%聚乙烯吡咯垸酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6。^。分裝，即得。實(shí)施例5組合物C的制備取微晶纖維素210g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液150ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖694.5g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷5.5g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取5080目、4070目、3040目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6。X。分裝，即得。實(shí)施例6組合物D的制備取微晶纖維素120g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液100ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例1方法制備得到的黃芪多糖768.2g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷31.8g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50~80目、40~70目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的IO%聚乙烯吡咯垸酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18°%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例7組合物E的制備取微晶纖維素120g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液100ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖753.7g和按實(shí)施例2方法制備得到人參戸頭皂苷46.3g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻槳機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取5080目、4070目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例8組合物F的制備取微晶纖維素210g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液150ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖695.9g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷4.1g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠槳，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取5080目、4070目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的IO%聚乙烯吡咯垸酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例9組合物G的制備取微晶纖維素300g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液200ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖46.8g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷553.2g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取5080目、4070目、3040目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10Q^聚乙烯吡咯烷酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例10組合物H的制備取微晶纖維素120g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10°%聚乙烯吡咯烷酮水溶液100ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例1方法制備得到的黃芪多糖366.8g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷433.2g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50~80目、4070目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例11組合物I的制備取微晶纖維素120g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液100ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例1方法制備得到的黃芪多糖781.5g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷18.5g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50-80目、40~70目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的10%聚乙烯吡咯垸酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18%0PADRYII(85G64874)(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6%。分裝，即得。實(shí)施例12組合物J的制備取微晶纖維素300g置多功能流化床造粒包衣機(jī)中，由側(cè)噴噴入10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液200ml，以此制得微丸核心粒子。取按實(shí)施例l方法制備得到的黃芪多糖593.0g和按實(shí)施例2方法制備得到人參蘆頭皂苷7.0g加水使成含固量約30%，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，繼續(xù)由側(cè)噴制粒，滾圓，然后再加適量的10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液到漿液中，混均，繼續(xù)側(cè)噴，其間多次篩分，分取50~80目、4070目、30~40目小丸作為后續(xù)操作的丸芯，每次篩分后的粗顆粒與細(xì)粉，加水，與適量的io%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，經(jīng)勻漿機(jī)均質(zhì)成膠漿，過(guò)60目篩，同上法，側(cè)噴噴入。最后收集3060目篩微丸，流化床底噴18°%0PADRYII(85G64874)(上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn))水溶液，包衣，包衣增重約6。X。分裝，即得。試驗(yàn)例1本發(fā)明組合物對(duì)環(huán)磷酰胺化療的增效減毒作用1)材料昆明種小白鼠，體重18-22g，雌雄各半。環(huán)磷酰胺(CTX)，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)06030221。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050903。藥物組合物AJ按實(shí)驗(yàn)例312方法制備。2)方法造模取H22瘤腹水小鼠，離斷頸椎處死，無(wú)菌環(huán)境下，于超凈工作臺(tái)抽取腹水，置于冰浴中，計(jì)數(shù)瘤細(xì)胞，調(diào)整濃度至2xl0VmL，以0.2mL/只的接種量接種于小鼠前肢腋窩皮下，建立荷瘤小鼠動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥，各組按以下劑量連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天。環(huán)磷酰胺組10ml/kg生理鹽水；環(huán)磷酰胺+固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物A組組合物A178mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物B組組合物B304mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物C組組合物C352mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物D組組合物D424mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物E組組合物E541mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物F組組合物F468mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物G組組合物G348mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物H組組合物H444mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物I組組合物I417mg/kg體重；環(huán)磷酰胺+組合物J組組合物J275mg/kg體重。同時(shí)，在第l，3，5天各組以30mg/kg體重的劑量腹腔注射環(huán)磷酰胺。每日觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，尾靜脈取血檢測(cè)血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取瘤體、脾臟、胸腺，計(jì)算抑瘤率及臟器指數(shù)。歸舉"八對(duì)照組平均瘤重-給藥組平均瘤重inn抑瘤率(％)=對(duì)照組平均瘤重-Xl003)結(jié)果結(jié)果如下表l所示?？梢?jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物可以提高抑瘤率，升高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)以及外周血白細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，表明本發(fā)明組合物可以增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的療效，降低環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的毒副作用，而且優(yōu)于現(xiàn)有制劑固元膠囊。表1本發(fā)明組合物對(duì)環(huán)磷酰胺化療的增效減毒作用(i士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注與環(huán)磷酰胺組比較，*P<0.05，**P<0.0；與環(huán)磷酰胺+固元膠囊組比較，AP<0.05，AAP〈0.01。試驗(yàn)例2本發(fā)明組合物對(duì)順鉬化療的增效減毒作用1)材料C57BL/6J小黑鼠，體重18-22g，雌雄各半。順鉑(DDP)，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0507027。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050903。藥物組合物AJ按實(shí)驗(yàn)例312方法制備。2)方法造模取Lewis荷瘤小鼠，離斷頸椎處死，無(wú)菌環(huán)境下，于超凈工作臺(tái)剖取瘤體，剪碎研磨勻漿，過(guò)ioo目細(xì)胞篩，置于冰浴中，計(jì)數(shù)瘤細(xì)胞，調(diào)整濃度至2xl06/mL，以0.2mL/只的接種量接種于小鼠前肢腋窩皮下，建立荷瘤小鼠動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥，各組按以下劑量連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天。順鉑組10ml/kg生理鹽水；順鉑+固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；順鉑+組合物A組組合物A178mg/kg體重；順鉑+組合物B組組合物B304mg/kg體重；順鉑+組合物C組組合物C352mg/kg體重；順鉑+組合物D組組合物D424mg/kg體重；順鉑+組合物E組組合物E541mg/kg體重；順鉑+組合物F組組合物F468mg/kg體重；順鉑+組合物G組組合物G348mg/kg體重；順鉑+組合物H組組合物H444mg/kg體重；順鉑+組合物I組組合物I417mg/kg體重；順鉑+組合物J組組合物J275mg/kg體重。同時(shí)，在第l，3，5天各組以5mg/kg體重的劑量腹腔注射順鉑。每曰觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，尾靜脈取血檢測(cè)血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取瘤體、脾臟、胸腺，計(jì)算抑瘤率及臟器指數(shù)。3)結(jié)果結(jié)果如下表2所示?？梢?jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物可以提高抑瘤率，升高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)以及外周血白細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，表明本發(fā)明組合物可以增強(qiáng)順鉑的療效，降低順鉑導(dǎo)致的毒副作用，而且優(yōu)于現(xiàn)有制劑固元膠囊。表2本發(fā)明組合物對(duì)順鉑化療的增效減毒作用(歹士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>試驗(yàn)例3本發(fā)明組合物對(duì)5-氟尿嘧啶化療的增效減毒作用1)材料昆明種小白鼠，體重18-22g，雌雄各半。5-氟尿嘧啶(5-Fu)，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)061007。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050903。藥物組合物AJ按實(shí)驗(yàn)例3~12方法制備。2)方法造模取H22瘤腹水小鼠，離斷頸椎處死，無(wú)菌環(huán)境下，于超凈工作臺(tái)抽取腹水，置于冰浴中，計(jì)數(shù)瘤細(xì)胞，調(diào)整濃度至2xl0VmL，以0.2mL/只的接種量接種于小鼠前肢腋窩皮下，建立荷瘤小鼠動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥，各組按以下劑量連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天。5-氟尿嘧啶組10ml/kg生理鹽水；5-氟尿嘧啶+固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物A組組合物A178mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物B18組組合物B304mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物C組組合物C352mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物D組組合物D424mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物E組組合物E541mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物F組組合物F468mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物G組組合物G348mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物H組組合物H444mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物I組組合物I417mg/kg體重；5-氟尿嘧啶+組合物J組組合物J275mg/kg體重。同時(shí)，在第l，3，5天各組以20mg/kg體重的劑量腹腔注射5-氟尿嘧啶。每日觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，尾靜脈取血檢測(cè)血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取瘤體、脾臟、胸腺，計(jì)算抑瘤率及臟器指數(shù)。3)結(jié)果結(jié)果如下表3所示。可見(jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物可以提高抑瘤率，升高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)以及外周血白細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，表明本發(fā)明組合物可以增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的療效，降低5-氟尿嘧啶導(dǎo)致的毒副作用，而且優(yōu)于現(xiàn)有制劑固元膠囊。表3本發(fā)明組合物對(duì)5-氟尿嘧啶化療的增效減毒作用(i士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注與5-氟尿嘧啶組比較,*P<0.05，**P<0.01;與5-氟尿嘧啶爿卜固元膠囊組比較，△P<0.05，<0.01。試驗(yàn)例4本發(fā)明組合物對(duì)6QCo放療的增效減毒作用1)材料昆明種小白鼠，體重18-22g，雌雄各半。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050903。藥物組合物AJ按實(shí)驗(yàn)例3~12方法制備。2)方法造模取Kb瘤腹水小鼠，離斷頸椎處死，無(wú)菌環(huán)境下，于超凈工作臺(tái)抽取腹水，置于冰浴中，計(jì)數(shù)瘤細(xì)胞，調(diào)整濃度至2xl0VmL，以0.2mL/只的接種量接種于小鼠前肢腋窩皮下，建立荷瘤小鼠動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥，各組按以下劑量連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天。^Co放射組10ml/kg生理鹽水；6()0)放射+固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；6QCo放射+組合物A組組合物A178mg/kg體重；6GQ)放射+組合物B組組合物B304mg/kg體重；6QCo放射+組合物C組組合物C352mg/kg體重；6QCo放射+組合物D組組合物D424mg/kg體重；6QCo放射組合物E組組合物E541mg/kg體重；^Co放射+組合物F組組合物F468mg/kg體重；6QCo放射+組合物G組組合物G348mg/kg體重；6QCo放射+組合物H組組合物H444mg/kg體重；6GCo放射+組合物I組組合物I417mg/kg體重；^Co放射+組合物J組組合物J275mg/kg體重。同時(shí)，在第5，10天各組以一次5Gy(照射劑量率為0.55Gy/min)的劑量照射6QCo射線(xiàn)。每日觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，尾靜脈取血檢測(cè)血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取瘤體、脾臟、胸腺，計(jì)算抑瘤率及臟器指數(shù)。3)結(jié)果結(jié)果如下表4所示。可見(jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物可以提高抑瘤率，升高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)以及外周血白細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，表明本發(fā)明組合物可以增強(qiáng)6()0)放療的療效，降低6()0)輻射導(dǎo)致的毒副作用，而且優(yōu)于現(xiàn)有制劑固元膠囊。表4本發(fā)明組合物對(duì)^Co放療的增效減毒作用(I士S)組別抑瘤率脾指數(shù)胸腺指數(shù)WBCRBC(%)(g/kg)(g/kg)(109/L)(1012/L)^Co放射組41.41.92±0.761.39±0.878.8±3.17.30±2.046QCo放射+固元膠囊組51.82.90±1.00*2.05±0.5612.4±2.997.60±1.106°Co放射+組合物A組53.82.2±0.72.07±1.0611±3,836.90±1.266flCo放射+組合物B組53.52.22±0.842.36±0.67*12.8±3.06*8.10±1.526°Co放射+組合物C組49.31.99±0.681.88±0.7611.4±3.617.60±0.806"Co放射+組合物D組54.02.65±0.722.54±1.12**12.9±3.9*7.卯±1.546()Co放射+組合物E組57.9*3.05±0.61*2.4±0.55*12.4±2,278.60±1.89^Co放射+組合物F組56.02.70±0.692.42±0.50*15.7±4.4**8,20±1.736°Co放射+組合物G組53.33.10±0.49*2.17±1.0113.4±3.6*7.80±1.446flCo放射+組合物H組56.13.15±0.41*2.43士0.53*13.4±3.7*8.50±1.546()Co放射+組合物I組58.6*2.93士0.6"2.42±0.46*15.6±3.4**8.30±1.636QCo放射+組合物J組55.33.01±0.58*2.37±0.77*15.8±3.8**7,90±1,47注與6°0)放射組比較，*P<0.05,*P<0.01;與6C'Co放射+固元膠囊組比較，AP〈0.05,AAP〈0.01。試驗(yàn)例5本發(fā)明組合物對(duì)氫化可的松免疫抑制小鼠的影響1)材料昆明種小白鼠，體重18-22g，雌雄各半。氫化可的松(HY)，天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào)0601272。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050卯3。藥物組合物AJ按實(shí)驗(yàn)例312方法制備。2)方法造模氫化可的松30mg/kg體重小鼠，腹腔注射，隔日一次，共5次，建立免疫抑制動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥，各組按以下劑量連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天。氫化可的松10ml/kg生理鹽水；氫化可的松+固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；氫化可的松+組合物A組組合物A178mg/kg體重；氫化可的松+組合物B組組合物B304mg/kg體重；氫化可的松+組合物C組組合物C352mg/kg體重；氫化可的松+組合物D組組合物D424mg/kg體重；氫化可的松+組合物E組組合物E541mg/kg體重；氫化可的松+組合物F組組合物F468mg/kg體重；氫化可的松+組合物G組組合物G348mg/kg體重；氫化可的松+組合物H組組合物H444mg/kg體重；氫化可的松+組合物I組組合物I417mg/kg體重；氫化可的松+組合物J組組合物J275mg/kg體重。每日觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，尾靜脈取血檢測(cè)血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取脾臟、胸腺，計(jì)算臟器指數(shù)。3)結(jié)果結(jié)果如下表5所示?？梢?jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的組合物可以升高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)以及外周血白細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，表明本發(fā)明組合物可以緩解氫化可的松導(dǎo)致的免疫抑制作用，而且優(yōu)于現(xiàn)有制劑固元膠囊。表5本發(fā)明組合物對(duì)氫化可的松免疫抑制小鼠的影響(i士s)組別脾指數(shù)胸腺指數(shù)WBCRBC氬化可的爭(zhēng)〉組6.09±0.411.08±0.507.10±3.317.10±0.72氫化可的松+固元膠囊組7.50±0.73*1.19±0.3712.20士2.351117.40±0.42氫化可的松+組合物A組7.24±0.59*1.49±0.8610,30±3.187.60±1.1氫4b可的^"+組合物B組7.74±1.84**1.10±0.4611.30±3.63*7.10±1.27氫化可的松+組合物C組6.88±1.021.49±0.5813.30±3.68**7.60±0.45氫4匕可的;f^+組合物D組7.93±1.06**1.66±0.27*16.40±3.97**A8.30±2.04*氫化可的*〉+組合物E組7.59±0.87**1.4±0.7915.40±4.67**7,70±1.11氫化可的松+組合物F組7.88士0.91"1.25±0.4916.30±4.03**A7,80士1.23氬化可的松+組合物G組7.42±0.63*1.7±0.3311.80±3.09*8.40±1.87*氫4匕可的爭(zhēng)〉+組合物H組7.76±0,58**1.38±0.8615.10±5.06**7.80±1.27氮化可的松+組合物I組7.92±0.83**1.58±0.5816.70±3.58**A8.30±2.24氫化可的松+組合物J組7.38±0.77*1.6±0.4912.10±2.79*8.40±1.78*注與氫化可的松組比較，*P<0.05,**P<0.01;與氫化可的松+固元膠囊組比較，AP<0.05，AAP<0.01。試驗(yàn)例6本發(fā)明組合物的抗腫瘤作用1)材料昆明種小鼠(H22)，F(xiàn)l小鼠(C26)，C57BL/6小鼠(Lewis肺癌)，體重18-22g，雄性。固元膠囊，成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)，批號(hào)050903。藥物組合物A~J按實(shí)驗(yàn)例3~12方法制備。2)方法造模取生長(zhǎng)良好的小鼠肝癌H22腹水、腸癌C26和Lewis肺癌瘤塊，無(wú)菌環(huán)境下，用生理鹽水調(diào)整濃度至2xl07/mL，以0.2mL/只的接種量接種于小鼠前肢腋窩皮下，建立荷瘤小鼠動(dòng)物模型。分組給藥小鼠隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，于接種瘤株次日開(kāi)始給藥?？瞻讓?duì)照組10ml/kg生理鹽水；固元膠囊組固元膠囊650mg/kg體重；本發(fā)明組合物A組組合物A178mg/kg體重；本發(fā)明組合物B組組合物B304mg/kg體重；本發(fā)明組合物C組組合物C352mg/kg體重；本發(fā)明組合物D組組合物D424mg/kg體重；本發(fā)明組合物E組組合物E541mg/kg體重；本發(fā)明組合物F組組合物F468mg/kg體重；本發(fā)明組合物G組組合物G348mg/kg體重；本發(fā)明組合物H組組合物H444mg/kg體重；本發(fā)明組合物I組組合物1417mg/kg體重；本發(fā)明組合物J組組合物J275mg/kg體重。連續(xù)經(jīng)口灌胃給藥12天(每日給藥一次)，每日觀察一般狀況，于末次給藥0.5h后，處死動(dòng)物，稱(chēng)重，剖取瘤體，計(jì)算抑瘤率。3)結(jié)果結(jié)果如下表6所示。可見(jiàn)，本發(fā)明黃芪多糖和人參戸頭皂苷的組合物具有抗小鼠肝癌H22、腸癌C26和Lewis肺癌的作用，與現(xiàn)有制劑固元膠囊沒(méi)有明顯差異。表6本發(fā)明組合物的抗腫瘤作用(？±S)抑瘤率(％)Hm腹水瘤C26腸癌Lewis肺癌固元膠囊組28.1725.7636.79本發(fā)明組合物A27.9824.1236.18本發(fā)明組合物B26.7326.2336.71本發(fā)明組合物C28.4526.8635.43本發(fā)明組合物D29.1125.3338.04本發(fā)明組合物E30.2427.0437.22本發(fā)明組合物F26.0325.6335.96本發(fā)明組合物G29.0124.9935.23本發(fā)明組合物H28.3327.6835.12本發(fā)明組合物I29.8727.3937.89本發(fā)明組合物J27.1226.7338.5權(quán)利要求1.一種含黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的藥物組合物及其用途，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭皂苷的重量比為0.01～200∶1。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭皂苷的重量比為0.08170:1。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭多糖的重量比為0.9130:1。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭多糖的重量比為990:1。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭多糖的重量比為1040:1。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，黃芪多糖與人參盧頭多糖的重量比為1624:1。7.藥物制劑，其特征在于，所述制劑包含權(quán)利要求1到6中任一所述的藥物組合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。8.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物組合物占所述藥物制劑的重量百分比為40%-85%。9.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑為注射劑、片劑、微丸劑、顆粒劑、膠囊劑或溶液劑。10.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑為微丸劑。11.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖45.68%人參蘆頭皂苷4.32%微晶纖維素39%聚乙烯吡咯烷酮5%OPADRYII6%。12.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖53.66%人參蘆頭皂苷6.34%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯烷酮4%OPADRYII6%。13.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖69.45%人參蘆頭皂苷0.55%微晶纖維素21%聚乙烯吡咯烷酮3%OPADRYII6%。14.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖76.82%人參蘆頭皂苷3.18%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYII6%。15.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖75.37%人參蘆頭皂苷4.63%微晶纖維素12%聚乙烯吡咯烷酮2%OPADRYII6%。16.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖69.59%人參蘆頭皂苷0.41%微晶纖維素21%聚乙烯吡咯烷酮3%OPADRYII6%。17.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖4.68%人參蘆頭皂苷55.32%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯烷酮4%OPADRYII6%。18.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下36.68%43.32%12%2%6%。制劑，其特征在于，所述制劑的重量百黃芪多糖人參蘆頭皂苷微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮OPADRYII19.如權(quán)利要求10所述的藥分比成分如下黃芪多糖人參蘆頭皂苷微晶纖維素聚乙烯吡咯垸酮OPADRYII78.15%1.85%12%2%6%。20.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑的重量百分比成分如下黃芪多糖59.30%人參蘆頭皂苷0.70%微晶纖維素30%聚乙烯吡咯烷酮4%OPADRYII6%。21.權(quán)利要求1到6任一所述的藥物組合物或權(quán)利要求7到20任一所述的藥物制劑在制備增強(qiáng)化療和放療療效的藥物中的應(yīng)用。22.權(quán)利要求1到6任一所述的藥物組合物或權(quán)利要求7到20任一所述的藥物制劑在制備降低化療和放療毒副作用的藥物中的應(yīng)用。23.權(quán)利要求1到6任一所述的藥物組合物或權(quán)利要求7到20任一所述的藥物制劑在制備提高免疫功能的藥物中的應(yīng)用。24.權(quán)利要求1到6任一所述的藥物組合物或權(quán)利要求7到20任一所述的藥物制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種含黃芪多糖和人參蘆頭皂苷的藥物組合物及其用途，其特征在于，黃芪多糖與人參蘆頭皂苷的重量比為0.01～200∶1。本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備抗腫瘤藥物、增強(qiáng)放療和化療的療效、降低放療和化療的毒副作用以及提高免疫功能中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K9/08GK101347446SQ20071004408公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者楊義芳,林夢(mèng)感申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院