專利名稱：：使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮治療某些白血病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用化學(xué)名稱為3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異巧1咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮，又稱為Revlimicf或1^￥111^4@的免疫調(diào)節(jié)化合物治療、預(yù)防或控制白血病的方法。本發(fā)明特別包括單獨(dú)使用該化合物作為治療劑來治療、預(yù)防或控制白血病的方法，所述白血病包括但不限于，慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓細(xì)胞白血病。本發(fā)明還包括1^￥1^1^@與其它療法，例如放射或其它化學(xué)療法(包括但不限于，抗癌劑、免疫抑制劑以及抗炎劑如類固醇等)的特定組合或"雞尾酒"的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及單獨(dú)使用所述化合物作為治療劑的藥物組合物和給藥方案。2.
背景技術(shù)：
：2.1癌癥病理生物學(xué)5癌癥的主要特征為來自特定正常組織中的異常細(xì)胞數(shù)量上升，這些異常細(xì)胞入侵鄰近組織，或?qū)盒约?xì)胞通過淋巴或血源傳"l番至局部的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)端位點(diǎn)(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究顯示癌癥是一個多步過程，它起始于微小的癌前變化，并可能在特定條件下發(fā)展至瘤形成。腫瘤性病變可克隆演化并發(fā)展出提高的入侵、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，特別是在腫瘤性細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt,L,Brostoff,J.以及Kale,D.，Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo"1993)。癌癥種類繁多，其具體信息可見于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。例子包括血液、肺、結(jié)腸、直腸、前列"泉、乳腺、腦和腸的癌癥。如白血病等各種形式的癌癥可參見2002年5月17日提交的美國臨時申請?zhí)?0/380,842,其內(nèi)容在此完整引用作為參考(例如，參見2.2節(jié)癌癥的類型)。特別地，白血病指血液形成組織的惡性肺瘤。盡管據(jù)4艮道病毒可在動物體內(nèi)引起多種形式的白血病，人體內(nèi)白血病的成因4艮大程度上仍為未知。TheMerckManual,944-952(第17版1999)。惡性轉(zhuǎn)化通常經(jīng)過兩步或多步在單個細(xì)胞內(nèi)發(fā)生并進(jìn)行后續(xù)增殖和克隆擴(kuò)增。在一些白血病中，已經(jīng)確定了特定的染色體易位具有一致的白血病細(xì)胞形態(tài)和特定的臨床特征(例如，在慢性髓細(xì)胞白血病中的9和22的易位，在急性早幼粒細(xì)胞白血病中15和17的易位)。急性白血病主要是未分化細(xì)胞群體而慢性白血病更多的是成熟細(xì)胞形態(tài)。急性白血病被分為成淋巴細(xì)胞(ALL)型和非成淋巴細(xì)胞(ANLL)型。TheMerckManual,946-949(第17版1999)。它們可根據(jù)法國-美國-英國(FAB)分型或根據(jù)其類型和分化的程度通過其形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)表觀進(jìn)一步細(xì)分。特異性的B和T細(xì)胞以及骨髓-抗原單克隆抗體的使用在分型中具有極大的幫助。ALL主要是一種兒童疾病，它通過實驗室發(fā)現(xiàn)和骨髓檢查得到確定。ANLL也稱為急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病(AML),它可在各年齡段發(fā)生并且是在成人中更為常見的急性白血??；它是一種通常與作為致病劑的輻射相關(guān)的形式。慢性白血病具有淋巴細(xì)胞性(CLL)或髓細(xì)胞性(CML)。TheMerckManual,949-952(第17版1999)。CLL以血液中、骨髓中以及淋巴器官中成熟淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)為特征。CLL的標(biāo)志性特點(diǎn)是持續(xù)的，絕對的淋巴細(xì)胞增多(>5,0004iL)以及淋巴細(xì)胞在骨髓中的增長。多數(shù)CLL患者還會克隆擴(kuò)增具有B細(xì)胞特征的淋巴細(xì)胞。CLL是一種中老年疾病。對于CML,其特征在于血液、骨髓、肝、脾以及其它器官中各分化階段的粒細(xì)胞的優(yōu)勢地位。在診斷的有癥狀患者中，總WBC數(shù)通常約為200，0004iL，但可能達(dá)到1,000,000/^iL。費(fèi)城染色體的存在使得CML相對容易診斷。隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產(chǎn)生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是過度暴露在陽光中的人)的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。特別是慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種不可治愈的白血病，對于患有復(fù)發(fā)性或難治性疾病的患者僅有有限的治療手段。因此對于可用于治療患有包括白血病在內(nèi)的癌癥患者的新方法和組合物具有巨大的需求。許多類型的癌癥均與新血管的形成(一種稱為血管生成的過程)有關(guān)。人們已經(jīng)闡明了多種涉及肺瘤誘導(dǎo)血管生成的機(jī)制。其中最直接的機(jī)制是由胂瘤細(xì)胞分泌具有血管生成性質(zhì)的細(xì)胞因子。這種細(xì)胞因子的例子包括酸性和堿性纖維原細(xì)胞生長ri子(a，b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及TKF-a?；蛘?，肺瘤細(xì)胞可以通過蛋白酶生成以及儲存某些細(xì)胞因子(例如，b-FGF)的胞外基質(zhì)的后續(xù)分解釋放血管生成肽。血管生成還可通過炎性細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)的募集及其后續(xù)釋放血管生成細(xì)胞因子(例如，TNF-a，bFGF)而被間接誘導(dǎo)。相應(yīng)地，能夠控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子(包括TNF-a)生成的化合物可用于治療和預(yù)防各種癌癥。2.2治療癌癥的方法目前的癌癥療法可包括通過外科手術(shù)、化學(xué)療法、激素療法和/或放射治療以根除患者體內(nèi)的腫瘤性細(xì)胞(例如，參見Stockdale，1998,Medicine,第3巻，Rubenstein和Federman編，第12章，第IV節(jié))。近來，癌癥治療還包括了生物療法或免疫療法。所有這些療法對患者均有顯著的缺陷。例如可能由于患者的健康狀況或患者不愿接受而無法使用外科手術(shù)。此外，手術(shù)可能無法完全去除肺瘤性組織。放射療法僅在胂瘤性組織比普通組織對放射具有更高的敏感度時才能有效。放射治療還常常會引發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素療法極少作為單獨(dú)的試劑使用。盡管激素療法可能有效，它通常用于在其它療法去除大部分癌癥細(xì)胞后預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物療法和免疫療法數(shù)量有限且可能產(chǎn)生如皮滲或肺脹、流感樣癥狀(包括發(fā)燒)寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或過l丈反應(yīng)等副作用。關(guān)于化學(xué)療法，現(xiàn)已存在多種用于治療癌癥的化學(xué)治療劑。多數(shù)癌癥化療劑均通過直接地或間接抑制脫氧核普酸三磷酸前體的生物合成抑制DNA合成以防止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂而產(chǎn)生作用。Gilman等人，GoodmanandGilman,s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版(McGrawHilLNewYork)。盡管已經(jīng)存在多種化學(xué)治療劑，化學(xué)療法存在許多缺陷。Stockdale,Medicine,第3巻，Rubenstein和Federman編，第12章，第10節(jié)，1998。幾乎所有的化學(xué)治療劑都有毒性，且化學(xué)療法會引起明顯的、通常甚至危險的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制以及免疫抑制反應(yīng)。此外，即使給用化學(xué)治療劑的組合，許多肺瘤細(xì)胞仍對化學(xué)治療劑具有耐藥性或形成耐藥性。事實上，對治療方案中所用的特定化學(xué)治療劑具有耐藥性的細(xì)胞通常被證明對其它藥物也有耐藥性，即使在特定治療中這些治療劑和藥物以不同的機(jī)制產(chǎn)生作用。這種現(xiàn)象被稱為多向耐藥性或多藥耐藥性。由于這種耐藥性，許多癌癥對于標(biāo)準(zhǔn)的化療治療方案具有難治性。目前對于能治療、預(yù)防和控制癌癥，特別是對于標(biāo)準(zhǔn)治療(例如外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和激素療法)具有難治性的疾病，同時能減少或避免傳統(tǒng)療法伴隨的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍有著巨大的需求。2.3薩Ds⑧人們?yōu)?是供能安全有效地用于治療與TNF-a異常生成相關(guān)的疾病的化合物已開展了一系列的研究。例如，參見Marriott,J.B"等人，ExpertOpin.Biol.Ther.1(4):1-8(2001);G.W.Muller,等人.，JournalofMedicinalChemistry39(17):3238-3240(1996);以及G.W.Muller,等人.，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters8:2669-2674(1998)。部分研究關(guān)注了一組由于其有效抑制LPS刺激的PBMC生成TNF-a的能力而被選擇的化合物。L.G.Corral,等人.，Ann.Rheum.Dis.58:(附錄I)1107-1113(1999)。這些被稱為IMiDs(Celgene公司)或免疫調(diào)節(jié)藥物的化合物不僅有效抑制了TNF-a，還抑制了LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1(3和IL12的生成。LPS誘導(dǎo)的IL6也被本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物所抑制，盡管是部分抑制。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的有效刺激素。IMiDs的具4本例子包括，但不限于，G.W.Muller等人在美國專利號95,635,517、6,281,230和6,316,471中描述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二曱酰亞胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚。3.發(fā)明概述本發(fā)明包括了治療、預(yù)防或控制某些類型癌癥的方法，所述癌癥包括原發(fā)和轉(zhuǎn)移癌癥，以及對常規(guī)化學(xué)療法具有復(fù)發(fā)性、難治性或耐藥性的癌癥。本發(fā)明的方法特別包括治療、預(yù)防或控制各種形式的白血病的方法，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓細(xì)胞白血病，包括復(fù)發(fā)性、難治性或耐藥性白血病。該方法包括向需要此類治療、預(yù)防或控制的患者給用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。在優(yōu)選實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物被單獨(dú)使用，即不使用其它化學(xué)治療劑。在本發(fā)明的另一方法中，將本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與常規(guī)用于治療、預(yù)防或控制癌癥的療法聯(lián)用。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于，外科手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法、激素療法、生物療法、免疫療法及其組合。本發(fā)明還包括了包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥以及第二或附加活性劑的藥物組合物、單一單位劑型和給藥方案。第二活性劑包括藥物或療法或兩者的特定組合或"雞尾酒"。用于該方法和組合物的優(yōu)選化合物為3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revlimid⑧)。4.圖1顯示了在體外研究中3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(116"1^^(1@)與沙利度胺抑制多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系增殖的作用的比較。不同MM細(xì)胞系(MM.1S、HsSultan、U266和RPMI-8226)對[3H]-胸苦的攝取被作為細(xì)胞增殖的指示劑進(jìn)行測量。5.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一實施方案包含了治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，其包括向需要此類治療、控制或預(yù)防的患者給用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。本發(fā)明的方法特別包括治療、預(yù)防或控制各種形式白血病的方法，包括但不限于，慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓細(xì)胞白血病的方法。在一個實施方案中，該白血病為難治性白血病、復(fù)發(fā)性白血病或?qū)Ρ景l(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物以外的化學(xué)療法具有耐藥性的白血病。在本發(fā)明的搏^且獨(dú)特的實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與用于治療、控制或預(yù)防癌癥的另一種藥物("第二活性劑")或另一種療法進(jìn)行聯(lián)合施用。第二活性劑包括小分子和大分子(例如，蛋白和抗體)，在本文中提供了這些分子的例子，.以及干細(xì)胞或臍帶血?？膳c本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物的給藥聯(lián)合使用的方法或療法包括，但不限于，目前用于治療、預(yù)防或控制癌癥的外科手術(shù)、輸血、免疫療法、生物療法、放射療法以及其它非藥物療法。本發(fā)明還包括了可用于本文公開的方法的藥物組合物(例如，單一單位劑型)。具體的藥物組合物包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物，立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥以及第二活性劑。5.1免疫調(diào)節(jié)化合物本發(fā)明所用的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)富集或立體異構(gòu)純的化合物。在一些實施方案中，包括了其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體斧構(gòu)體、籠形化合物或前藥。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物為分子量小于約1,000g/mo1的有機(jī)小分子，且不是蛋白、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"免疫調(diào)節(jié)化合物"和"IMiDs^，(Celgene公司)包括了能明顯抑制TNF-a、LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞ILip和IL12，并部分抑制IL6生成的小有機(jī)分子。下文討論了本發(fā)明具體的免疫調(diào)節(jié)化合物。在最優(yōu)選的實施方案中，"本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物"指3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(來那度胺，也被稱為1^^1^(1@或Revimid)。化合物3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異巧1咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)免疫調(diào)節(jié)化合物的具體例子包括，但不限于，取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美國專利號5,929,117所公開的化合物；1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異吲咮啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利號5,874,448所公開的化合物；美國專利5,798,368所公開的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲咮啉；1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異p引哚啉，包括但不限于美國專利號5,635,517所公開的化合物；取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯鄰二甲酰亞胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚，如美國專利號6,281,230和6,316，471所公開的化合物；在美國專利號5,698,579和5,877,200中公開的一類非多肽環(huán)酰胺；沙利度胺類似物，包括沙利度胺的水解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物和前體，例如D，Amato的美國專利號5,593,990、5,629,327和6,071,948中所述的化合物；以及異吲哚-酰亞胺化合物，如美國專利公開號2003/0096841和國際申請?zhí)朠CT/US01/50401(國際公開號WO02/059106)中描述的化合物。此處注明的各專利和專利申請的全文在此引用作為參考。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物既可商業(yè)購買，也可參照此處公開的專利或?qū)＠_物中描述的方法進(jìn)行制備(例如，參見美國專利號5,635,517，在此引用作為參考)。此外，光學(xué)純化合物可采用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行不對稱合成或拆分。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"包括本術(shù)語所指的化合物的無毒性酸和堿加成鹽。可接受的無毒性酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或石威的鹽，其包括如鹽酸、氬溴酸、磷酸、-克酸、甲基磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸、庚酸等。酸性的化合物能夠與各種藥學(xué)可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽溥@些酸性化合物的藥學(xué)可接受堿加成鹽的堿為能形成無毒性堿加成鹽的堿，即含有藥學(xué)可接受陽離子的鹽，例如，但不限于，堿金屬或堿土金屬鹽且特別是4丐、鎂、鈉或鉀鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿包括，但不限于，N,N-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"前藥"指化合物的衍生物，該衍生物可在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或以其它方式反應(yīng)以提供該化合物。前藥的例子包括，但不限于，包含可生物水解部分如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨甲酸鹽、可生物水解碳酸鹽、可生物水解酰脲以及可生物水解磷酸鹽類似物的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥的其它例子包括包含-NO、-N02、-ONO或-0N02部分的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備，例如在1Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolffed.,第5版1995)和DesignofProdrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,NewYork1985)中說明的方法。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"可生物水解酰胺"、"可生物水解酯"、"可生物水解氨甲酸鹽"、"可生物水解碳酸鹽"、"可生物水解酰脲"、"可生物水解磷酸鹽"分別指化合物的酰胺、酯、氨甲酸鹽、碳酸鹽、酰脲或磷酸性，例如攝取、作用時間或起效；抑或2)不具有生物活性但能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括，但不限于，低烷基酯、酰氧烷基酯(例如乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、氨基羰基氧甲基、新戊酰基氧甲基以及新戊?；跻一?、內(nèi)酯酸酯(例如肽酯和疏代肽酯(thiophthalidylesters))、低烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基-氧甲基、乙氧基羰基氧乙基以及異丙氧基羰基氧乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯以及酰胺基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)?？缮锼怩０返睦影?，但不限于，低烷基酰胺、a-氨基酸酰胺、烷氧?；h胺以及烷氨基烷羰基酰胺?？缮锼獍被姿猁}包括，但不限于，低烷基胺、取代乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)和雜芳環(huán)胺以及聚醚胺。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物具有手性中心，因此可以作為R和S對映體的外消旋混合物存在。本發(fā)明包括了該化合物立體異構(gòu)純形式的應(yīng)用，以及這些形式的混合物的應(yīng)用。例如，含有等量或不等量對映體的混合物可用于本發(fā)明的方法和組合物。這些異構(gòu)體可通過如手性柱或手性拆分劑等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行不對稱合成或拆分。例如,參見Jacques,J"等人,Enantiomers,RacematesandResolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981);Wilen，S.H.,等人,Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);以及Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268頁(E.L.Eliel編,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"立體異構(gòu)純"指包含某化合物的一種立體異構(gòu)體而基本沒有該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物將基本沒有該化合物的相反的對映體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物將基本沒有該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含大于約80%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約900/0重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約95%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另行指明，此'處所用的術(shù)語"立體異構(gòu)富集"指包含了大于約60%重量^化合物的一種異構(gòu)體.，優(yōu)選大于約70%重量，更優(yōu)選大于約80%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"光學(xué)純"指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物。類似地，術(shù)語"立體異構(gòu)富集"指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)富集組合物。換言應(yīng)當(dāng)指出如果在所示結(jié)構(gòu)和對該結(jié)構(gòu)所給的名稱之間存在差異，則應(yīng)當(dāng)側(cè)重所示的結(jié)構(gòu)。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)未通過如粗線或虛線等線條標(biāo)出，則該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分應(yīng)解釋為包含了其所有的立體異構(gòu)體。.5.2第二活性劑本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可在本發(fā)明的方法和組合物中與其它的藥理活性化合物("第二活性劑")聯(lián)合使用。據(jù)認(rèn)為某些組合可在特殊類型的癌癥、與有害血管生成相關(guān)或以其為特征的特定疾病和癥狀的治療中有協(xié)同作用。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物還可以減輕某些第二活性劑相關(guān)的副作用，而一些一種或多種第二活性成分或試劑可與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物共同用于本發(fā)明的方法和組合物。第二活性劑可以是大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成的無機(jī)分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。大分子活性劑的例子包括，但不限于，造血生長因子、細(xì)胞因子以及單克隆和多克隆抗體。典型的大分子活性劑為生物分子，例如天然存在或人工制備的蛋白。在本發(fā)明中特別有用的蛋白包括能在體外或體內(nèi)刺激造血前體細(xì)胞和免疫活性造血細(xì)胞的存活和/或擴(kuò)增的蛋白。其它蛋白在體外或體內(nèi)刺激定"向紅系祖細(xì)胞分裂和分化。具體蛋白包括，但不限于白介素，例如IL-2(包括重組IL-II("rlL2")和金絲雀痘IL-2)、IL-IO、IL-12和IL-18;干擾素，例如干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素a-nl、干擾素a-n3、干擾素卩-Ia以及干擾素Y-Ib;GM-CF和GM-CSF;以及EPO。可用于本發(fā)明方法和組合物的具體蛋白包括，但不限于非格司亭，其在美國的商品名為Neupogen(Amgen,ThousandOaks,CA);沙莫司亭，其在美國的商品名為Leukine(Immunex,Seattle,WA);以及重組EPO，其在美國的商品名為Epogen(Amgen,ThousandOaks,CA)。可參照美g)專利號5,391,485;5,393,870以及5,229,496所述來制備GM-CSF重組和突變形式；所有專利均在此引用作為參考。G-CSF重組和突變形式的制備可參照美國專利號4,810,643;4,999,291;5,528,823以及5,580,755;所有專利均在此引用作為參考。本發(fā)明包含了天然的、天然存在的以及重組蛋白的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步包含了天然存在的蛋白的突變體和衍生物(例如，修飾形式)，它們在體內(nèi)顯示出它們所基于的蛋白的至少部分藥理活性。突變體的例子包括，但不限于，具有一個或多個與天然存在形式的蛋白的相應(yīng)殘基不同的氨基酸殘基的蛋白。術(shù)語"突變體"還包括缺失了在其天然存在形式中通常存在的碳水化合物部分的蛋白(例如，非糖基化形式)。衍生物的例子包括，但不限于，聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如將IgGl或IgG3融合至目標(biāo)蛋白或目標(biāo)蛋白活性部分所形成的蛋白。例如，參見Penichet,M丄.和Morrison,S丄.，JImmunol.Methods248:91-101(2001)。可用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的例子包括，但不限于，曲妥珠單抗(Herceptin②)、利妥西單抗(Rituxaif)、貝伐單抗(AvastinTM)、帕妥珠單抗(OmnitargTM)、托西莫單抗(Bexxa,)、依決洛單抗(卩3110^乂@)以及G250。本發(fā)明的化合物還可以與抗TNF-a抗體組合或聯(lián)用。大分子活性劑可通過抗癌疫苗的形式給用。例如，分泌或引起分泌細(xì)胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥物組合物和試劑盒。例如，參見Emens,L.A.,等人，Curr.OpinionMol.Ther.3(1):77-84(2001)。在本發(fā)明的一個秀施方案中，大分子活性劑能減輕、消除或預(yù)防與給用本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物相關(guān)的副作用。根據(jù)本發(fā)明的具體免疫調(diào)節(jié)化合物以及被治療的疾病或紊亂'，副作用可包括，但不限于，瞌睡和嗜眠、眩暈和直立性低血壓、中性白細(xì)胞減少癥、由中性白細(xì)胞減少癥引起的感染、HIV-病毒載量的上升、心搏徐緩、史蒂芬-強(qiáng)生(Stevens-Johnson)綜合征和中毒性表皮壞死+〉解癥以及癲癇發(fā)作(例如，癲癇大發(fā)作抽搐)。特定的副作用為中性白細(xì)月包減少癥。副作用。然而，與大分子類似，許多小分子在與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物(例如，之前、之后或同時)給用時可產(chǎn)生協(xié)同作用。小分子第二活性劑的例子包括，但不限于，抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑和類固醇?？拱﹦┑睦影?，但不限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、雙奈法德二甲磺酸、比折來新、疏酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸洋紅霉素、卡折來新、西地芬戈、塞來昔布(COX-2抑制劑)、苯丁酸氮齊、西羅霉素、順18鉑、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴"秦、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西他賽、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸羥甲^^酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙，星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、阿雌莫司汀、阿雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、5-氟脫氧尿苷、磷酸氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他聶、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、異丙鉑、伊立替康、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登木素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基噤呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、美特普林、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達(dá)唑、諾加霉素、右奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、疏酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、甲基絲裂霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、鹽酸噤呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉、稀疏霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、泰索帝、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、疏咪嘌呤、疏鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖搭酸、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、尿嘧啶芥、美妥替哌、伐普肽、維替泊芬、疏酸長春堿、疏酸長參新堿、長春地辛、疏酸長春地辛、疏酸長春匹定、疏gH長春甘酯、疏酸長i羅新、酒石酸長春瑞濱、疏酸長春羅定、疏酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁以及鹽酸佐柔比星。其它抗癌藥物包括，但不限于20-epi-l,25二羥基維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、?；幌?、腺環(huán)戊醇、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、2，4二氯苯氧乙酸、氨磷汀、氨基乙酰丙酸鹽、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗-背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、抗雄激素物質(zhì)、前列腺癌、抗雌激素、抗腫瘤肽、反義寡核苷酸、阿菲迪霉素甘氨酸鹽、凋亡基因調(diào)節(jié)劑、凋亡調(diào)節(jié)劑、無嘌呤酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司瓊、阿扎毒素、重氮酪氨酸、漿果赤霉素III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、苯并二氫卟酚、苯甲酰十字孢石威、P內(nèi)酰胺衍生物、P-alethine、betaclamycinB、白樺脂酸、bFGF氺卩制劑、比卡魯胺、比生群、bisaziridinylspermine、又又奈法德-、比生群A、比折來新、breflate、溴匹立明、布度鈥、丁碌u氨酸亞砜胺、卡泊三醇、calphostinC、喜樹堿衍生物、卡培他濱、甲酰胺-氨基-三唑、羧基氨基三唑、CaRestM3、CARN700、軟骨衍生抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、澳粟精胺、天蠶抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹噁啉磺酰胺、西卡前列素、順卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、cryptophycin8、cryptophycinA名f生物、氯琥珀膽石威A、cyclopentanthraquinon6s、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞脊ocfosfate、溶細(xì)胞因子、cytostatin、達(dá)昔單抗、地西他濱、脫水代代寧B、地洛瑞4木、地塞米松、dexifosfamide、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、代代寧B、didox、diethylnorspermine、二氳-5-5-氮雜l包戒、dihydrotaxol,9-、二惡哇霉素、聯(lián)苯螺莫司汀、多西他賽、二十二(烷)醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycinSA、依布竭啉、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、欖香烯、乙嘧替氟、表柔比星、愛普列特、雌氮芥類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、'法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟達(dá)拉濱、鹽酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美；旦、福司曲星、福莫司汀、gadoliniumtexaphyrin、硝'酸4家、力口洛他濱、加尼瑞克、明月交酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、heregulin、.六甲撐二乙酰胺、金絲一兆素、^尹班膦酸、伊達(dá)比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、imatinibOH。,Gleevec)、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子1受體抑制劑、干擾素激動劑、干擾素、白介素、碘千胍、碘阿霉素、甘薯苦醇，4-、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isoliomohalicondrinB、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalideF、三乙酸lamellarin-N、蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、碌l酸香蒜多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細(xì)胞a干擾素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、線性聚胺類似物、親脂二糖肽、親脂鉑化合物、iissoclinamide7、洛鉑、板圳磷脂、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛索立賓、勒托替康、lutetiumtexaphyrin、lysofylline、溶解肽、美坦新、mannostatinA、馬立馬司他、馬索羅酚、maspin、基質(zhì)溶解因子抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、汞溴紅、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、Erbitux,人絨毛膜促性腺激素、單磷酸類脂A+分支桿菌細(xì)胞壁sk、莫哌達(dá)醇、芥子抗癌劑、印度洋海綿B、分支桿菌病細(xì)胞壁萃取物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代苯酰胺、那法瑞林、那瑞替噴、鈉洛酮+噴他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達(dá)鉑、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼魯米特、nisamycin、氧化亞氮調(diào)節(jié)劑、氧化亞氮抗氧化劑、nitrullyn、奧利默森(061^616@)、06-千基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核普酸、奧那司酮、昂丹司瓊、昂丹司瓊、oracin、口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類斗以物、紫杉醇書亍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、巾白米石粦酸、人參(炔)三醇、帕諾米芬、副菌鐵素、帕折普汀、培門冬酶、培得星、木聚疏鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫蘇醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制劑、溶血鏈球菌素、鹽酸毛果蕓香堿、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、纖溶酶原激活物抑制劑、柏絡(luò)合物、鉑化合物、鉬-三胺絡(luò)合物、外吩姆鈉、泊非霉素、潑尼松、丙基雙-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋.白激酶C抑制劑，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、噤呤核苷磷酸化酶抑制劑、紅紫素、吡唑啉吖啶、吡哆醇化血紅蛋白聚氧乙烯偶聯(lián)物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、脫甲基瑞替普汀、錸Re186依替膦酸、根霉素、核酶、RII維胺酯、rohitukine、羅莫肽、羅"奎美克、rubiginoneBl、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi1才莫才以物、司莫司汀、老化衍生抑制劑1、正義寡核苷酸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、西佐喃、索布佐生、borocaptate鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長介素結(jié)合蛋白、索納明、膦門冬酸、spicamycinD、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin1、角鯊胺、stipiamide、基質(zhì)降解酶抑制劑、sulfinosine、強(qiáng)效腸道血管活性肽拮抗劑、sumdista、蘇拉明、苦馬豆堿、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛碘莫司汀、他佐羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、temoporfin、替尼泊香、十氧化四氯、四蟲體、thaliblastine、噢可4i4木、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、胸腺噴丁受體激動劑、胸腺曲南、促甲狀腺激素、錫本紫紅素乙酯、替拉扎明、二氯環(huán)戊二烯鈦、topsentin、托瑞米芬、翻譯抑制劑、維甲酸、三乙酰尿甙、曲西立濱、三曱曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins、UBC抑制劑、烏苯美司、泌尿生殖竇-衍生生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolinB、維4立雷瑣、藜,明、verdins、維替泊芬、長春瑞濱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼柏、亞節(jié)維C、以及凈司他丁斯酯興奮劑。具體的第二活性劑包括，但不限于，利妥昔單抗、奧利默森(Genasense)、瑞米凱德、多西他賽、塞來考昔、美法倉、地塞米(Decadron)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、碳鉑、，基千肼、卡氮芥、他莫昔芬、托泊替康、氨甲喋呤、Arisa、紫杉酚、泰索帝、氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、希羅達(dá)、CPT-11、干擾素a、聚乙二醇化干擾素a(例如，PEGINTRON-A)、卡培他濱、順鉑、疏替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、柔紅霉素脂質(zhì)體、阿糖胞香、doxetaxol、pacilitaxel、長春;威、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、長春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate、克4立霉素制劑、白消安、強(qiáng)的+〉、雙磷酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、多柔比星(Doxif)、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌氮芥磷酸鈉(Emcyt)、舒林酸以及依托泊苷。5.3治療和預(yù)防的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的方法包括治療、預(yù)防或控制各類癌癥的方法。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法包括治療、預(yù)防或控制各種類型白血病，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓細(xì)胞白血病的方法。除非另行指明，本發(fā)明所用的術(shù)語"治療"指在特定疾病或紊亂的癥狀發(fā)作后，給用本發(fā)明的化合物或其它額外的活性劑。如非另行指明，此處所用的術(shù)語"預(yù)防"指特別是對于有患癌癥(特別是白血病)風(fēng)險的患者在癥狀發(fā)作前的給藥。術(shù)語"預(yù)防"包括對特定疾病或紊亂的癥狀的抑制。具有癌癥或特別是白血病家族史的患者為預(yù)防方案的優(yōu)選候選人。除非另行指明，此處所用的術(shù)語"控制"包含預(yù)防特定疾病或紊亂在曾患有該病的患者體內(nèi)復(fù)發(fā)，延長患有該疾病或紊亂的患者的緩解期，和/或降低患者的死亡率。此處所用的術(shù)語"癌癥"包括，但不限于，實體瘤和血源腫瘤。術(shù)語"癌癥"指皮膚組織、器官、血源和脈管的疾病，包括，但不限于，膀胱、骨或血液、腦、乳腺、子宮頸、胸腔、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、淋巴結(jié)、肺、口腔、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽喉和子宮的癌癥。術(shù)語"白血病"指血液形成組織的惡性胂瘤。白血病包括，但不限于，慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病。白血病可以對傳統(tǒng)療法具有復(fù)發(fā)性、難治性或耐藥性。術(shù)語"復(fù)發(fā)性"指經(jīng)治療從白血病中康復(fù)的患者骨髓中白血病細(xì)胞的重現(xiàn)以及正常血液細(xì)胞的減少。術(shù)語"難治性或耐藥性"指即使經(jīng)過大強(qiáng)度治療后患者的骨髓中仍有殘留白血病細(xì)胞的情況。癌癥的各種形式在2002年5月17日提交的美國臨時申請?zhí)?0/380,842種說明，其內(nèi)容在此完整引用作為參考(例如，參見2.2節(jié)癌癥的類型)。具體的癌癥包括，但不限于，白血病(例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病)；晚期惡性腫瘤、淀粉樣變性病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦脊膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、多型惡性膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、腦干膠質(zhì)瘤、預(yù)后不良惡性腦瘤、惡性膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、直腸腺癌、DukesC&D結(jié)腸直腸癌、不能切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞癌、卡波西(Kaposi's)肉瘤、核型急性成髓細(xì)胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級別濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性腫瘤性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、石更皮病、皮膚脈管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素難治性前列腺癌、切除的高危軟組織肉瘤、不能切除的肝細(xì)胞癌、Waldenstrom's巨球蛋白血、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、非敏感性激素前列腺癌、對化療不敏感的前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌以及平滑肌瘤。在一個實施方案中，該癌癥為原發(fā)或轉(zhuǎn)移癌癥。在另一實施方案中，該癌癥對化學(xué)療法或放射療法具有復(fù)發(fā)性、難治性或耐藥性；特別地，對于沙利度胺具有難治性。此處所用的術(shù)語"癌癥"不包括骨髓增生異常綜合征或MDS。本發(fā)明包含了對曾接受癌癥治療但對標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)或是未曾接受治療的患者進(jìn)行治療的方法。盡管一些疾病或紊亂在特定年齡段中更為普遍，本發(fā)明還包含了不考慮患者年齡對患者進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括行治療的方法。由于癌癥患者具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，向患者提供的治療可根據(jù)他/她的預(yù)后而變化。熟練的臨床醫(yī)師無需大量試驗?zāi)軌蚍奖愕卮_定可有效用于治療癌癥患者個體的具體第二試劑、外科手術(shù)類型以及非藥物標(biāo)準(zhǔn)療法的類型。本發(fā)明的方法包含了向患有、可能患有癌癥，特別是白血病的患者(例如，人)給用一種或多種本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可以約0.10至約150mg/天的量以單次劑量或分次劑量進(jìn)行口服給藥。在優(yōu)選實施方式中，可以約0.1至150mg/天、約1至50mg/天或約5至25mg/天的量給用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-異"引咮-2-基-派咬-2,6-二酮(1^^1^(1@)。特定的日劑量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。在優(yōu)選實施方案中，可以約1至50mg/天或約5至25mg/天的量向患有各種類型白血病(例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病)的患者給用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮(1^^1^(1@)。特別地，可以約1至50mg/天或約5至25mg/天的量向患有慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給用3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮(Revlimid)。在具體的實施方案中，可以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天的量向患有慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給用3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮(Revlimid)。在具體的實施方案中，可以約25mg/天的量向患有慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給用Revlimid。在一個實施方案中，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酉同(1^￥1^^(1@)的推薦起始劑量為10mg/天。該劑量可以每周逐步上升至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。對于起始劑量為10mg且在開始Revlimid治療后的前四周中或之后形成血小板減少或中性白細(xì)胞減少的患者可根據(jù)血小板數(shù)或中性粒細(xì)胞絕對數(shù)(ANC)調(diào)整劑量。5.3.1與第二活性劑的聯(lián)合療法接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥與一種或多種第二活性劑聯(lián)合給用，和/或與放射療法、輸血或外科手術(shù)聯(lián)合給用。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的例子在本文中公開(例如，參見5.1節(jié))。第二活性劑的例子同樣在本文中公開(例如，參見5.2節(jié))。將本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性劑向患者的給藥可通過相同或不同的給藥途徑同時或順序進(jìn)行。對于特定活性劑的具體給藥途徑的適宜性將取決于活性劑本身(例如，它是否可以進(jìn)行口服給藥而不會在進(jìn)入血流前分解)和待治療的疾病。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)組合物的優(yōu)選給藥途徑為口服。本發(fā)明的第二活性劑或成分的優(yōu)選給藥途徑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。例如，參見Physicians'DeskReference,1755-1760(第56版，2002)。在本發(fā)明的一個實施方案中，該第二活性劑以約1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約375mg、或約50至約200mg的量每日一次或每日兩次靜脈或皮下給藥。第二活性劑的具體用量將取決于所用的具體試劑、待治療或控制的疾病類型、疾病的嚴(yán)重性和階段以及同時向患者給用的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物和任何選用的附加活性劑的量。在特定實施方式中，該第二活性劑為利妥西單抗、奧利默森(Genasense⑧)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、依立替康、達(dá)卡巴溱、反式維甲酸、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米杠、、長春新》威、阿霉素、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、阿糖胞脊、長春瑞濱或其組合。在具體實施方案中，以本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與利妥西單抗向患有白血病的患者聯(lián)合給藥。在具體實施方案中，以約5至約25mg/天的1^^1^3@聯(lián)令375mg/m2的利妥西單抗向患有慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給藥。在另一實施方案中，以本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物聯(lián)合氟達(dá)拉濱、卡鉑和/或拓樸替康向患有難治性或復(fù)發(fā)性或高危急性骨髓性白血病的患者給藥。在另一實施方案中，以本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物聯(lián)合柔紅霉素脂質(zhì)體、拓樸替康和/或阿糖胞普向患有不良核型急性成髓細(xì)胞白血病患者給藥。在另一實施方案中，以本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物單獨(dú)或聯(lián)合如長春堿或氟達(dá)拉濱等第二活性成分向患有各種類型淋巴瘤(包括但不限于，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或者復(fù)發(fā)性或難治性低級別濾泡性淋巴瘤)的患者給藥。在另一實施方案中，在一個四或六周的周期中以約1至約750mg/m々天的量、優(yōu)選約25至約500mg/m2/天的量、更優(yōu)選約50至約250mg/m2/天的量以及最優(yōu)選約50至約200mg/m"天的量在約5天內(nèi)皮下給用GM-CSF、G-CSF或EPO。在某些實施方案中，GM-CSF可在2小時中以約60至約500mcg/n^的量靜脈給用，或從約5至約12mcg/m々天的量皮下給用。在具體實施方案中，G-CSF可以約1mcg/kg/天的起始量皮下給藥并可根據(jù)總粒細(xì)胞數(shù)的上升而進(jìn)行調(diào)整。G-CSF的維持劑量可以約300(對較瘦小的患者)或480mcg的量皮下給藥。在某些實施方案中，EPO可以約10,000單位的量每周3次皮下給藥。本發(fā)明還包括了提高可以安全有效地向患者給用的抗癌藥物或藥劑的劑量的方法，其包括向患者(例如，人)給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的衍生物、鹽、溶劑化物、籠形化合物、水合物或前藥?？蓮脑摲椒ㄊ芤娴幕颊邽榭赡芙?jīng)受與治療血液、皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)、腦、肺、肝、骨、腸、結(jié)腸、心臟、胰腺、腎上腺、腎、前列腺、乳腺、結(jié)腸直腸的癌癥的抗癌藥物或其組合相關(guān)的副作用的患者。給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可減輕或減少副作用，否貝'J該副作用的嚴(yán)重性將限制抗癌藥物的量。在一個實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可在與抗癌劑的給用相關(guān)29的副作用發(fā)生前、發(fā)生時或發(fā)生后以每日約0.10至約150mg,以及優(yōu)選約1至約50mg,更優(yōu)選約5至約25mg的量向患者口服給藥。在具體實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可與具體試劑(如肝磷脂、阿斯匹林、華法林或G-CSF)聯(lián)合給藥以防止與抗癌藥物相關(guān)的副作用，例如但不限于嗜中性白血工長減少或血小纟反減少。在另一實施方案中，本發(fā)明包含治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，其包括結(jié)合傳統(tǒng)療法(例如，之前、同時或之后)給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥，所述傳統(tǒng)療法包括但不限于目前用于治療、預(yù)防或控制癌癥的外科手術(shù)、免疫療法、生物療法、放射療法或其它非藥物療法。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物與傳統(tǒng)療法的聯(lián)用提供了對特定患者具有意想不到的作用的獨(dú)特治療方案。未受理論限定，相信本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物在與傳統(tǒng)療法同時給用時可提供加合或協(xié)同作用。如本文別處所討論，本發(fā)明包含了減少、治療和/或預(yù)防與傳統(tǒng)療法相關(guān)的副作用或有害作用，所述傳統(tǒng)療法包括但不限于外科手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法、激素療法、生物療法和免疫療法。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和其它活性成分可在與傳統(tǒng)療法相關(guān)的副作用產(chǎn)生之前、同時或之后給用。在一個實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可在傳統(tǒng)療法的使用之前、同時或之后以約0.1至約150mg，優(yōu)選約l至約50mg，更優(yōu)選約5至約25mg的量每日口服單獨(dú)給用或與本文公開的第二活性劑(例如，參見5.2節(jié))聯(lián)合給用。5.3.2與移植療法聯(lián)用本發(fā)明的化合物可用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的風(fēng)險。因此，本;l明包含了治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，其包括了結(jié)合移植療法給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所了解，癌癥的治療通?；谠摷膊〉碾A段和機(jī)理。例如，當(dāng)癌癥的特定階段中形成了不可避免的白血病轉(zhuǎn)化時，外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓的移植可能是必須的。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與移植療法的聯(lián)用提供了獨(dú)特的出人意料的協(xié)同作用。特別是，當(dāng)與移植療法在癌癥患者中同時給用時，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物顯示出具有加合或協(xié)同作用的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可與移植療法聯(lián)合作用以減輕與移植入侵過程相關(guān)的并發(fā)癥和GVHD風(fēng)險。本發(fā)明包含了治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，其包括在臍帶血、胎盤血、外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植之前、同時或之后向患者(例如，人)給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。適用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞的例子公開于R.Hariri等人的美國專利公開號2002/0123141、2003/0235909以及2003/0032179中，這些申請在此完整引用作為參考。在本方法的一個實施方案中，可在自體的外周血液祖細(xì)胞移植之前、同時或之后向白血病患者給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。在另一實施方案中，在干細(xì)胞移植后向患有復(fù)發(fā)性白血病的患者給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。5.3.3周期療法在某些實施方案中，本發(fā)明的預(yù)防或治療劑被周期性給用于患者。周期療法包括在一段時間內(nèi)給用活性劑，隨后停用一段時間，然后重復(fù)連續(xù)給用。周期療法可減緩對一種或多種療法的耐藥性的形成，避免或減輕一種療法的副作用，和/或>提高治療的效率。因此，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，在四至六周的周期中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物以每日單或分劑量給藥，伴隨約一至兩周的停藥期。本發(fā)明進(jìn)一步允許劑量周期的頻率、數(shù)量和長度的增加。因此，本發(fā)明的另一具體實施方案包括了在比單獨(dú)給用時的典型周期數(shù)更多的周期中給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，在更多的周期數(shù)中給用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，該周期數(shù)通常在未給用第二活性成分的患者中引起劑量限制性毒性。在一個實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物以約0.10至約150mg/天的劑量每日給用連續(xù)三或四周并繼以一或兩周的停用。在一個特定實施方案中，在四或六周的周期中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物以約1至約50mg/天，優(yōu)選約25mg/天的量給用三至四周，隨后為一或兩周的停用。在優(yōu)選實施方案中，該3-(4-氨基-氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(1^￥1^1^(1@)在28天的周期內(nèi)先以每天約0.10至約150mg的量向白血病患者給用21天，隨后停藥7天。在最優(yōu)選的實施方案中，該3-(4-氨基-氧代-l,3-二氫-異p引咮-2-基)-哌啶-2，6-二酮(Revlimid)在28天的周期內(nèi)先以每天約25mg的量向患有難治性或復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給用21天，隨后停藥7天。在本發(fā)明的一個實施方案中，在四至六周的周期中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與第二活性成分通過口服給用，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物的給用在第二活性成分給用前的30至60分鐘。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物通過口服給用而第二活性成分通過靜脈輸注給用。在具體實施方案中，一個周期包括了每日給用約10至約25mg/天的^^11^(1@以及約50至約750mg/m々天的第二活性成分三至四周然后為一或兩周的停用。在優(yōu)選實施方案中，可向患有難治性或復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者給用375mg/m2的利妥西單抗作為附加活性劑。向患者給用聯(lián)合治療的周期數(shù)通常為約1個至約24個周期，更通常為約2個至約16個周期，更通常為約4個至約3個周期。5.4藥物組合物及劑型藥物組合物可用于制備獨(dú)立的、單一單位劑型。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括了本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型可進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物或劑型還可包括一種或多種附加活性劑。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含了本文公開的活性成分(例如，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性劑)。任選的第二或附加活性成分的例子在此公開(例如，參見5.2節(jié))。本發(fā)明的乎一單位劑型適用于通過口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如，眼滴劑或其它眼用制劑)、透皮或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的例子包括，'但不限于片劑；嚢片；膠囊，例如軟彈性凝膠膠嚢；扁嚢劑；糖錠；錠劑；分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如，鼻噴劑或吸入劑)；凝膠劑；適用于通過口服或粘膜向患者給用的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水或非水液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適用于向患者腸胃外給藥的液體劑型；適用于局部給藥的眼滴劑或其它眼用制劑；可重新配制成適用于向患者進(jìn)行腸胃外給藥的液體劑型的無菌固體(例如，晶體或無定形固4本)。本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類型通常取決于其用途。例如，用于短期治療一種疾病的劑型可比用于長期治療同種疾病的劑型包含了更大量的一種或多種活性成分。類似地，腸胃外劑型可比用于治療同種疾病的口服劑型包含更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明包含的特定劑型彼此區(qū)分的各種方式對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishing,EastonPA(1990)。典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。適用的賦形劑已為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，且本文中提供了適用的賦形劑的非限定性實例。具體的賦形劑是否適合用于藥物組合物或劑型取決于本領(lǐng)域公知的多種因素，其包括但不限于，該劑型向患者給用的途徑。例如，如片劑等口服劑型可包含不適用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性還取決于劑型中的特定活性成分。例如，乳糖等賦形劑或在暴露至水中時會加速某些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特別容易產(chǎn)生這種加速的分解。因此，本發(fā)明包括了藥物組合物和劑型，其包含(如果含有的話)極少量的乳糖或其它單或雙糖。此處所用的術(shù)語"無乳糖"指存在的乳糖量(如果存在的話)不足以實質(zhì)性地提高活性成分的降解速率。本發(fā)明的無乳糖組合物可包含本領(lǐng)域公知的且在例如美國藥典(USP)25-NF20(2002)中列舉的賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含藥學(xué)相容且藥學(xué)可接受量的活性成分、結(jié)合劑/填充劑以及潤滑劑。優(yōu)選的無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉以及硬脂酸鎂。由于水可以促進(jìn)一些化合物的降解，本發(fā)明進(jìn)一步包括了包含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，水的添加(例如，5%)是制藥領(lǐng)域廣泛接受的模擬長期貯存以測定如保質(zhì)期或制劑長期穩(wěn)定性等特性的方法。例如，參見JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,第2版，MarcelDekker,NY,NY,1995,第379-80頁。水和熱有效地加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能是非常顯著的，因為在制劑的生產(chǎn)、處理、包裝、貯存、運(yùn)輸以及使用中常遇到水分和/或濕氣。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可采用無水或低含水量的成分并在低水分或低濕度條件下制備。如果預(yù)期在生產(chǎn)、包裝和/或貯存過程中與水分和/或濕氣有實質(zhì)性接觸，包含了乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。無水藥物組合物的制備和貯存應(yīng)當(dāng)保持其無水性質(zhì)。相應(yīng)地，無水組合物優(yōu)選使用本領(lǐng)域已知的防水材料進(jìn)行包裝從而可包含在適當(dāng)?shù)闹苿┰噭┖兄?。適當(dāng)包裝的范例包括，但不限于，密封箔、塑料、單位劑量容器(例如，小藥水瓶)、吸塑包裝以及條狀包裝。本發(fā)明進(jìn)一步包括了包含一種或多種能降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這些在此被稱為"穩(wěn)定劑"的化合物包括，但不限于，如抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩沖液或鹽緩沖液。與賦形劑的數(shù)量和類型相似，劑型中活性成分的數(shù)量和具體類型取決于多種因素，例如但不限于，向患者的給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型包含了數(shù)量為約0.10至約150mg的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。典型的劑型包含數(shù)量為約0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或2Q0mg的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、籠形化合物或前藥。在具體實施方案中，優(yōu)選劑型包含了數(shù)量為約l、2.5、5、10、15、20、25或50mg的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revlimid)。典型的劑型包含了數(shù)量為l至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg或約50至約200mg的第二活性成分。當(dāng)然，抗癌藥物的具體數(shù)量將取決于所采用的具體試劑、待治療或控制的癌癥的類型以及本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和同時向患者給用的任何任選附加活性劑的數(shù)量。5.4.1口服劑型適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可作為分散劑型提供，例如，但不限于，片劑(例如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如，調(diào)味糖漿)。這些劑型包含了預(yù)定量的活性成分，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法制備。一般可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishing,EastonPA(19卯)。在一個實施方案中，優(yōu)選的劑型為包含了數(shù)量為約1、2.5、5、10、15、20、25或50mg的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酉同(1^￥1^^(1@)的膠嚢或片劑。在具體實施方案中，優(yōu)選的膠囊或片劑包含了數(shù)量為約5或10mg的3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revlimid⑧)。本發(fā)明的典型口服劑型可通過將活性成分與至少一種賦形劑參照傳統(tǒng)藥物配制技術(shù)充分混合進(jìn)行制備。賦形劑可根據(jù)給藥所需的制劑形式采取多種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味劑、防腐劑以及著色劑。適用于固體口服劑型的賦形劑(例如，粉劑、片劑、膠囊和嚢片)的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結(jié)合劑以及崩解劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊成為最有利的口服單位劑型，其中采用了固體賦形劑。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣。這樣的劑型可通過任何制藥方法進(jìn)行制備。一般而言，藥物組合物和劑型可通過將活性成分與液體載體、細(xì)顆粒固體載體或兩種載體均勻充分混合且隨后如果有必要，將產(chǎn)物成形為所需的形式來進(jìn)行制備。例如，可通過壓制或壓模制備片劑。可通過在合適的機(jī)器中壓制自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性成分(任選地與賦形劑混合)來制備壓制片。可通過在合適的機(jī)器中將惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物壓模來制備壓模片?？捎糜诒景l(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于，結(jié)合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的結(jié)合劑包括但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、凝膠、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃芪膠、瓜兒膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如編號2208、2906、2910)，微晶纖維素及其混合物。微晶纖維素的適用形式包括，但不限于，作為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105銷售(可從FMC公司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA購4尋)的才才津+及其)'昆合物。具體的結(jié)合劑為商品名為AVICELRC-581的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。適用的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103tm和淀粉1500LM。適用于本文公開的藥物組合物和劑型的填充劑的例子包括但不限于，滑石、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、高呤土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中的結(jié)合劑或填充劑通常占該藥物組合物或劑型的約50至約99的重量百分比。本發(fā)明的組合物中使用了崩解劑以提供在水環(huán)境中崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能在貯存時崩解，而包含過少崩解劑的片劑不能以理想速率崩解或在理想條件下不能崩解。因此，應(yīng)使用足量的崩解劑形成本發(fā)明的固體口服劑型，該量既不過多也不過少以至于不利地改變活性成分的釋放。所用的崩解劑的量根據(jù)制劑的類型變化且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可簡單確定。典型的藥物組合物包含約0.5至約15重量％的崩解劑，優(yōu)選為約1至約5重量％的崩解劑?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于，瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻膠、其它纖維素、樹膠及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸4美、礦物油、輕礦物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙38二醇、^J旨酸、十二醇碌^酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它潤滑劑包括，例如syloid硅膠(AEROSIL200,由Baltimore,MD的W.R,Grace公司生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝結(jié)氣霧劑(由Piano,TX的Degussa公司銷售)、CAB-O-SIL(由Boston,MA的Cabot公司銷售的焦化二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果使用，潤滑劑在藥物組合物或劑型中的用量少于約1重量％。本發(fā)明的優(yōu)選固體口服劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體狀無水二氧化硅以及明膠。5.4.2緩釋劑型本發(fā)明的活性成分可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的緩釋手段或給藥裝置進(jìn)行給藥。例子包括但不限于，公開于美國專利號3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的內(nèi)容，各專利在此引用作為參考。這些劑型可通過使用如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋，從而以變化的比例提供所需的釋放曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的控釋劑型(包括本文所述的劑型)可簡便地選用于本發(fā)明的活性成分。因此本發(fā)明包括了適用于口服給藥的單一單位劑型，例如，但不限于，適用于控釋的片劑、膠囊、膠囊錠(gelcap)以及囊片。所有的控釋藥物產(chǎn)品的共同目標(biāo)為較其非控釋對應(yīng)藥物具有改進(jìn)的藥物治療。理想情況下，最優(yōu)化設(shè)計的控釋制劑在醫(yī)學(xué)治療中的使用其特征在于通過最小量的藥物在最短的時間內(nèi)治愈或控制病狀。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括延長藥物的活性、減少用藥頻率以及提高患者順應(yīng)性。此外，控釋制劑可用于影響作用發(fā)生的時間或其它特;f正例如血藥水平，并能因此影響副作用(例如，不良作用)的發(fā)生。經(jīng)設(shè)計，大多數(shù)控釋制劑在最初釋放能夠迅速產(chǎn)生所需的療效的藥物(活性成分)量，然后逐漸地并且持續(xù)地釋放其它量的藥物以在更長的時間內(nèi)維持此種水平的治療或預(yù)防效果。為在體內(nèi)維持藥物的該恒定水平，該藥物必須從該劑型中以一定速率釋放，該速率能夠取代被代謝或從體內(nèi)排泄的藥物量。活性成分的控釋可受到各種條件刺激，包括但不限于，pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。5.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可通過多種途徑向患者給藥，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)以及動脈內(nèi)。由于它們的給用通?；乇芰嘶颊邔ξ廴疚锏淖匀环烙c胃外劑型優(yōu)選無菌或能夠在向患者給用前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或懸浮于供注射的藥學(xué)可接受運(yùn)載體中的干燥產(chǎn)品、便于注射的懸浮劑以及乳劑?？捎糜谔峁┍景l(fā)明腸胃外劑型的適用運(yùn)載體為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。例子包括但不限于注射用水USP;水性運(yùn)載體，例如但不限于，氯化鈉注射液、4木格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸i木格注射液；水混溶性運(yùn)載體，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水運(yùn)載體，例如但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸千酯。提高本文公開的一種或多種活性成分的溶解性的化合物也可結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的腸胃外劑型。例如，環(huán)式糊精及其衍生物可用于提高本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解性。例如，參見，美國專利號5,134,127，其內(nèi)容在此引用作為參考。5.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮劑、眼滴劑或其它眼部制劑、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第16和18版,MackPublishing,EastonPA(1980&1990);以及IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。適用于在口腔內(nèi)治療粘膜組織的劑型可制成漱口劑或口凝膠?？捎糜谔峁┍景l(fā)明的局部和粘膜劑型的適用賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它原料已為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且取決于將使用給定藥物組合物或劑型的具體組織。鑒于此，典型賦形劑包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-l,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、異丙基棕櫚酸酯、礦物油及其混合物，從而形成無毒和藥學(xué)可接受的溶液、乳劑或凝膠。也可才艮據(jù)需要向藥物組合物和劑型中添加保濕劑或潤濕劑。這些附加成分的例子已為本4頁^/>頭口。例i口，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,第16矛口18版，MackPublishing,EastonPA(1980&1990)。也可對藥物組合物或劑型的pH進(jìn)行調(diào)整以提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，也可調(diào)整溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張性以促進(jìn)遞送。也可向藥物組合物或劑型中添加諸如石更脂酸鹽的化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性以促進(jìn)遞送。就此而言，硬脂酸鹽可用作制劑的'脂質(zhì)運(yùn)載體、用作乳化劑或表面活性劑以及用作遞送增強(qiáng)或滲透增強(qiáng)劑?；钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物也可用于進(jìn)一步調(diào)整所得組合物的性質(zhì)。6.實施例通過以下非限制性實施例對本發(fā)明的某些實施方式進(jìn)行闡述。6.1毒性研究*在麻醉犬中對3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(￡￥^^(1@)對心血管和呼吸功能的作用進(jìn)行了研究。采用兩組比格犬(2/性另'J/組)。一組僅接受三劑運(yùn)載體而另一組接受三個遞增劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有情況下，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮或運(yùn)載體的劑量均通過頸靜i永輸注以至少30分鐘的間隔相繼給藥。與運(yùn)載體對照組相比，所有劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮所誘導(dǎo)的心血管和呼吸變化均最小。運(yùn)載體和治療組之間唯一的統(tǒng)計學(xué)顯著性差異為在低劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮給藥后動脈血壓的小幅上升(從94mmHg至101mmHg)。該作用持續(xù)約15分鐘，且未在更高的劑量中發(fā)現(xiàn)。對照和治療組之間的股骨血流量波動、呼吸參數(shù)以及Qtc間隔相同，且認(rèn)為它們不與治療相關(guān)。6.2對患者的臨床研究426.2.1慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療在28天的周期內(nèi)，將3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revlimicf)以每天的25mg的量向患有難治性或復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者口服給用21天，隨后停用7天。參與的27位患者的平均年齡為64歲(范圍47-75)。17位患者患有III期或IV期疾病。在第0、7和30天測量淋巴細(xì)胞絕對數(shù)。采用NCI-WG1996標(biāo)準(zhǔn)在第30天評價響應(yīng)，隨后每月評價。病情穩(wěn)定或具有更好響應(yīng)的患者繼續(xù)進(jìn)行最多12個月的治療而疾病進(jìn)一步發(fā)展的患者在《^1^!^@外接受利妥西單抗(375mg/m2)。至少完成兩個月治療的患者可進(jìn)行響應(yīng)評價。所有患者均可進(jìn)行毒性評價而18位患者中的13位可進(jìn)行響應(yīng)評價。9位治療中的患者可進(jìn)行早期響應(yīng)評價。5位患者實現(xiàn)完全響應(yīng)而4位患者實現(xiàn)部分響應(yīng)。3位患者病情穩(wěn)定(繼續(xù)治療)。在13位可評估患者中的總體響應(yīng)率為69%,而客觀響應(yīng)率(定義為完全響應(yīng)、部分響應(yīng)和穩(wěn)、定病情)為92.3%。僅1位患者在3個月的治療之后病情仍有進(jìn)展。毒性作用是可預(yù)測和可控制的。瞑眩反應(yīng)(例如，淋巴結(jié)的輕微腫脹，鼻竇阻塞和/或皮滲)是常見的副反應(yīng)。其它的副反應(yīng)為腫瘤溶解綜合征、3/4級血液學(xué)毒性以及發(fā)熱伴中性白血球減少癥。研究結(jié)果顯示1^￥^^(1@對治療白血病，特別是慢性淋巴細(xì)胞白血病是有效的。6.2.2復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療向患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者給用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-l，3-二酮(ActimidTM)。該研究遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行。患者至少為18歲，已被診斷患有多發(fā)性骨髓瘤(在血清和/或尿中個治療周期后已復(fù)發(fā)。根據(jù)SouthwestOncologyGroup(SWOG)標(biāo)準(zhǔn)，在先前方案中具有發(fā)展性病情的患者可認(rèn)為是治療難治的。緩解后復(fù)發(fā)被定義為M組分從基線水平提高>25%;曾消失的M異常蛋白的再現(xiàn)；或從X光照片上識別的溶骨性病斑大小和數(shù)量的明確上升。患者可曾接受沙利度胺治療，只要其能耐受該治療。對所有患者均要求0至2的Zubrod體力狀況。以1、2、5或10mg/天的劑量向患者給用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-l,3-二酮四周；在各劑量水平最初均收入3位患者。在每天早上大約相同的時間給藥；所有劑量均在空腹?fàn)顟B(tài)下給用(在給用前至少2小時和給用后2小時不進(jìn)食)。4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量以上升方式給用，由此在第一群組中的患者接受最低劑量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲咮啉-1,3-二酮(1mg/天)，并僅在證實了當(dāng)前劑量的安全性和耐受性后上升至下一更高劑量水平。如果在任意劑量水平上3位患者中的1位發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)，則在該劑量下再收入3位患者。如果3位新增患者均未發(fā)生DLT，則上升至下一劑量水平；以類似的方式繼續(xù)增加劑量直至得到MTD或達(dá)到最大日劑量(10mg/天)。然而，如果3位新增患者中的一位發(fā)生DLT,則已達(dá)到MTD。如果如果3位新增患者中的兩位或更多位發(fā)生DLT，則可判斷已超過MTD并可在之前的劑量水平再收入3位患者以確認(rèn)MTD。一旦確定了MTD,在該劑量水平再收入4位患者從而在MTD下共有10位患者被治療。用于分析藥代動力學(xué)參數(shù)的血液取樣可根據(jù)以下取樣進(jìn)度在第1和28天進(jìn)行給藥前，給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時。在每次周訪時采集附加血液樣本以測定4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異"引咮啉-1,3-二酮水平。根據(jù)下列給藥后的時間間隔收集尿液獲得總尿液收集0至4、4至8、8至12以及12至24小時?？赏ㄟ^在研究中的特定時間監(jiān)測不良事件、生命體征、ECGs、臨床實驗室評估(血液化學(xué)、血液學(xué)、淋巴細(xì)胞表型以及尿分析)以及體檢進(jìn)行安全評估。向患有多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-l,3-二酮的單劑量或多劑量給藥所得的中間藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示于表1和表2中。這些數(shù)據(jù)顯示各劑量水平的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-異"l哚啉-l,3-二酮在復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中可以穩(wěn)定吸收。最大血漿濃度出現(xiàn)在第1天給藥后2.5和2.8小時之間以及第4周給藥后3和4小時之間的中間Tmax。在各劑量下，血漿濃度在到達(dá)Qnax后以單相方式下降。去除相的開始分別發(fā)生在第1天和第4周的給藥后3和10小時之間。這些數(shù)據(jù)還顯示在給藥4周后，4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-l,3-二酮形成小規(guī)模積累(對于C腿和AUCV力的平均積累率分別為1.02至1.52以及0.94至1.62)。AUCV力和Cmax的上升與劑量上升基本呈劑量相關(guān)性。在第1天和第4周5倍高劑量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-異吲哚啉-1,3-二酮使(:鵬分別上升3.2和2.2倍。類似地，在第1天和第4周上升5倍的劑量可使AUC(o.t)分別上升3.6和2.3倍。表1在復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)ActimidTM的藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>t=24小時N/A^未獲得表2在復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)在多次口服給藥(l、2和5mg/天)后<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>T=24小時N/A:未獲得傘N二3位患者6.2.3復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療在患有難治性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中開展了3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revlimid)的兩個I期臨床研究以確定最大耐藥量(MTD)。該研究還確定了以上升劑量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮口服給用4周時3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的安全性狀況?；颊咭?mg/天的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮開始治療，隨后上升至10、25和50mg/天。在指定劑量下患者加入28天，未顯示疾病進(jìn)展或發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)的患者可選擇進(jìn)行延長治療。在每次訪問時評估患者的不良事件并參照國家癌癥研究所(NCI)的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CommonToxicityCriteria)對這些事件的嚴(yán)重性進(jìn)行分級。如'果患者發(fā)生DLT(3級或更大的非血液毒性，或4級血液毒性)，患者不再繼續(xù)。在本研究中選用了27位患者。所有患者均患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤且18位(72%)對挽救療法具有難治性。在這些患者中，15位之前已經(jīng)進(jìn)行了自體同源干細(xì)胞移植，16位患者之前已接受沙利度胺治療。在先方案的中位數(shù)為3(范圍2至6)。在第1和28天收集用于分析藥代動力學(xué)參數(shù)的血液和尿液樣本。可根據(jù)以下取樣進(jìn)度收集血液樣本給藥前，給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時。此外，在每周的臨床訪問時采集血液樣本進(jìn)行3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮測定。根據(jù)下列給藥后的時間間隔收集并匯集總尿液0至4、4至8、8至12以及12至24小時。通過對血清和24小時尿液采集中的M蛋白的定量(通過免疫電泳法)以及在篩選中進(jìn)行的肌氨酸酐清除和24小時蛋白計算(基線、第2和4周以及之后逐月(或至提前終止))，對治療的響應(yīng)進(jìn)行評估。如患者的異常蛋白血清濃度或24小時尿蛋白排泄基于最佳響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)下降至下一更低的水平，還可在第3,6和12月進(jìn)行骨髓穿刺和/或組織切片。下文總結(jié)了28天治療周期的初步結(jié)果?；谶@兩項研究的初步藥代動力學(xué)分析顯示在向多發(fā)性骨髓瘤患者中在單次或多次給藥后AUC和C麗值的上升與劑量呈正比(同樣見于健康志愿者)。此外，由于在相同的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異"引哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮劑量下單劑量AUC(。-oo)與多劑量AUCo-t相當(dāng)，未有多劑量給藥積累的證據(jù)。與健康志愿者研究相似，觀察到雙峰型。根據(jù)Q^和AUC值，與健康男性志愿者相比，多發(fā)性骨髓瘤患者的暴露略微升高，而多發(fā)性骨髓瘤患者中的清除低于健康志愿者，這與其相對較差的腎功能相一致(均為其年齡和疾病的結(jié)果)。最后，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在患者體內(nèi)的半衰期短于健康志愿者(平均8小時，范圍至17小時)。在本研究中，第一群組的3位患者在以5mg/天治療28天時未發(fā)生任何劑量限制性毒性(DLT)。第二群組的3位患者隨后以10mg/天進(jìn)行治療。10mg/天的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二酮的第二群組中的患者對治療耐受良好。6.2.4復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療對患有復(fù)發(fā)性和難治性Dune-SalmonIII期多發(fā)性骨髓瘤且至少三個在先方案失敗或具有體力狀況差、中性白血球減少癥或血小板減少癥的患者進(jìn)行多達(dá)四個周期的治療，每個周期為每四至六周以美法侖(50mg靜脈)、本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物(約1至150mg每日口服)以及地塞米松(40mg/天在1至4日口服)聯(lián)合給藥。持續(xù)適用維持治療直至疾病發(fā)展，該維持治療由每日給用本發(fā)明免疫治療調(diào)節(jié)化合物和每月給用地塞米松組成。將本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與美法侖和地塞米松聯(lián)用的療法對經(jīng)過大量預(yù)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者具有高度活性且通常是可耐受的，這些患者否則預(yù)后較差。以上所述的本發(fā)明的實施例目的僅在于進(jìn)行示范，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用不超出常規(guī)的試驗將可以認(rèn)識到、或能夠確定具體化合物、材料和方法的大量等同物。所有這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)且包含在附加權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.治療人體內(nèi)白血病的方法，其包括向有此需要的人給用治療有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該白血病對常規(guī)療法具有復(fù)發(fā)性、難治性或耐藥性。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該白血病為難治性或復(fù)發(fā)性的慢性淋巴細(xì)l包白血病。6.治療白血病的方法，其包括向有此需要的患者給用治療有效量的3-(4-氨基-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌。定-2,6-二酮以及治療有效量的第二活性劑。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該第二活性劑為抗體、造血生長因子、細(xì)胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇或其具有藥理活性的突變體或衍生物。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該第二活性劑為利妥昔單抗。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病。11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的給藥量為每天約1至約50mg。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-艱咬-2，6-二酮的給藥量為每天約5、10或25mg。13.如權(quán)利要求L-10中任一項所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌咬'-2,6-二酮的給藥量為每天約1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg。14.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所給用的3-(4-氨基畫氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮為光學(xué)純的。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所給用的3-(4-氨基-氧代-1,3-二氫-異巧l哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮為S對映體。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所給用的3-(4-氨基-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮為R對映體。17.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮以膠囊或片劑的形式給藥。18.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在28天的周期內(nèi)先以每天約25mg的量給藥21天，隨后停用7天。19.如權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括利妥昔單抗以375mg/n^的量給用藥。20.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該第二活性劑為氟達(dá)拉濱。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病。22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮為口服給藥。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中該3-(4-氨基-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮以膠嚢的形式給藥。全文摘要本發(fā)明公開了治療、預(yù)防或控制白血病的方法。該方法包括給用被稱為Revlimid^或來那度胺的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)劑化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用該化合物聯(lián)合化學(xué)療法、放射療法、激素療法、生物療法或免疫療法進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物和單一單位劑型。文檔編號A61K31/425GK101316588SQ200680044129公開日2008年12月3日申請日期2006年10月3日優(yōu)先權(quán)日2005年10月4日發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯申請人:細(xì)胞基因公司