專利名稱：用無針注射遞送粘稠制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用無針注射遞送粘稠制劑以供腸胃外應用或其他藥物應用。有 許多類型的制劑和載體可用于無針遞送。
背景技術：
現(xiàn)代藥物發(fā)展是指可注射藥物市場的成長，這是由于這些分子中的大多數(shù) 都太大且易被破壞而無法通過諸如口服之類的其他方法遞送。然而，很難將其
中許多分子配制成可充分濃縮以在合理大小的劑量(<1 ml)內注射有效量的穩(wěn) 定溶液。其結果是，制劑可能非常粘稠，其粘度通常比水高10,000倍，即10,000 cS (厘沱)或更高。同時，控釋方法的出現(xiàn)已經打開了制劑開發(fā)和遞送的新領域。 對于腸胃外應用， 一些控釋制劑已可使用粘度提高的制劑。就針頭大小和溫度 而言，即便可以實施，用常規(guī)針頭和針筒注射粘度明顯高于給定水平的液體也 很困難。
例如，含有聚合物的粘稠制劑被用于在皮下(SC)、真皮內(ID)或肌內(IM) 注射后控制藥物的釋放。這些制劑以難以注射及使患者疼痛難耐而臭名昭著。 注射困難與制劑通過針頭長度時的粘滯曳力有關。因此需要采用大口徑的針頭 (更加加劇了疼痛水平)，但注射時間仍舊要數(shù)分鐘甚至更長。
如果能夠將摻入聚合物中的藥物注射到局部位置并使聚合物形成半固體 藥物緩釋制劑則會有很多優(yōu)點。這些優(yōu)點包括容易應用和定位、延長藥物遞送。 出于這些原因，已經開發(fā)了許多原位放置的聚合遞送系統(tǒng)并研究了它們在遞送 各種藥物中的用途。
由于嚴格的順應性管理要求(如生物相容性)、明確規(guī)定的降解途徑以及降 解產物的安全性，目前幾乎沒有可用來控制藥物(包括肽類和蛋白質類藥物)遞 送的合成或天然聚合材料。就可獲得的毒理學和臨床數(shù)據(jù)而言，研究和開發(fā)最 為廣泛的生物可降解的聚合物是脂肪族聚(a-羥酸)，如聚(D,L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羥基乙酸)(PGA)以及它們的共聚物(PLGA)。這些聚合物可購得，且目 前已被用作生物可再吸收的縫線。FDA批準的醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot ) 控釋系統(tǒng)也基于PLGA共聚物。LupronDepotTM由可注射的微球體構成，這種 微球體能在較長時間(例如，數(shù)天)釋放醋酸亮丙瑞林以便治療前列腺癌?；?PLGA的蛋白質/肽控釋系統(tǒng)列于表2。A. S. Sawhney和J. A. Hubbell， J. Biomed. Mat. Res.， 24， 1197-1411 (1990)， 合成了能在體外迅速降解的D,L-丙交酯、乙交酯和c-己內酯的四聚物。與泊洛 沙姆表面活性劑(普流羅尼F-68)共聚可提高材料的親水性。這種泊洛沙姆是是 一種嵌段共聚物，其含有約80重量％相對疏水的聚(氧丙烯)嵌段和20重量％ 親水的聚(氧乙烯)嵌段。與泊洛沙姆共聚得到在生理溫度(例如37'C)時在水中 機械穩(wěn)定的更堅固且部分結晶的材料。一種可在水性溶液中制造的系統(tǒng)是一類嵌段共聚物，該共聚物如上文所述 并可以商品名PluronicTM購得。這些共聚物由兩種不同的聚合物嵌段即親水的 聚(氧乙烯)嵌段和疏水的聚(氧丙烯)嵌段構成，從而形成聚(氧乙烯)-聚(氧丙 烯)-聚(氧乙烯)三嵌段。這種三嵌段共聚物吸水形成顯示出相反的熱膠凝行為 的凝膠。Churchill等的美國專利4,526,938和4,745,160顯示，這些共聚物在水性溶 液中可自分散或者可使其自分散。這些共聚物是由疏水A-嵌段如聚丙交酯 (PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和親水B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙 烯吡咯垸酮構成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物。Dunn等在專利5,324,519中披露了熱塑性聚合物和藥學上可接受的有機溶 劑形成的液體制劑組合物(商品名為Atrigd)。該組合物被作為液體施用于植入 部位，溶劑在該部位擴散或彌散進入周圍的水性組織液。熱塑性聚合物不溶于 這些水性液體，因此凝結或固化成微孔固體或凝膠狀基質。該組合物是熱固性 預聚物或共聚物，優(yōu)選丙烯酸酯封端的生物可降解預聚物的液體制劑，它能夠 原位交聯(lián)形成聚合或共聚固體或凝膠狀基質。在美國專利6,117,949中，Rathi等披露了一種水溶性生物可降解的ABA-或BAB-型三嵌段聚合物，該聚合物由大量作為A-嵌段的由聚(丙交酯-共-乙交 酯)共聚物或聚(丙交酯)聚合物制成的疏水聚合物和少量親水性聚乙二醇聚合物B-嵌段構成，保留了相反熱膠凝特性。美國專利5,980,948披露了的組合物中所包含的產品含有封裝在含有聚醚 酯共聚物如聚乙二醇對苯二甲酸酯/聚丁烯對苯二甲酸酯共聚物的基質中的生 物活性劑。這種聚醚酯共聚物保護生物活性劑(包括蛋白質、肽和小的藥物分 子)免于降解或變性。采用可注射的原位蛋白質遞送系統(tǒng)的一種其他感興趣的可能性是使用蔗 糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。蔗糖乙酸酯異丁酸酯是一種高度親脂的糖衍生物， 它目前在食品工業(yè)中被用作人類膳食的穩(wěn)定劑和乳化劑。所謂的SABERTM技 術由Tipton和Richard (南方生物系統(tǒng)有限公司(Southern Bio Systems, Inc.))在 1995年申請專利。加入水溶性或與水混溶的溶劑如乙醇或二甲亞砜可降低液體 蔗糖乙酸酯異丁酸酯載體的高粘度。加入藥物之后該組合物被注射并在原位形 成高度粘稠的隨時間釋放藥物的植入物。美國專利5,747,058進一步詳細描述 了這種高粘度制劑。EP 1184032描述了基于葡聚糖或其衍生物的結晶來制造水凝膠的方法。發(fā) 現(xiàn)這些水凝膠可用于藥物、醫(yī)療和生物技術應用，例如作為在體內和體外應用 中遞送活性成分的控釋系統(tǒng)。本發(fā)明所述水凝膠的價值通過從基本上不含有機 溶劑或結晶增強劑的水性溶劑結晶來確定。EP0842657描述了含有葡聚糖和聚乙二醇的兩相控釋系統(tǒng)。EP0941068描 述了含有葡聚糖的蛋白質兩相控釋系統(tǒng)。用于無針注射器的噴嘴構造的口徑/長度比遠大于針頭，這就有可能最小化 或消除完全展開層流導致的粘滯曳力作用，從而無需考慮制劑粘度安全、方便 并可復制地遞送注射物(injectate)。無針注射器可采用許多不同類型的能量，所述能量可由用戶提供，例如手 動壓縮彈簧并鎖存以臨時保存能量直到需要用它來"激發(fā)"注射器?；蛘?，可 提供已經具有能量儲備的注射器一例如通過預壓縮的彈簧(機械的或氣動的)或 充氣。一些注射器在一次使用之后即被丟棄，而其他一些具有可重新加載能量儲 備的機構和一次性藥筒，從而可有許多組合以滿足特殊需要和市場要求。出于 本文的目的，術語"促動器"將被用來描述能量儲備和釋放機構，該機構可與有情況中，需要在活塞行程末端施加足夠的力以便在 所需壓力下遞送所有藥物。如果采用彈簧，則這被稱為"預加載"。EP 0 063 341和EP 0 063 342披露的無針注射器包括推出要注射的液體的 活塞泵，該泵由馬達通過加壓驅動。液體容器固定在活塞泵側面。當活塞回時， 需要注射的液體量通過入口通道和閥瓣式止回闊被吸入泵室。當活塞向噴嘴體 方向移動時液體被壓迫通過入口通道進入噴嘴并排出?；钊玫幕钊黔h(huán)繞活 塞的固體。EP0 133 471披露了一種無針疫苗接種單元，該單元用加壓二氧化碳操作， 通過特殊閥門從虹吸藥筒吸取疫苗。EP 0 347 190披露了一種真空壓縮氣體注射器，可通過氣壓調節(jié)注射藥物 的穿透深度，同時可通過活塞行程調節(jié)藥物體積。EP 0 427 457披露了一種通過壓縮氣體經兩階段閥門操作的無針皮下注射 針筒。注射劑被放置在與固定于注射器外殼的保護罩匹配的安瓿內。使安瓿與 活塞桿的末端吻合。放置在安瓿另一端的是直徑向安瓿末端縮小的噴嘴。WO 89/08469披露了供一次性使用的無針注射器。WO 92/08508列舉的無 針注射器被設計成供三次注射。含有藥物的安瓿被旋進裝置單元的一端并使活 塞桿與安瓿的開口端吻合。安瓿的一端具有排出藥物的噴嘴。在安瓿的大致中 間部位提供可替換的閉合塞。通過改變安瓿的深度可調節(jié)注射劑量。激發(fā)注射 器之后從裝置單元中伸出的活塞桿用手推回。這兩個單元都用壓縮氣體操作。WO 93/03779披露了具有兩部分外殼和安放在單元側面的液體容器的無 針注射器?；钊尿寗訌椈赏ㄟ^驅動馬達壓縮。當對這注射部位壓縮噴嘴而使 外殼的兩個部分相對位移時彈簧立即釋放。在液體的進入通道和劑量室的出口 內分別提供閥門。WO 95/03844還披露了一種無針注射器。其包括裝滿液體的藥筒，藥筒一 端具有噴嘴，通過噴嘴可排出液體。藥筒另一端被可被推入藥筒的帽型活塞封 閉?；钊线B有預壓縮的彈簧，彈簧釋放之后就將帽型活塞向藥筒內推入預定 的距離，同時注射預定量的液體。彈簧一旦被觸發(fā)噴嘴就被緊緊壓在注射部位。 這種注射器是一次性的或是可重復使用的。藥筒被置于帶有彈簧的活塞之前， 并且是注射器的一個固定組件。供多次使用的注射器的活塞位置在每次使用后在朝向噴嘴的方向上移動一段距離?；钊万寗訌椈刹荒軓臀弧椈傻念A壓縮 程度最初足夠大，可將藥筒內的所有液體一次性排出。只有當拆除注射器并為 注射器的驅動部分裝配新鮮的、完全裝滿的藥筒時才能再次壓縮彈簧。
美國專利5,891,086描述了一種將促動器和藥筒組合在一起的無針注射器。 藥筒中預裝要給對象注射的液體并具有液體出口和與液體接觸的自由活塞，促 動器包括受彈簧壓迫并被閂鎖裝置臨時限制的沖擊件，在彈簧力的作用下，沖 擊件可在第一個方向上移動以首次打擊自由活塞，然后在第一個方向上繼續(xù)移 動活塞以便通過液體出口推出一定劑量的液體，彈簧具有固有能量儲存并適合 從較高能量狀態(tài)移動到較低能量狀態(tài)，但反之不行。促動器可包括操縱所述閂 鎖的觸發(fā)裝置，從而只有當所述藥筒的液體出口和對象之間達到預定接觸力時 才啟動注射。
Mizzy的美國專利3,859,996披露了一種確保注射器口以所需壓力正確放 在對象皮膚上的受控滲漏方法。當符合放置條件時，對象皮膚上的接觸壓將受 控滲漏鎖定，注射器控制回路內的壓力不斷升高直到壓敏導向閥打開以允許高 壓氣體驅動活塞并注射藥物。
Cohen的WO專利82/02835禾B Finger的Ep-A-347190描述了改進排放孔 與皮膚之間的密封并防止它們之間相對移動的方法。該方法采用真空裝置直接 吸住表皮并將其緊緊固定在排放孔上。排放孔與皮膚表面垂直放置以將表皮吸 入排放孔。這種將藥物注入皮膚的方法以及注射裝置由于其獨特的安瓿設計因 此不同于且不適用于本發(fā)明。
Mizzy的美國專利3,859,996披露了放置在對象上的注射器上的壓敏套管， 從而直到排放孔與皮膚之間達到正確接觸壓才能操作注射器。其基本目的是拉 伸排放孔上的表皮并以高于表皮從排放孔縮回的速率施加加壓藥物。
T. Weston的美國專利5,480,381披露了一種以非常高的速率壓縮藥物以在 表皮有時間從排放孔縮回之前刺穿表皮的方法。此外，該裝置直接感知處于預 定值內的對象表皮上的排放孔壓力以便操作注射器。該裝置基于用于機械測序 的凸輪和凸輪隨動件，并包含具有液體出口以排出液體的室以及排出液體的沖 擊件。
T. Weston的美國專利5,891,086描述的無針注射器具有預填裝加壓氣體的
8室，加壓氣體對沖擊件施加恒定力以打擊藥筒組分并排出一定劑量的藥物。該 裝置包含設定劑量和沖擊間隙的調節(jié)扭，并直接利用接觸壓來注射。
用無針注射器可遞送許多含在粘稠制劑內的生物活性劑。其中包括(但不 限于)抗炎劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛 藥、麻醉劑、疫苗、中樞神經系統(tǒng)藥、生長因子、激素、抗組胺藥、骨誘導藥、 心血管藥、抗?jié)兯?、支氣管擴張藥、血管擴張藥、出生控制劑和生育力提高 藥、干擾素a、生長激素、骨質疏松藥包括PTH和PTH類似物和片段、肥胖 藥、精神病藥、抗糖尿病藥、女性不育藥、AIDS、治療兒童生長遲緩的藥物、 肝炎藥、多發(fā)性硬化藥、偏頭痛藥、和變應性反應藥物。
發(fā)明概述
美國專利5,891,086 (全文納入本文作為參考)描述了一種通過SC、ID或IM 無針注射來遞送粘稠制劑的裝置，但該裝置不限于這些應用。將促動器(actuator) 與藥筒結合使用以形成無針注射器，藥筒預裝有要給對象注射的液體，藥筒具 有液體出口和距液體出口靠內、與液體接觸的自由活塞，所述促動器包括
(a) 前部能與藥筒相連的外殼；
(b) 沖擊元件，安裝在所述外殼內距上述前部更靠內的位置這樣，當連上 藥筒時，所述沖擊元件可從第一位置向所述前部移動從而撞擊所述自由活塞， 并繼續(xù)使自由活塞向液體出口移動，由此將一定劑量的液體通過藥筒的液體出 口推出；
(c) 位于所述外殼內腔室，該腔室預裝有加壓氣體并與所述沖擊元件相連，
施力，在正常情況下將所述沖擊件向液體出口推進；和
(d) 位于所述外殼內的閂鎖(latch)，該閂鎖能鎖閉所述沖擊元件以防其在加 壓氣體壓力的作用下向所述前部移動，所述閂鎖安裝為能夠在所述沖擊元件處 于發(fā)射位置時撤銷鎖閉，允許沖擊元件向前移動。
本發(fā)明描述了多種可用包括5,891,086所述注射器在內的無針注射器遞送 的粘稠制劑。這些制劑包含各種聚合物、載體、以及各種物理形式的API。 本發(fā)明的一個方面涉及高粘度制劑的合理遞送時間。本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度制劑的注射相關的可接受的疼痛。 本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度制劑的注射相關的對針頭的恐懼。 本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度制劑的注射相關的針刺損傷危險和交叉 污染。
本發(fā)明的另一方面涉及高粘度制劑注射的準備，通過提供預填裝的一次性 使用注射器來進行所述注射準備。
本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度儲庫制劑注射、尤其是表面侵蝕系統(tǒng)相關 的藥物釋放曲線。
通過閱讀下面更加完整描述的裝置和方法的細節(jié)，本發(fā)明的這些方面和其 他方面對于精通本領域的技術人員將是顯而易見的。
附圖簡述
結合附圖閱讀以下詳細描述最容易理解本發(fā)明。需要強調的是，根據(jù)常規(guī) 實踐，附圖的各種特征不成比例。相反，各特征的尺寸可任意放大或縮小以便 清楚顯示。圖中


圖1顯示了無針注射器噴嘴出口的孔口長度(hole length)與臨界長度 (critical length)的比例。當粘度小于10,000 cS時該比例小于10 —因此就算使 用粘稠液體也沒有粘滯損失。
圖2顯示了有針(白)和無針(黑)遞送相比，粘度對注射時間的影響。用這 兩種方法遞送0.5 ml非觸變液體。有針注射采用23號針頭，采用測試者能夠 施加的最大手動力(約20 N/5 lbF)。
圖3顯示了針頭&針筒以及無針注射器的注射時間；兩坐標軸都采用對數(shù)級。
發(fā)明詳述
在描述本發(fā)明的裝置、制劑和方法之前，需要理解，本發(fā)明不限于所述具 體實施方式，這些具體實施方式
當然是可以改變的。還需要理解，本文使用的 術語其目的僅為描述具體實施方式
而非進行限制，本發(fā)明的范圍僅由附帶的權 利要求限制。當提供數(shù)值范圍時應理解，除非文中有明確說明，在該范圍上下限之間達 到下限單位十分之一的各中間值也視為具體公開。指定范圍內各指定值或各中 間值與太范圍其他指定值或中間值之間的小范圍也都屬于本發(fā)明內容。這些小 范圍的上下限可單獨包括或排除在所述范圍中，根據(jù)排除的端值，這些小范圍 排除一個端值、兩個端值或不排除任一端值而形成的范圍也包括在本發(fā)明之 內。當某指定范圍包括一個或兩個端值時，不包括其中之一或兩者的范圍也包 括在本發(fā)明之內。
除非另有定義，本文采用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬技術人 員一般技術人員的常規(guī)理解相同的含義。盡管在實踐或測試本發(fā)明時可采用與 本文所述方法和材料類似或等價的方法和材料，但現(xiàn)在仍將描述一些有效且優(yōu) 選的方法和材料。本文提及的所有出版物納入本文作為參考以披露或描述與所 述出版物相關聯(lián)的方法和/或材料。應理解，本發(fā)明的公開在對立程度上取代了 納入本文的出版物的全部內容。
必須注意，在本說明書和附帶權利要求中，除非文中明確說明，單數(shù)形式 "一個"、"一種"和"這種"等也包括復數(shù)形式。因此，例如，提及"一種制 劑"時是指多種這類制劑，提及"這種聚合物"時是指一種或多種聚合物以及 精通本領域的技術人員已知的等價聚合物，依此類推。
本文提及的出版物的披露內容在本申請的申請日之前。沒有任何跡象表明 是承認由于在先發(fā)明而使本發(fā)明沒有資格早于這些出版物。此外，所提供的出 版物的日期與實際出版日期可能有所不同，需要另外證實。
定義
比重化合物密度與水密度的比值。
厘泊和厘沱粘度的不同度量，并非僅是不同單位。厘泊是粘度的動態(tài)度
量，而厘沱是粘度的運動(kinematic)度量。厘沱和厘泊向國際單位(s.i.)的轉換
如下
1 cS = 0.000 lm2/s 1 cP = 0.001 Ns/m2
將厘沱轉換成厘泊
厘泊=厘沱x液體的比重
11"制劑"是指液固或其他狀態(tài)的任何可注射物質。優(yōu)選的制劑是液體制劑。 制劑包括但不限于含有適于注射的賦形劑并含有一種或多種活性藥物成分的 制劑。當采用不能通過注射正常給予的粘度非常高的制劑時，本發(fā)明各項特征 尤其顯著。
"儲庫制劑(Depot)"指給予溫血動物后可形成凝膠的藥物遞送液。
整體溶蝕水滲入固體裝置的速率大于聚合物被侵蝕的速率(即轉變成水
溶性產品) 一 導致所述裝置發(fā)生全體侵蝕 一 目前用于藥物遞送的大多數(shù)親 水聚合物都是這樣。
"表面溶蝕"水滲入固體裝置的速率小于聚合物被侵蝕的速率 一 在裝 置整個被水滲透之前聚合物已開始被侵蝕。
"生物可降解的"指聚合物、共聚物或藥物遞送系統(tǒng)可在體內化學崩解或 降解形成無毒成分。降解速率與藥物釋放速率可以相同或不同。 S.i.單位國際單位系統(tǒng)
API:活性藥物成分或藥物
藥物商品名公司聚合物途徑應用
醋酸 布舍瑞林Profact⑧儲庫制劑， Suprefaet⑧儲庫制劑Hoechst Marion RousselPLGAs/c植入前列腺癌
醋酸 戈舍瑞林Zoladex⑧儲庫制劑Astra ZnencaPLGAs/c植入前列腺癌， 子宮內膜異位
醋酸 亮丙瑞林Lupron⑧儲庫制劑 Enantone⑧儲庫制劑 Enantone Gyn儲庫制劑 Trenantone Taksda-AbbottPLGA PLA3個月 儲庫制劑 懸浮制劑， 1個月懸浮制 劑， 3個月懸浮制 劑前列腺癌， 子宮內膜異位
醋酸 奧曲肽Sandostatin LAR⑧儲庫制劑Novartis PharmaPLGAs/c懸浮液GH抑制， 抗癌
曲普瑞林Dccapsptyl 儲庫制劑DebiopharmaPLGAs/c儲庫制劑 注射LHRH激動， 前列腺癌
重組 人生長 激素Nutropin [從2004/06開始 停止出售]Genentech-AlkermssPLGA每月s/c注射生長激素缺乏
表1:基于PLGA的肽/蛋白質控釋系統(tǒng)的例子。
厘沱到厘泊的換算厘泊=厘沱x液體的比重
以水的密度為l，則液體的比重等于其密度。
厘泊和厘沱是粘度的不同度量，并非僅是不同單位。厘泊是粘度的動態(tài)度 量，而厘沱是粘度的運動度量。厘沱和厘泊到S丄單位的轉換如下
1 cS = 0.0001m2/s 1 cP = 0.001 Ns/m2
發(fā)明概述
本發(fā)明包括無針注射器裝置，所述裝置裝有容器，所述容器裝有含藥物活 性藥物的高粘度制劑，其中的高粘度制劑難以采用皮下無針注射器裝置進行注 射。如圖3所示，本發(fā)明的無針注射器裝置可包含制劑的粘度范圍很寬，例如 20。C時1 cS到10,000 cS或更高，并仍可在少于約0.10秒內遞送約0.5 ml帝ij劑。 這是通過采用噴嘴具有特定口徑和長度的無針注射器裝置實現(xiàn)的，所述噴嘴的 口徑和長度能使0.5mg以上粘度為1 cS到約10,000 eS的制劑在約0.1秒內通 過噴嘴從無針注射器裝置送出并進入患者體內。
該方法的一個方面涉及給包括人類患者在內的任何患者進行注射。該方法 包括將液體制劑加入無針注射器裝置內。所述制劑包含載體和其中的藥學上可 接受的藥物。制劑的粘度如本文中所述，較好的是，在約2(TC時粘度約5 cS 或更高。當將制劑裝入無針注射器，其中約5 ml或更多通過裝置的噴嘴出口 以細窄液流的形式從裝置中射排。液流的射出速率能使液流刺穿患者如人患者 的皮膚。5將ml制劑從裝置的噴嘴射入皮膚的時間約為0.1秒或更短。
所述制劑可包含顆粒，如微粒，并可包含能影響制劑粘度的試劑，例如能 按需升高或降低粘度的試劑。這種增粘劑描述于美國專利6,667,061，包括諸如 羧甲基纖維素鈉之類的化合物。所述制劑還可含有潤濕劑或者可注射制劑常用 的其他成分。本發(fā)明包括為了用于與無針注射器而特別設計的容器，所述容器 內裝有特別適合以上述方式注射的本發(fā)明所述制劑。 一些制劑是特別設計的， 這些制劑在注射時其粘度因體溫而升高，于是在患者體內形成固體或半固體植 入物。這種制劑對于實現(xiàn)制劑中所含藥物控釋特別有用。
全球藥物市場正在迅速增長。預計這種增長將持續(xù)并可能進一步增長?；?因組學和蛋白質組學革命以及蛋白質開發(fā)、單克隆抗體和其他領域的巨大發(fā)展意味著可注射藥物市場可能以前所未有的速度發(fā)展，這是由于這些分子大都過 大/易損而無法通過口服之類的其他方法遞送。
控釋(CR)藥物遞送系統(tǒng)能提供相比即釋藥物形式更加均勻和穩(wěn)定的血液 水平從而提高療效。由于需要的藥物較少，同時由于藥物可靶向體內特定部位 從而避免了較高的全身藥物水平，因此控釋系統(tǒng)可降低不良反應。定向和控釋 的結果是，由于給藥頻率降低及給藥方案簡化，患者的順應性得到提高。定向 和高持續(xù)性還可提高藥物治療水平和功效的預測性。CR腸胃外藥物遞送系統(tǒng) 包括懸浮劑、脂質體、微球體、凝膠和植入物。微球體和較大的可植入裝置
可用來改變?yōu)槠跀?shù)個月到數(shù)年的釋放。這些遞送系統(tǒng)愈來愈廣泛用于制藥工業(yè) 以遞送治療或預防各種疾病的藥物。
此外，許多制藥公司已經開發(fā)出了或正在開發(fā)緩釋制劑，以得到更好的藥 物效果/降低注射頻率。
然而，將許多此類分子制成充分濃縮以便以合理大小的劑量(<1 ml)注射的 穩(wěn)定溶液非常困難。而且，這樣的制劑通常是高粘度的一有些甚至像凝膠一 樣，其粘度可達到幾個泊。這意味著它們無法用常規(guī)針頭和針筒注射。
粘度和注射時間
于是進行實驗室試驗對用針頭和針筒注射粘稠液體的難度進行了研究，并 確定所得理論是否可行。用手動針筒將粘稠液體推出針頭，記錄給定推力下的 注射時間。實驗細節(jié)和結果將在實施例部分中詳細描述。
該研究的結果表明，噴嘴的口徑/長度比遠大于常規(guī)針頭的無針注射器能夠 以高驅動壓遞送制劑，具有遞送比針頭和針筒所能遞送液體粘稠數(shù)千倍液體的 潛能。
改進的表面侵蝕制劑的藥物釋放特性
當用針頭和針筒注射時，大多數(shù)儲庫制劑將形成基本呈球形的儲庫。相比 之下，無針注射器可形成更加展開、復雜的形式，相比球體具有更大的表面積 /體積比。球形儲庫制劑并非表面侵蝕系統(tǒng)的優(yōu)選形式，這是由于儲庫制劑侵蝕 時，表面積會隨體積一起降低。優(yōu)選的形狀為片形或類似片形。這種形狀在儲庫制劑侵蝕時表面積不會顯著減小。因此，無針注射器能實際改進儲庫制劑的 藥物釋放動力學，從而以更加恒定的速率釋放藥物。
表面侵蝕系統(tǒng)的例子包括聚酐類和聚(原酸酯)類聚合物家族。在1985年， Longer和他的研究小組開發(fā)出了聚酐聚[雙(對-羧基苯氧基)]丙垸癸二酸 (P(CPP:SA))，這是一種具有可控表面侵蝕特性的極高疏水性聚合物。Gliadel 于1996年進入美國市場，目前已被世界上的許多國家批準。研究稱，聚原酸 酯即可用于小分子也可用于大分子(Heller等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121±128，美國專利6,667,371)。
注射期間的疼痛
注射部位的疼痛和不適可能導致患者拒絕接受儲庫制劑注射。J Clin Psychiatry. 2001/11; 62(ll):855-9報道了一項研究，對精神分裂癥患者接受抗 精神病藥物長效儲庫制劑注射就疼痛進行了測評。注射儲庫制劑造成了疼痛， 且在注射剛結束時最痛。注射部位疼痛(患者自述)與其對患者對于儲庫制劑注 射的態(tài)度的影響(據(jù)患者自述)之間存在關聯(lián)。
按照Nutropin儲庫制劑的藥品說明書，在包括138名接受Nutropin儲庫制 劑治療的兒科患者中，最常見的不良反應是注射部位的反應，它可見于幾乎所 有患者。平均每次注射會報告2-3例注射部位的不良反應。這些反應包括結節(jié) (61%)、紅斑(53%)、注射后疼痛(47%)、注射期間的疼痛(43%)、傷痕(20%)、 搔癢(13%)、脂肪萎縮(13%)以及腫脹或浮腫(8%)。這些反應的強度通常為輕度 到中等，注射期間的疼痛有時會達到嚴重(7%)。 Cooper等(Anaesthesia，第55 巻，第3期，第247頁，2000/3)報道稱采用無針注射器造成的疼痛明顯低于 25G針頭注射。
在包括比較無針與針頭針筒遞送所致疼痛的研究中，釆用視覺模擬評分 法，60%接受無針注射器的對象稱沒有注射疼痛，而只有30%接受針頭針筒注 射的對象稱沒有疼痛。41%的對象稱疼痛水平為4級或更低，而有65%接受針 頭和針筒的對象稱有這種水平的疼痛(stout等，Drug遞送Technology, 2004/4， 第4巻，3)。
15各種控釋制劑
本文還解釋并描述了大量可用于無針注射制劑的具體化合物。此外，本文 引述了許多作為參考的專利和出版物來說明可用于本發(fā)明的其他制劑。然而， 重要的是，本發(fā)明是針對高粘度制劑的，這種高粘度制劑通常就是具有圖3所
示表現(xiàn)的制劑。具體地說，這些制劑在約20°C時的粘度約為1-約10,000 cS， 用無針注射器裝置的遞送時間在約0.1秒內。具體制劑的例子包括那些在約 2(TC粘度為100至約10,000 cS，無針注射器裝置遞送(0.5 ml)時間約0.1秒內的 制劑。通常，當通過皮下注射針頭注射這種制劑時，需要約10秒或更多時間。 因此，本領域技術人員應審視并并考慮采用下述制劑和化合物達到所需粘度從 而使得制劑能夠用無針注射器裝置在約0.1秒內完成遞送(0.5 ml)，這樣的制劑 用皮下注射針頭注射是無法在如此短的時間內輕易完成遞送的，更具體地說， 是用皮下注射針頭完成注射需要l秒以上、2秒以上、3秒以上、或者10秒以 上的制劑。
可用無針注射遞送的緩釋聚合物制劑的例子可采用聚(原酸酯)作為載體。 例如，參見美國專利4,304,767、 4,957,998、 5,968,543和WO 02/092661以及 Adv. Polymer Sci.， 107， 41-92 (1993)以及其中的參考資料。據(jù)報道，這些控釋 聚合物的粘度為1,500 cP(見Biomaterials， 23， 2002， 4397-4404)。聚合物分子 量提高，需要作用力大大提高(見Adv. Drug Del Reviews, 53， 2001， 45-73)。
本發(fā)明可用于選自以下物質的藥劑抗體或單克隆抗體、抗炎劑、抗菌劑、 抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、疫苗、中樞 神經系統(tǒng)藥、生長因子、激素、抗組胺藥、骨誘導藥、心血管藥、抗?jié)兯帯?支氣管擴張藥、血管擴張藥、避孕藥和助生育藥、干擾素a、骨質疏松藥包括 PTH和PTH類似物和片段、肥胖藥、精神類藥物、抗糖尿病藥、女性不育藥、 AIDS、治療兒童生長遲緩的藥物、肝炎藥、多發(fā)性硬化藥、偏頭痛藥、和變 應性反應藥物。
本發(fā)明可用于選自以下物質的多肽或蛋白質類藥劑催產素，加壓素，促 腎上腺皮質激素，表皮生長因子，血小板衍生的生長因子(PDGF)，催乳素，促 黃體素釋放素，促黃體生成激素釋放激素(LHRH)， LHRH激動劑，LHRH拮 抗劑，生長激素(人、豬、牛等)，生長激素釋放因子，胰島素，紅細胞生成素，生長素釋放抑制素，胰高血糖素，白細胞介素-2(IL-2)，干擾素-a、 p或Y，促 胃液素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，尿抑胃素，促胰液素，降鈣素，腦啡肽， 內啡肽，血管緊張素，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，腫瘤壞死因子(TNF)，神 經生長因子(NGF)，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，粒巨噬系集落刺激因子 (GM-CSF)，巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)，肝素酶，骨形態(tài)形成蛋白(BMP)， hANP，胰高血糖素樣肽(GLP-I)，白細胞介素-ll(IL-ll)，腎素，緩激肽，桿菌 肽，多粘菌素，粘菌素，短桿菌酪肽，短桿菌肽，環(huán)孢菌素和合成類似物，它 們的修飾形式和藥理活性片段，酶，細胞因子，抗體，疫苗和聚合物，聚合物 可以是含有聚(原酸酯)的共聚物或偶聯(lián)物。
本發(fā)明的制劑可包含聚合物，所述聚合物選自但不限于聚-乳酸、聚羥 基乙酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物，以及它們的混合物。
本發(fā)明的制劑可包含聚合材料，所述聚合材料選自但不限于乳酸和羥基 乙酸的共聚物，以及它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述制劑能夠形成儲庫制劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，所述制劑是采用了肽或其他偶聯(lián)物的偶聯(lián)形 式、聚合形式或共聚形式，其中
聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含丙烯酸甲酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含己內酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含脫乙酰殼多糖，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含聚酐，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含聚乙二醇，或
其中所述聚合物或共聚物包含聚磷酸酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含聚磷腈(polyphosphosphazene)，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含葡聚糖或其他碳水化合物或糖，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含枝狀聚合體或其他星形聚合物，如 富勒烯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物為膠體或懸浮形式，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物為交聯(lián)形式或以晶體或納米晶體 (nanocrystal)存在，或其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物是磷酸鈣顆?；蚣{米顆粒(nanoparticle)，
或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含聚醚酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含透明質酸，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含膠原，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含明膠，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含葡聚糖，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含兩親化合物，或
其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含脂質以及含或不含聚合物雜合體的
脂質的各種物理聚集體，其中包括但不限于脂質體、六角形體，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含甲基丙烯酰胺，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含聚氧化乙烯，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含可乳化的脂質，或 其中所述非聚合非水溶性液體載體材料是蔗糖乙酸酯異丁酸酯，或 其中所述聚合物、共聚物或偶聯(lián)物包含磷酸鈣，或 其中包括但不限于聚合的、被包裹的、分散的、懸浮的糖或碳水化合物充
分，或其中
所述制劑為油性懸浮液，或 所述制劑為液晶形式。
脂質體
作為藥物遞送系統(tǒng)的磷脂載體在1965年被Bangham重新發(fā)現(xiàn)稱為"脂質 體"[Bangham等.，J.Mol.Biol. 13 (1) (1965) 238-252]。在90年代早期，有三種 靜脈內注射產品進入市場用于系統(tǒng)性治療真菌的Ambisome ,以及兩種化 療脂質體制劑(Doxil⑧和Daunosome⑧)。用PEG化長效脂質體包裹的加壓素甚 至在靜脈注射1個月后仍保持著生物活性。
不采用單層或多層脂質體， 一項新的方法以DepoFoamM系統(tǒng)為基礎。這 些多囊脂質體(I-IOO pm)含有多個非同心的內部水性腔室，能由此提高包裹效 率。皮下注射后，Depolnsulin將包裹的肽和蛋白質的釋放延長至長達7天，而DepoLeuprolide⑧制劑則將其延長至長達3周[Ye， Q等，DepoFoam technology,, J.Control.Rel. 64 (1-3) (2000)， 155-166.]。
Novosom AG公司已就一種基于脂質體的用于蛋白質和肽的新型儲庫制劑 獲得了專利。Cagicles⑧儲庫制劑通過兩步驟方法制造首先，將蛋白質溶于水 性介質，然后將其加入成膜物質的溶液中，所述成膜物質的選擇為使得所成的 膜與蛋白質發(fā)生可逆的相互作用。這種條件溫和的方法能使包裹率提高到加入 蛋白質的30%以上。此外，根據(jù)AG的申請(申請?zhí)?000-EP 11079，專利號 WO 2001034115 (2000))， Cagicles⑧儲庫制劑皮下或肌內注射后能實現(xiàn)1個月 的蛋白質緩釋(Panzner, S., Novosom AG，申請?zhí)?000-EP 11079，專利號WO 2001034115 (2000))。這些研究證明了脂質體的基本實用性。脂質體的溶解度優(yōu) 勢是眾所周知的。
制造納米顆粒和微球體
固體脂質納米顆粒(SLN)代表了主要基于甘油三酯的膠體載體系統(tǒng)。由于 它們的疏水特性和尺寸較小，SLN更加適合摻入親脂性藥物，它們可迅速溶于 熔化的混合物中。例如，各種脂質中只可摻入少量溶菌酶(Almeida等，Int. J. Pharm. 149 (2) (1997) 255-265)。固體脂質納米顆粒有望用于包裹低溶解度的藥 物(例如紫杉醇)，用于將表面修飾的SLN用于藥物尋耙，或者用作疫苗佐劑。 此外，可以假設，SLN可以水性分散體的形式用于經口藥物遞送，或者用作傳 統(tǒng)劑型如片劑、膠囊或丸劑中的添加物。
美國專利6,277,413描述了具有基質和可從生物可降解的微球體內釋放的 生理活性物質的生物可降解的微球體，所述基質包含至少一種生物可降解的聚 合物，以及至少一種類型的脂質。
脂質結晶
EP0767,656B1描述了一種藥物組合物，其基于甘油-酯并含有二?；视?以及磷脂，或者含有極性基團的水、甘油、乙二醇或丙二醇等?？烧{節(jié)組分之 間的比例以形成L2相或液晶相，生物材料分散于或溶于L2或液晶相。油性懸浮液
通常，油性介質的粘度明顯高于水相如緩沖液的粘度。因此，采用油性懸 浮液可延緩藥物釋放。此外，加入膠凝劑如單硬脂酸鋁可進一步提高油性載體 的粘度一從而能夠控制諸如藥物溶解度和藥物轉移率之類的加工參數(shù)。采用油 類作為藥物載體的另一項重要內容是化合物在油性介質和周圍組織內的分配 系數(shù)。具有高分配系數(shù)的親脂性藥物將主要聚集在油性介質中，從而進一步減
慢藥物發(fā)揮功效。
若干年來，已將各種肽和蛋白質分散在油中以制造緩釋制劑。Nestor等早 在1979年就黃體生成素釋放激素(LH-RH)超拮抗類似物的長效可注射儲庫制 劑獲得了專利，其中采用了油類如花生油或芝麻油以及膠凝劑如硬脂酸鋁 [Nestor等，Syntex Inc.,專利號US 4,256,737 (1979).]。
水凝膠
熱可逆性水凝膠在藥物遞送中的應用倍受關注。其中包括熱敏凝膠材料， 包括聚(乙二醇)/聚(丙二醇)嵌段共聚物(泊洛沙姆)，聚(乙二醇)/聚(丁二醇)嵌段 共聚物，泊洛沙姆-g-聚(丙烯酸)以及在水性溶液中具有溶液-凝膠轉化能力的N 異丙基丙烯酰胺的共聚物。聚(氧化乙烯)(PEG)和聚(乳酸)(PLA)的二嵌段共聚 物以及PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物也被用來代替水凝膠提供在生理條件下 生物可降解的可注射藥物遞送系統(tǒng)。包括明膠、瓊脂糖、淀粉酶、支鏈淀粉、 纖維素衍生物、角叉菜膠和膠凝糖在內的一些天然聚合物顯示出熱可逆膠凝行 為。 一些天然聚合物的纖維素衍生物，如甲基纖維素和羥丙基纖維素，顯示出 逆向熱膠凝行為(在溫度升高時膠凝)。這些水凝膠的粘度在用于腸胃外遞送時 是需要注意的問題。這些水凝膠的粘度在低剪切率下可以非常高(Eur. J. of Pharm. andBiopharm.， 59， 2005， 333-342)。聚羥基丙烯酸甲酯被廣泛用于水 7疑膠制齊U(Peppas等.，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50， 2000， 27)。美國專利6,602,952描述的聚合結構中包含與選自脫乙酰殼多 糖和脫乙酰殼多糖偶聯(lián)物的聚合物共價交聯(lián)的多官能聚(氧化烯)和單官能聚 (氧化烯)，所述多官能聚(氧化烯)如聚(乙二醇)衍生物，所述單官能聚(氧化烯) 如甲氧基聚(乙二醇)。在水性介質中，這種聚合結構形成水凝膠。儲庫制劑和可植入制劑
可植入藥物遞送裝置為許多疾病和癥狀的治療提供了一種具有吸引力的 治療工具，當還需要在治療中引入緩釋效果時尤其如此。已經開發(fā)出多種可植 入藥物遞送裝置，它們基于不同機制來實現(xiàn)將藥物從貯庫移至治療部位。美國
專利4,938,763描述了一種形成原位植入物的方法，包括將非反應性、水溶性 熱塑性聚合物溶于生物相容性水可溶性溶劑以形成液體，將該液體置于體內， 并使溶劑消散而形成固體植入物。美國專利5,747,058描述了一種能實現(xiàn)物質 控釋的組合物，其中包括在體溫下粘度至少為5,000 cP且在室溫或生理條件下 不會凈結晶的非聚合、非水溶性高粘度液體載體材料。
大分子的遞送
高濃度蛋白質制劑的物理特性可能會影響遞送蛋白質藥物的簡便性。例 如，粘度較高的制劑難以通過注射施用。SC注射的針筒通常配26或27號針 頭(J of Pharmaceutical Sciences,第93巻，第6期，第13卯-1402頁)。
蛋白質如單克隆抗體通常是通過高劑量(每千克若干毫克)頻繁給藥方案施 用的。已獲準用于治療癌癥的Rituxanl和Herceptinl這兩種抗體需在醫(yī)院通過 靜脈給藥施用，但有數(shù)項提議正在調研中，是關于將單克隆抗體用于可能需要 非住院給藥的疾病治療，因此需要開發(fā)SC給藥途徑。用高劑量(例如1 mg/kg 或每劑100 mg以上)治療需要開發(fā)濃度超過100 mg/mL的制劑，因為SC途徑 只適合小劑量(<1.5 mL) (J of Pharmaceutical Sciences,第93巻，第6期，第 1390-1402頁)。
美國專利6,541,606描述了包裹在含聚合物載體的基質內以形成組合物的 蛋白質晶體或晶體制劑。所述制劑和組合物能增強保持蛋白質的天然生物活性 三級結構并形成能在需要的地點和時間緩慢釋放活性蛋白質的貯庫。
偶聯(lián)系統(tǒng)
就避免被巨噬細胞攝入而言，聚合物載體系統(tǒng)可能具有一些優(yōu)于非聚合載 體的優(yōu)點。由于脂質體是由磷脂構成的球形載體顆粒，它們會被巨噬細胞吞噬。即便用PEG涂布脂質體以使它們具有"隱蔽"特性，肝臟和脾臟內的水平仍 較高。同時，抗體的缺點在于，大多數(shù)腫瘤細胞上的受體也存在于正常細胞上， 因而難以發(fā)現(xiàn)癌癥特有的受體。
相比之下，水溶性聚合物允許采用單個分子而非大顆粒。為避免被肝臟和
脾臟清除，可施用無電荷(uncharged)親水聚合物，如PEG和N-(2-羥丙基)甲基 丙烯酰胺。當這些聚合物被水合時，它們可在血液中循環(huán)長達約24小時(C&E News，第80巻，34， 39-47)。
其他偶聯(lián)系統(tǒng)的例子包括PEG化。PEG化通過提高分子的表觀分子量來 降低從血液的清除速度。大到一定體積時，蛋白質濾過腎小球的速率與蛋白質 的大小成反比。清除速率降低提高功效，高于非PEG化材料的功效(見Conforti 等，Pharm. Research Commun.第19巻，第287頁，1987和Katre等，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.第84巻，第1487頁，1987)。偶聯(lián)可在體外或體內進行。
WO2005034909A2描述了與核心和生物活性部分相連的超支化化聚合物。 所述生物活性部分通過基本上不可酶切割的接頭與核心相連。該組合物可用于 將生物活性部分遞送到它的靶位。
美國專利6,946,134描述了與白蛋白或者白蛋白片段或變體融合的治療性 蛋白質，所述融合蛋白在溶液中具體延長的保存期和/或延長的治療活性。作為 載體的功能及其惰性使得白蛋白非常適合用作載體和用于體內運送多肽。WO 93/15199、 WO 93/15200和EP 413 622已經建議將白蛋白用作遞送各種蛋白質 的載體的白蛋白融合蛋白的組分。已有人提議將HA的N-末端片段用來與多肽 融合(EP399 666)。
美國專利5,367,051描述了含有富勒烯-官能化胺的聚合物以及可聚合單 體，其以高溫穩(wěn)定性為特征，即當處于聚合形式時能夠經受至少約30(TC的溫 度。富勒烯基團通過聚合物上的胺基連接于聚合物。
WO專利No. 2005073383描述了包含第一多肽和第二多肽的新型異二聚融 合蛋白，第一多肽包含直接或間接連接到結合伴侶新生兒Fc受體(FcRn)的FSH 的a亞單位(a FSH)，第二多肽PC(BFSH)直接或間接連接到結合伴侶FcRn。 與FSH療法的傳統(tǒng)形式相比，這種偶聯(lián)的多肽的半衰期是生物利用度提高。枝狀聚合體(Dendrimer)
枝狀聚合體是一種具有明確定義的聚合結構。枝狀聚合體基于由中央核心 分出的的重復的超支化結構(US 4,507,466)。典型的枝狀聚合體以聚氨基胺 (PAMAM)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯亞胺或聚賴氨酸為基礎。這些合成的大 分子是逐步組裝而成的，每輪反應增加一層分支(又稱"發(fā)生(generation)")。 根據(jù)步驟來區(qū)分枝狀聚合體的合成方式，分為"自下而上"的歧化合成或"自 上而下"的收斂合成。中央結構元素是核心單元，超支化枝狀聚合體由此輻狀、 對稱展開。核心可提供至少兩個用于偶聯(lián)枝狀聚合體的反應性基團，它也可以 具有多官能特性，并可采用保護基。在后一種情況中，可以先形成枝狀聚合體， 隨后通過正交化學反應將訪客化合物偶聯(lián)到苯胺核心(WO 88/01180)。核心和 枝狀聚合體形成枝狀聚合體的內部或骨架?？臻g堆積構成球形對稱，因此，有 超分支的末端基團來定義外部。在高度發(fā)生的枝狀聚合體中，末梢分支形成非 常致密的外殼，內部則為多變的空洞。據(jù)信，對于一給定的枝狀聚合體來說， 這些空洞被折回的末端基團和緊密配位的溶劑分子填滿。枝狀聚合體與膠束類 似，也非常適合復雜的疏水化合物。但相比之下，它們的單分子特性和缺乏不 同物質間的動態(tài)平衡，它們顯示出更高級的結構。只有當滿足了某些特定的結 構要求，如構象穩(wěn)定性和平直度以及電荷分布如對叔胺的親和性，合成化合物 才能擴散入枝狀聚合體。已將實現(xiàn)將多種非極性化合物如芘或萘包裹入枝狀聚 合體。
US 5,714,166和WO 95/24221披露了枝狀聚合體-蛋白質偶聯(lián)物。G4的 PAMAM枝狀聚合體通過它們的末端官能團與胰島素、熒光標記的胰島素、抗 生物素蛋白、單克隆抗體和緩激肽共價偶聯(lián)。用于偶聯(lián)的反應性基團僅存在于 枝狀聚合體表面，因此通過所選方法產生的所有共價加合物都與枝狀聚合體的 外部締合。
PAMAM枝狀聚合體在其表面含有游離的胺基團，容易通過靜電相互作用 與DNA締合。
WO 01/07469詳細描述了由鳥氨酸和甘氨酸構成的水溶性多肽枝狀聚合 體。該專利申請還講述了在含肝素的溫和條件下通過枝狀聚合體核心的枝狀聚 合反應來非共價包裹寡糖之一的肝素。通過光誘導切割枝狀骨架內的W-不穩(wěn)定鍵，所述寡糖從枝狀聚合體中釋放。本文采用三(2-馬來酰亞氨基乙基)胺作 為核心結構。
其他聚合系統(tǒng)
Passimni等評價了肝素、葡聚糖和甲基丙烯酸甲酯在以生物模擬方法開發(fā) 不因吞噬作用被過早劫持的藥物載體中的應用(Passirani等，PharmRes， 1998， 15， 1046)。
合成聚膦腈和聚苯乙烯的雜嵌段和接枝共聚物能將這兩種聚合物的性質 組合并產生新的特性。膦腈和苯乙烯各自均聚物許多優(yōu)點被組合的同時而不會 損害聚苯乙烯和聚膦腈聚合物的固體狀態(tài)或溶解特性。美國專利6,392,008描 述了這種含有含聚膦腈聚合物的組合物。
美國專利5， 176,907描述了生物相容且生物可降解的聚(磷脂-氨基甲酸 酯)、含有聚(磷脂-氨基甲酸酯)的組合物、以及將其用作藥物遞送裝置和植入 物的方法。
無針注射器
可用于本發(fā)明的具體的注射器裝置包括IntraJect , Biojector 2000， Iject , Intelliject， Injex， HSI 500， Medijector vision, Mini-Ject， PenJet , Vitajet， PMED， Avant Guardian 101， Activa， Antares， Ypsomed， Medjet， The Medical house, Am-0-JetTM， CrossiectTM， DermoJet & Vacci-Jet， Hyjettor , IM-0-JETTM， 和LectraJetTM。
藥物和疫苗的無針注射是給藥途徑之一，它和針頭-針筒一樣有效但可避 免許多問題。這種注射方法利用極細的高壓藥物流來刺穿皮膚。注射過程不使 用皮下注射針頭因此避免了可能的針刺損傷并簡化了棄物處置。無針注射的迅 速性(通常為0.5秒或更短時間)進一步提高的患者的順應性和接受性。
可根據(jù)注射動力源是彈簧還是氣動來區(qū)分目前使用的2種類型的無針注射 裝置。這些設計都有各自的優(yōu)缺點。
彈簧驅動裝置的優(yōu)點在于小巧和輕便。它們也相對便宜和耐用。這種類型 注射器的缺點在于，螺旋彈簧產生的力量有限，這在一定程度上限制了這種類型注射器的用途。
彈簧驅動的無針注射裝置的例子包括Activa AdvantaJet，它主要設計用來 皮下注射0.5-50單位胰島素。Equidyne Injex主要定位于糖尿病市場，可皮下 遞送0.02-0.5 ml胰島素。也有用Injex來遞送疫苗的(Samo MJ等，2000. Pediatr. Infect. Dis. J. 19:839-842)。 Bioject/Vitajet 3最初開發(fā)用來皮下注射胰島素，最 近Serono已將其改裝為它們的重組人生長激素制劑Saizen (Silverstein等，2001 Endocrine 15:15-17)和Serostim (Murray等，2001， Today's Therapeutic Trends 19:137-155)的遞送平臺。從在兒科市場(Saizen)的接受性和順應性以及給HIV 陽性患者(Serostim)注射的安全性提高來看，無針遞送生長激素是很有吸引力 的。
Antares/Medi-Jector VISION是用來皮下注射2-50單位胰島素的一種彈簧 驅動裝置(Bremseth等，2001 ， Diabetes Technol. Ther. 3:225-232)。 Medi-Ject裝 置還被證實能夠遞送其他藥物(Verrips等，1998， Acta Paediatr. 87(2): 154-8)和 DNA疫苗(Anwer等.，1999， Pharm. Research 16:889-895)。 Medi-Jector VISION 采用有三種口徑可選的可更換透明無針針筒。注射壓通過更換口徑大小來調 節(jié)，以適應各種皮膚類型和解剖學部位的厚度和穿透性差異。市場上還銷售用 于給予重組人生長激素的其他類似的Medi-Jector裝置(GH， Hirasing等，1998 Acta Paediatr. 87(2): 154-8)。
氣動裝置的優(yōu)點在于，與螺旋彈簧相比，壓縮氣體能提供更加持久的力。 因此，可通過皮下或肌內途徑給予更大的注射體積(高達1.0 ml)。氣動裝置的 主要缺點在于，不同于彈簧，其動力源會被耗盡，因此必須定時更換。其他缺 點包括，與彈簧動力裝置相比，目前的許多氣動注射器的體積較大且成本較高。
氣動注射裝置的例子包括C02-驅動的Biojector 2000，其優(yōu)點包括多用途， 例如可IM和SQ注射0.1-1.0 ml的量(Stout R， Miller R， 1997 )。 Visionary Medical Products制造了 PenJet，這是一種小型一次性注射器，它使用預裝安瓿來遞送 最高達0.5ml藥物。該裝置壓敏驅動，從而確保使用者在注射時能施加適量的 力。為了更加便利，National Medical Products開發(fā)了 J-Tip，這是一種C02-驅 動的一次性注射器，設計用于皮下注射遞送0.02-0.25 ml胰島素。用J-Tip注射 利多卡因和低分子量肝素已經得到好評(Hollingsworth SJ等，2000. Ann. R. Coo.Surg. Eng. 82:428-431)。
美國專利5,911,703 (Avant)描述了本發(fā)明的兩階段噴射注射器，其包括筒 體單元、以兩階段順序向前推動筒體活塞的驅動機構以及圍繞筒體注射管的抽 吸部件。所述驅動機構包括當筒體單元與驅動機構可操作相連時與筒體的活塞 徑向共線的推桿。這樣，推桿移動使活塞向前進入針筒體內腔。根據(jù)本發(fā)明， 推桿由兩個獨立彈簧驅動，彈簧與推桿配合，同軸環(huán)繞著推桿。具體地說，兩 個同軸彈簧中的第一個是推進彈簧，它具有相對較高的彈簧常數(shù)和相對較短的 作用距離。與第一彈簧相比，第二彈簧是灌注彈簧，其具有較低的彈簧常數(shù)和 較長的作用距離。
實施例
以下實施例提供給本領域的一般技術人員，它完整披露并描述了如何制造 和使用本發(fā)明，但不是要限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明人認為它們的發(fā)明不限于下 面的實驗，下面的實驗不是所進行的所有實驗或唯一實驗。已經努力確保所用 數(shù)字(例如含量、溫度等等)的準確度，但一些實驗誤差和偏差是可以理解的。 除非另有說明，份數(shù)為重量份數(shù)，分子量為重均分子量，溫度為攝氏度，壓力 在大氣壓或接近大氣壓時測定。
實施例1 粘度和注射時間
進行兩個試驗來測定用Intraject以及針頭-針筒注射粘稠液體的時間。用于 該試驗的粘稠液體是一系列具有不同粘度的道康寧(Dow Corning)硅油。對于針 頭-針筒，手動注射一定量的液體并記錄時間，對于Intraject，用噴射測試儀(jet tester)測量所有粘度下的注射時間和噴射參數(shù)，但由于最粘稠的流體無法正常 流出噴射測試儀傳感器因而無法給出有意義的度數(shù)，因此對其采用高速視頻錄 斷high-speed video)。
有針試驗采用3ml針筒和23號針頭；針頭內徑為0.38mm，這是可獲得的 與Intraject 口徑(0.3mm)最接近的針頭尺寸。針頭的長度為31mm，針筒的內橫 截面面積為58.5mm2。手動將0.5ml，粘度為50、 100、 500和1,000 cS的液體 制劑從針頭-針筒中射出，記錄花費的時間并計算平均值。對針筒施加最大的手動力，給所用的所有油施加的力都與之相近。然而，很難對最稀的液體施加 對粘稠液體所用一樣大的力，因為此時針筒活塞移動過快。據(jù)測力傳感器測定，
所述相近的力約為15N。
噴射試驗采用標準Intraject裝置；其包括0O.3mm的噴口標準玻璃管、2， 100
psi促動器、3mm沖程和標準活塞。采用同一玻璃管以避免由于玻璃球不同而 可能造成的任何偏差。各裝置使用0.5ml，粘度為1、 5、 10、 20、 50、 100、 500和1,000 cS的液體制劑。為測定12,500 cS和30,000 cS液體的注射時間， 采用高速錄像。
將兩組注射時間數(shù)據(jù)一起繪制在圖3中。然而，由于針頭和Intraject的注 射時間差異巨大，使兩條線都清晰展示的唯一方法是在兩軸都采用對數(shù)來作 圖。利用充分發(fā)展流動理論和15N的力，計算注射0.5ml粘稠液體的理論時間 并繪圖。
重要結果為(見圖2和3):
當使用者用拇指在針筒末端施以最大力(約15N)時，用31 mm長23G針 頭注射器注射0.5毫升1,000 cS溶液耗時90秒。相比之下，對于粘度與水相等 的藥物耗時小于1秒鐘。
相比之下，Intraject注射l，OOO cS溶液耗時0.085秒。
根據(jù)試驗數(shù)據(jù)可以推算出高度粘稠液體的注射時間。由此可知，對于 Intraject，注射150,000 cS液體的耗時1秒，注射1,000,000 cS液體耗時7秒。 用23G針頭-針筒注射這兩種液體的注射時間分別為5小時和33小時。
這種差異可從兩個方面解釋。首先，Intraject噴嘴明顯短于針頭，這意味 著粘稠液流沒有機會發(fā)展。其次，Intraject的驅動壓遠高于針頭-針筒，因此液 體流動較快，注射時間較短。
運用充分發(fā)展流動理論使我們可以預測不同針頭長度和直徑組合的注射 時間，并可以理解采用高度粘稠液體時Intraject的局限。
該研究的結果表明，噴嘴的口徑/長度比遠大于針頭，并且/或者，能夠以 高驅動壓遞送制劑的無針注射器所能遞送液體的粘度比采用針頭-針筒所能遞 送液體的粘度高出數(shù)千倍。盡管已經參照其具體實施方式
描述了本發(fā)明，精通本領域的技術人員應理 解，可做出各種變化并可用等價形式進行替代而不背離本發(fā)明的真實精神和范 圍。此外，可對本發(fā)明的具體情況、材料、物質組合、過程、過程中的一個或 多個步驟、目的、精神和范圍做出許多修飾。所有這些修飾都包括在附加權利 要求書的范圍之內。
權利要求
1.一種遞送活性藥物成分的裝置，所述裝置包括無針注射器和在約20℃時粘度約為5cS或更高的制劑。
2. 如權利要求1所述的裝置，其特征在于，所述無針注射包括可在沖程內 移動的驅動元件和促動器，從而在少于0.5秒內通過注射器遞送約0.5 ml或更 多制劑。
3. 如權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述促動器選自氣動促動器和 彈簧驅動的促動器。
4. 如權利要求2所述的裝置，其特征在于，所述制劑為0.5 ml或更多， 并在約0.1秒或更短時間內遞送。
5. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為10cS或 更高。
6. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為100 cS 或更高。
7. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為1000 cS 或更高。
8. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為10,000 cS 或更高。
9. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑包含聚合物。
10. 如權利要求4所述的裝置，其特征在于，所述制劑在注射后形成原位 植入物。
11. 一種改進表面侵蝕型儲庫制劑的遞送的方法，所述方法包括用無針注 射器遞送該表面侵蝕型儲庫制劑。
12. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述改進包括使活性化合物的釋放速率更加均恒。
13. 如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述表面侵蝕型儲庫制劑包 含，但不限于，聚酐和聚原酸酯。
14. 一種無針注射器裝置，所述裝置包括受促動而施力的驅動元件； 促動驅動元件的促動組件； 為裝置的元件提供力的動力供應；液體制劑的容器，所述液體制劑包含藥物活性藥物和載體； 連接容器與噴嘴出口的通道；其中，在約2(TC時所述制劑的粘度約為5cS或更高，受促動時，約0.5 ml 或更多制劑能在約0.1秒或更短時間內從噴嘴中壓出。
15. 如權利要求14所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為10 cS 或更高。
16. 如權利要求14所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為100 cS 或更高。
17. 如權利要求14所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為1000 cS 或更高。
18. 如權利要求14所述的裝置，其特征在于，所述制劑的粘度約為10,000 cS或更高。
19. 一種注射方法，所述方法包括-將一種液體制劑裝入無針注射器裝置，其中所述制劑包含藥學上可接受的 藥物和載體，在約20'C時所述制劑的粘度約為5 cS或更高；以液流形式從裝置中擠出約5 ml或更多制劑，擠出速率能使液流刺穿人 類患者的皮膚；其中，0.5ml制劑在約0.1秒或更短時間內從該裝置中擠出并穿過皮膚。
20. 如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述粘度約為IOO cS或更高。
全文摘要
描述了粘稠并將受益于在高驅動壓時無針遞送的制劑。通過皮下注射針筒遞送這些粘稠制劑的常規(guī)方法使用不便且疼痛。該制劑包含在約20℃時粘度約為5cS的組分，可通過無針注射器在約0.1秒內遞送0.5ml或更多。
文檔編號A61M5/30GK101309713SQ200680043107
公開日2008年11月19日 申請日期2006年11月16日 優(yōu)先權日2005年11月17日
發(fā)明者B·M·博伊德, S·J·法, S·穆鄧巴 申請人:周吉尼克斯股份有限公司