專利名稱：：控釋固體制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種控制活性成分的溶出的固體制劑，其可用于例如藥物、農業(yè)化學品、肥料、飼料、食品、工業(yè)和化妝品應用。更具體地講，本發(fā)明涉及不受生物體體內環(huán)境如離子強度和pH、壓縮成形時的壓縮力以及活性成分的種類和含量的影響、在胃腸道內的滯留時間的變化較小、并且可以以零級、兩或多階段或定時釋放形式控制活性成分釋放的控釋固體制劑。
背景技術：
：控釋固體制劑在醫(yī)藥應用中是有用的，這是因為其可減少給藥次數并可通過控制血液中活性成分的濃度來改善給藥方式；可改善生物體體內半衰期短的活性成分的作用，延長其作用時間；并可降低最小血液濃度和產生副作用的血液濃度之間寬度窄的活性成分的副作用。為了將活性成分溶出控制為緩慢釋放，實踐中采用將活性成分與控制溶出的基質均勻分散并將該分散體壓縮成形的方法，這是因為其可以實現穩(wěn)定的溶出控制，結構和制備方法簡單并且開發(fā)迅速(骨架系統(tǒng))。就控制溶出的基質而言，使用控制溶出的親水性基質、控制溶出的親脂性基質、控制溶出的惰性基質(屬于熱塑性高分子)等。控制溶出的親水性基質的實例有已知的纖維素f;f生物如甲基纖維素(MC)、雍丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等，參見專利文獻l等中的^Hf。這些基質的特性為，其可以在不受pH影響的情況下控制活性成分緩慢釋放并且時間穩(wěn)定性出眾。但是，纖維素衍生物的水合膨脹性很強，因此，固體制劑在溶出溶液中隨著膠凝化的進行在壓縮方向上膨脹嚴重。結果，活性成分溶出的擴散距離在溶出后期變長，造成溶出速度降低。因此，其具有難以精確控制零級溶出的缺點。可商業(yè)獲得的纖維素衍生物通常包括那些不同粘度等級的纖維素，高粘度纖維素在緩慢釋放活性成分方面的能力較優(yōu)。但是，高粘度纖維素在壓縮方向上膨脹的傾向更大，幾乎不能準確控制零級溶出。專利文獻2、3等公開了一種加入水溶性成分來調節(jié)纖維素衍生物的溶出性質的方法。專利文獻2公開了用山梨醇和聚乙二醇作為溶出調節(jié)劑來減緩或加速包含成凝膠聚合物如HPMC作為控制溶出的基質的控釋固體制劑的釋放。但是，專利文獻2沒有使用溶出調節(jié)劑的實施例并且沒有具體公開使用溶出調節(jié)劑獲得的效果。此外，如本領域技術人員已知的那樣，預期這些溶出調節(jié)劑完全能延遲或加速活性成分的溶出速度，但是其不能改善溶出后期溶出速度降低的問題。專利文獻3提到了一些用纖維素聚合物化合物如HPMC作為控制溶出的基質并包含葡萄糖糖漿的控釋固體制劑，并且公開了活性成分呈線性溶解。但是，在其實施例所給出的溶出試驗結果中，其溶出速度在溶出后期降低，因此，其不能充分改善后期溶出速度降低的問題。專利文獻4公開了一種使用包含膨脹層(其中含有活性成分)和用于改善由纖維素衍生物膨脹造成的溶出后期溶出速度降低問題的侵蝕和/或可溶解層的層狀片劑的方法。根據這種方法，其侵蝕和/或可溶解層在溶出后期減少，從而增加了含有活性成分的膨脹層的表面積并因此抑制了溶出后期溶出速度的降低。但是，為了改善溶出后期溶出速度降低的問題，需要復雜的制備方案i殳計。此外，在具有高離子強度值的溶液中，纖維素衍生物與提供離子強度的溶質竟爭水合。因此，膠凝不足，形成的骨架不能維持和發(fā)生破裂。已知胃腸道中的離子強度值不僅在不同區(qū)域不同，而且還依賴于所攝取的食物，并且其可以在約0.01至約0.2的范圍內變化。因此，纖維素衍生物具有的另一個問題是其水合在離子強度發(fā)生變化的胃腸道環(huán)境中的中等或較高離子強度值下被抑制，使得骨架破裂。如果發(fā)生所謂的"劑量突釋"(在該種情況中剩余的活性成分由于骨架破裂而突然溶出)，則活性成分在血液中的濃度突然升高。結果，視最小血液濃度和產生副作用的血液濃度之間的寬度窄的活性成分的效力，可能造成死亡。在藥物領域中，控釋固體制劑在離子強度發(fā)生變化的胃腸道環(huán)境中也必需能準確控制活性成分溶出。因此，需要在離子強度變化的溶液，特別是在高離子強度溶液中具有穩(wěn)定的溶出可控性的控釋固體制劑。專利文獻5-9涉及改善HPC和HPMC的溶出可控性的方法。這些文獻公開了將HPC和HPMC細分至對于HPC而言包含50%重量或更多通過IOO目(約150jim的篩孑L)篩的顆粒和對HPMC而言包含95%重量或更多通過IOO目(約1S0nm的篩孔)篩的顆粒。才艮據這些方法，通過細分HPC和HPMC來加速7JC合速率，迅速形成凝膠層，從而抑制在活性成分溶出初期發(fā)生的片劑崩解以防止過量溶出。但是，使用專利文獻5-9的細顆粒不能改善顆粒的膨脹。因此，不能改善溶出后期溶出速度降低的問題，并且也不能解決在高離子強度溶液中的崩解問題。在纖維素衍生物中，HPMC是迄今為止^皮最頻繁應用的控制溶出的基質之一。但是，除上述問題外，HPMC還具有粉末物理性質方面的問題，即，其粉末流動性較差、有時有一些淡黃色、白度較差并且具有合成糊劑特有的刺激性氣味，這些眾多的問題均需要解決。就其它控制溶出的親水性纖維素^"生物類基質而言，已知有非-纖維素類的多糖如黃原膠和豆角膠以及合成聚合物如聚環(huán)氧乙烷和丙烯酸聚合物。這些控制溶出的基質具有通常比纖維素衍生物更嚴重的膨脹性，其不僅在壓縮方向上嚴重膨脹，而且在與壓縮方向垂直的方向上也膨脹，并且其膨脹隨著時間的流逝擴大。因此，其具有溶出后期溶出速度降低的缺點。此外，由于可能造成在胃腸道中的滯留時間變化，其在藥物領域不一定是令人滿意的控釋固體制劑，在藥物領域中，需要具有良好的再現性和準確的溶出。專利文獻10-12公開了通過向非纖維素類多糖或合成聚合物中加入水溶性成分來調節(jié)溶出的方法。專利文獻10公開了包含雜多糖膠或可與雜多糖膠交聯的同多糖膠并且還包舍作為惰性稀釋劑的單糖、二糖或多元醇的控釋固體制劑。但是，其沒有提及這些惰性稀釋劑對活性成分溶出的影響。專利文獻ll公開了包含控制釋放的載體如海藻酸鈉或黃原膠和凝膠水合加速劑的控釋固體制劑。其公開了HPMC和丙二醇海藻酸酯的混合物是優(yōu)選的凝膠水合加速劑。其還公開了因為膠化水合迅速而不形成非膠凝核，因此溶出不受胃腸道運動速度的影響，并且可能發(fā)生零級溶出。但是，其實施例中所公開的控釋制劑在開始試驗后2小時幾乎都不發(fā)生活性成分的溶出，并且在溶出方面也與藥物應用中通常所需的零級溶出不同，專利文獻12公開了包含形成水凝膠的聚合物如聚環(huán)氧乙烷(PEO)和至少一種添加劑的控釋固體制劑，所述添加劑的溶解度為溶解lg該添加劑所需水的量小于等于5ml并且其可使水滲透到所述制劑中。據稱因為固體制劑的膠凝^皮加速，所以，即使在水的存在量較少的下消化道中，也可繼續(xù)控制活性成分的釋放。但是，其沒有提及在膠凝后，分子量差異對控釋固體制劑的強度或溶出的影響。此外，在其實施例所公開的溶出試驗結果中，在溶出后期的溶出速度降低，因此其仍然沒有解決溶出后期形成水凝膠的聚合物溶出速度降低的問題。就控制溶出的親脂性基質而言，已經使用了甘油酯類如氫化蓖麻油、硬脂酸甘油酯和棕櫚酸甘油酯、高級醇如鯨蠟醇、脂肪酸如硬脂酸、和脂肪酸酯如丙二醇單硬脂酸酯。但是，這些控制溶出的基質也具有許多問題，即，其缺乏儲存穩(wěn)定性、活性成分的溶出變化大、并且在溶出后期活性成分的溶出速度降低。就控制溶出的惰性基質而言，已知的有聚氯乙烯、聚乙烯、醋酸乙烯酉旨/氯乙烯共聚物、聚曱基丙烯酸曱酯、聚酰胺、硅酮、乙基纖維素、聚苯乙烯等。但是，使用控制溶出的惰性基質的控釋固體制劑U于活性成分通過由水不溶性顆粒壓縮成形所形成的孔擴散而產生控釋的，因此，存在的一個問題是，當壓縮成形的壓力使孔大小發(fā)生變化時活性成分的溶出速度也會發(fā)生變化。另一個問題是，由于溶出后期活性成分的擴散距離增加，導致溶出速度降低。專利文獻13、14等公開了一些通過向控制溶出的惰性基質中加入水溶性成分來調節(jié)溶出的方法。專利文獻13等公開了含有作為控制溶出的基質的甲基丙烯酸共聚物和賦形劑如D-山梨醇、粉末狀還原麥芽糖漿或無7K磷酸釣的控釋固體制劑。據稱通過使用該固體制劑，活性成分的溶出與時間成比例并且不依賴于壓縮力。但是，在其實施例所公開的溶出試驗結果中，溶出后期的溶出速度降低，溶出后期甲基丙烯酸共聚物溶出速度降低的問題仍然沒有得到解決。此外，其也未抑制壓縮成形壓力造成的溶出速度改變?？缮虡I(yè)獲得的作為藥物添加劑的曱基丙烯酸共聚物易于產生靜電，此外，其還具有在操作中成問題的特有的令人作嘔的強烈氣味。專利文獻1^>開了一種通過向包含作為控制溶出的基質的聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物的控釋固體制劑中加入用于改變釋放的水溶性、水溶性和高膨脹性或親脂性賦形劑如聚乙二醇來增加或降低釋放速率的方法。這種方法完全是通過控制水通過由聚氯乙烯壓縮成形所形成的孔的滲透性來控制活性成分的溶出。但是，其仍然沒有解決溶出后期溶出速度降低的問題。其還公開了在片劑表面形成的凝膠抑制了最初的溶出，因此，以線性方式發(fā)生溶出。但是，其不能解決溶出后期溶出速度降低的問題，并且在實施例中沒有具體提及使用聚乙二醇或線性溶出。此外，作為藥物添加劑的可商業(yè)獲得的聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物具有很強的淡黃色和化學合成品特有的令人作嘔的強烈氣味。專利文獻157>開了水分保留容量大于等于400%、崩解時間大于等于5小時和凝膠壓痕荷重大于等于200g的精制淀粉以及用該精制淀粉作為控制溶出的基質的控釋固體制劑。其公開了上述精制淀粉對a-淀粉酶具有在常規(guī)天然精制淀粉中觀察不到的高耐受性，并且因此表現出充分控釋和不受離子強度影響，并且沒有劑量突釋問題且活性成分的控釋可以相對穩(wěn)定地進行。此外，其實際上是僅通過淀粉物質的物理加工制得的。因此，該淀粉沒有殘余化學物質的問題，可以放心使用，并且，其在流動性和白度方面也都是令人滿意的。但是，公開的該精制淀粉顆粒膨脹程度相對較高，并且具有膠凝固體制劑強度低和壓縮成形壓力會改變活性成分的溶出速度的問題。此外，隨著制備過程中壓縮成形壓力的改變或配方和數量的改變，活性成分的溶出發(fā)生很大變化。因此，其不一定能準確控制溶出。此外，如果所用活性成分在水中的溶解度低，則在溶出過程的非特定時期內，固體制劑會發(fā)生龜裂或破裂成兩半，在壓縮成形中壓縮力小的情況下尤其如此，結果，溶出速度一時性增加。此外，在制劑活性成分含量高的情況中，精制淀粉的含量被限制在低水平上。因此，在固體制劑上形成的凝膠層的強度相對較低，由精制淀粉膨脹產生的固體制劑自身的膨脹力使片劑龜裂或破碎。結果，發(fā)生大量活性成分突然釋放的問題。因此，雖然專利文獻15中所公開的精制淀粉可在不依賴生物體體內環(huán)境如離子強度和pH的情況下準確控制溶出，但是其存在溶出速度隨著壓縮成形壓力變化、以及根據活性成分的種類和含量，在不特定時期內活性成分突然大量溶解和釋放的問題。在專利文獻16-22等中公開了淀粉類作為控制溶出的基質的應用。專利文獻16公開了一種包含用于改善活性成分溶出速度變化的具有低粘度和多狀態(tài)粒度的預膠化淀粉的藥物組合物。其公開了這種組合物可用于包括連續(xù)釋放在內的許多方式中。但是，其實施例僅7〉開了該類制劑在45分鐘內的溶出速度高達75%或更高，沒有表明受控緩釋的具體公開。此外，因為未提及淀粉本身具有控釋功能，因此專利文獻16與下文提及的本發(fā)明不同。專利文獻17公開了具有預膠化淀粉作為骨架基質的控釋制劑。作為一種優(yōu)選的實施方案，其公開了使用具有10-20%可溶性部分的預膠化玉米淀粉，但是，該玉米淀粉與本發(fā)明所用的精制淀粉不同，本發(fā)明所用的精制淀粉包含40-95%的水溶性成分。其沒有具體公開活性成分的溶出速度。但是，在冷水中可溶的成分含量較低的專利文獻17的淀粉的控釋功能不足，并且特別是幾乎不能將在水中具有高溶解度的活性成分控制成緩慢釋放。專利文獻18公開了一種骨架型控釋制劑，其包含水溶性聚合物和在水中溶解度低的聚合物中的至少一種。專利文獻19公開了一種骨架型控釋制劑，其既包含水溶性聚合物，又包含在水中溶解度低的聚合物。專利文獻18和19公開了用淀粉作為水溶性聚合物，但是其與本發(fā)明所用的精制淀粉不同，本發(fā)明的精制淀粉包含40-95%的水溶性成分并且在水中僅部分溶專利文獻21公開了一種使用通過在130至160。C下對水和5-95%淀粉的混合物施加剪切獲得的淀粉作為骨架基質的控釋制劑。專利文獻22公開了一種使用通過部分或基本完全除去結晶性淀粉的結晶度而獲得的淀粉的控釋制劑。但是，在專利文獻21和22中，不能將活性成分的溶出控制在零級溶出。專利文獻23-25公開了用直鏈淀粉作為骨架基質的控釋制劑，但是該淀粉與本發(fā)明所用的精制淀粉不同，本發(fā)明所用的精制淀粉包含直鏈淀粉和支鏈淀粉。專利文獻26-28公開了用交聯直鏈淀粉作為骨架基質的控釋固體制劑，但是，該交聯直鏈淀粉是通過4艮麻煩的步驟獲得的，即通過從天然淀粉中除去支鏈淀粉從而獲得直鏈淀粉，然后將該直鏈淀粉在存在堿的情況下進行化學處理獲得的。此外，當使用交聯的直鏈淀粉時，必需加入a-來降低對腸環(huán)境中存在的a-淀粉酶的依賴性(專利文獻28)。專利文獻29/^開了用醋酸淀粉作為骨架基質的控釋制劑，專利文獻30公開了使用被取代的淀粉酶(所述被取代的淀粉酶被環(huán)氧基或卣素化合物取代)作為骨架基質的控釋制劑，專利文獻31公開了使用用羧酸或疏酸鹽改性的淀粉作為骨架基質的控釋制劑。專利文獻29-31需要化學處理以賦予淀粉控釋功能，其與本發(fā)明不同，在本發(fā)明中所用的精制淀粉是僅通過對天然淀粉進行物理處理獲得的。如上所述，在常規(guī)技術中，沒有不受生物體體內環(huán)境如離子強度和pH、壓縮成形時的壓縮力和活性成分的種類和含量影響、在胃腸道內的滯留時間變化較小并且可以將活性成分溶出控制在零級溶出、兩或多階段溶出或定時溶出的控釋固體制劑，因此一直希望獲得該類控釋固體制劑。專利文獻l:US專利號6296873專利文獻2:JP-A-2005-504052(US2004197404)專利文獻3:JP-A-2002-525310(US6733782)專利文獻4:JP-A-2004-107351(US5549913)專利文獻5:JP-B-7-515156專利文獻6:JP-B-7-8809專利文獻7:JP-B-62-149632專利文獻8:JP-A-6-172161專利文獻9:JP-A-6-305982專利文獻10:JP-A-2003-510265(EP1135106)專利文獻ll:JP-A-2004-143175(US2004081693)專利文獻12:JP-A-2001-10951專利文獻13:JP-A-11-5739專利文獻14:JP-A-2002-20319(US2002012701)專利文獻15:WO2005/005484A專利文獻16:JP-A-2006-514687(EP1536788)專利文獻17:JP-A-5-262649專利文獻18:JP-A-63-54319專利文獻19:JP-A-2-2038專利文獻20:JP-A-63-503225專利文獻21:W092/15285專利文獻22:JP-A-61-5027專利文獻23:JP畫A-2000-517351(US2002192291)專利文獻24:WO99/00卯66專利文獻25:JP-A-2002-363106專利文獻26:US專利號5456921(US5456921)專利文獻27:JP-A-8-502036(EP0651634)專利文獻28:JP-A-2000-507561(US9737639)專利文獻29:JP-A-10-502056(US5667803)專利文獻30:JP-A-2001-502700(US5879707)專利文獻31:WO2005/74976A非專利文獻Chem.Pharm.Bull.35(10)，4346-4350(1987)本發(fā)明的公開本發(fā)明所要解決的問題在這種情況下，本發(fā)明的目的是提供一種控釋固體制劑，其不受生物體體內環(huán)境如離子強度和pH、壓縮成形時的壓縮力以及活性成分的種類和含量的影響、在胃腸道內的滯留時間變化較小并且可以將活性成分的溶出控制在零級溶出、兩或多階段溶出或定時溶出。解決技術問題的方法
技術領域：
：本發(fā)明的發(fā)明人對一種控釋固體制劑的凝膠形成機理和活性成分溶出機理進行了深入研究，該控釋固體制劑包含作為控制溶出的基質的精制淀粉，該精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重。結果，可以通過將具有所述精制淀粉外部殼結構的淀粉顆粒破碎和將其調節(jié)至特定粒度來獲得可以解決上述問題的優(yōu)選特性。由此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所示。(1)一種固體制劑，其包含至少一種活性成分和至少一種控制溶出的基質并且是通過壓縮成形獲得的，其中所述控制溶出的基質包含5.0-99.9%重量的精制淀粉，所述精制淀粉具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重、包含40-95%重量的水溶性成分、通過篩孔為75Hm的篩子的顆粒比例大于等于900/。重量且通過篩孔為32jim的篩子的顆粒比例大于等于20%重量、并且具有高于20nm并低于50nm的平均粒徑。(2)(l)中所述的固體制劑，其中所述精制淀粉中通過篩孔為75jim的篩子的顆粒的比例大于等于980/。重量，通過篩孔為32nm的篩子的顆粒的比例大于等于40%重量。(3)(1)或(2)中所述的固體制劑，其中所述精制淀粉具有6-10cm;g的膨脹度。(4)(1)至(3)中任意一項所述的固體制劑，其中所迷的精制淀粉具有小于等于45。的靜止角和1.4cm"g或更高的表觀比重。(5)(1)至(4)中任意一項所述的固體制劑，其中控制溶出的基質還包含一種親水性高分子助劑，并且所述精制淀粉與該親水性高分子助劑的重量配比范圍為50:50-99.9:0.1。(6)(5)中所述的固體制劑，其中所述親水性高分子助劑是一種合成或天然聚合物，該聚合物在20'C下在水中具有0.1-5.0g/cmS的溶解度、具有50。C或更高的熔點和5000或更高的分子量。(7)(5)或(6)中所述的固體制劑，其中所述親水性高分子助劑是聚乙二醇。(8)(1)至(7)中任意一項所述的固體制劑，其還包含一種在水中的溶解度為0.1-5.0g/cn^且分子量小于等于1000的親水性助劑。(9)(8)中所述的固體制劑，其中所述的親水性助劑是至少一種選自由糖醇類、糖類、表面活性劑、鹽類、有機酸、氨基酸類和氨基糖類組成的組的成員。(10)(8)或(9)中所述的固體制劑，其中所述親水性助劑是山梨醇和/或蔗糖。(11)(1)至(10)中任意一項所述的固體制劑，其中由用日本藥典中規(guī)定的第二種溶液作為試驗溶液進行的溶出試驗獲得的溶出速度和由用Mcilvaine溶液作為試驗溶液進行的溶出試驗獲得的溶出速度之間的差異為7%或更低，并且由用在120MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗獲得的溶出速度和由用在300MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗獲得的溶出速度之間的差異為7%或更低。(12)(1)至(11)中任意一項所述的固體制劑，其中在壓縮成形時壓縮方向的膨脹度為1.0-2.0且通過用所述壓縮方向的膨脹度除以與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度獲得的膨脹度比例為0.5-1.5。(13)(1)至(12)中任意一項所述的固體制劑，其中所述的至少一種活性成分是醫(yī)學制品藥效成分。(14)(1)至(13)中任意一項所述的固體制劑，其是一種包含至少彼此疊置的兩層的層狀片劑，其中(a)第一層包含所述活性成分，(b)第二層與所述第一層以相接觸的形式被配置，和(c)所述第一層和第二層中的任何一層或者兩層都包含所述控制溶出的基質。(15)(14)中所述的固體制劑，其中所述固體制劑的第二層還包含所述活性成分。(16)(14)或(15)中所述的固體制劑，其中所述的第一層具有上表面和底面，并且所述上表面和所述底面中僅一面與所述第二層接觸。(17)(14)或(15)中所述的固體制劑，其中所述第一層和所述第二層同心配置，并且第一層組成內層，第二層組成外層。(18)(1)至(17)中任意一項所述的固體制劑，其還包含包衣顆粒。(19)(1)至(18)中任意一項所述的固體制劑，其還包含潤滑劑，所述潤滑劑包含至少一種選自由蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和輕質硅酸酐組成的組的成員與曱基硅酸鋁酸鎂的組合。(20)(1)至(19)中任意一項所述的固體制劑，其重量大于等于0.2g。本發(fā)明的優(yōu)點本發(fā)明提供了一種控釋固體制劑，其不受生物體體內環(huán)境如離子強度和pH、壓縮成形時的壓縮力和活性成分的種類和含量的影響、在胃腸道內的滯留時間變化較小并且可以將活性成分的溶出控制在零級溶出、兩或多階段溶出或定時溶出。附圖簡要說明比較實施例9中獲得的片劑P-l、P-2的溶出試驗結果。[圖20比較實施例10中獲得的片劑Q-l、Q-2的溶出試驗結果。[圖21比較實施例11中獲得的片劑R-1、R-2的溶出試驗結果。[圖221比較實施例12中獲得的片劑S-1、S-2的溶出試驗結果。[圖23]實施例6中獲得的片芯片劑A、B、C的溶出試驗結果。[圖24實施例7中獲得的片芯片劑D、E的溶出試驗結果。[圖25實施例8中獲得的片芯片劑F、G、H、I的溶出試驗結果。[圖26I實施例9中獲得的片芯片劑J的溶出試驗結果。[圖27實施例10中荻得的片芯片劑K的溶出試驗結果。[圖28實施例11中獲得的片芯片劑L的溶出試驗結果。本發(fā)明的最佳實施方式將對本發(fā)明進行更詳細地解釋。本發(fā)明的控釋固體制劑必需包含一種精制淀粉，其具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重、包含40-95%重量的水溶性成分、通過篩孔為75nm的篩子的顆粒比例大于等于90%重量且通過篩孔為32fim的篩子的顆粒比例大于等于20°/。重量、并且具有高于20pm并低于50nm的平均粒徑。這種特定的精制淀粉發(fā)揮控制溶出的基質的功能從而確保了活性成分的控釋。本發(fā)明中所用的精制淀粉是一種通過僅用物理處理對淀粉物質進行精制所獲得的淀粉。首先，將對具有上述特征的特定的精制淀粉進行解釋。該特定的精制淀粉在固體制劑中的含量必需為5.0-99.9%重量。當所述精制淀粉的含量為5%或更高時，可以容易地獲得活性成分的控釋?？梢愿鶕钚猿煞值姆N類和含量任意選擇該精制淀粉的最佳含量，但是如果該精制淀粉的含量高于99.9%重量，則活性成分的含量降低并且?guī)缀醪荒塬@得足夠的藥學功效。因此，其上限優(yōu)選地為99.9%重量。其含量更優(yōu)選地為10-99.9%重量，尤其優(yōu)選地為20-99.9%重量。所述精制淀粉必需具有大于等于400%的水分保留容量。其水分保留容量更優(yōu)選地為500%或更高，優(yōu)選地為700%或更高。這里的水分保留容量被定義為在將lg干燥的精制淀粉分散到20。C士5。C的純水中并將該分散體離心(2000G，IO分鐘)后，淀粉所保留的純水數量。該精制淀粉在大于等于400%的水分保留容量下被水合形成凝膠，因此，所述固體制劑幾乎不崩解，活性成分的擴散速率被保持并且可以容易地建立足夠的控釋。更高的水分保留容量使得形成凝膠的能力更強，并且凝膠即使在高離子強度下也不破裂，但是其最大值取決于淀粉原料的特性并且至多為3000%。所述特定的精制淀粉必需具有大于等于200g的凝膠壓痕荷重。凝膠壓痕荷重凈皮定義為當將通過將0,5g精制淀粉在50MPa下壓縮獲得的直徑為1.13cm的圓柱形壓縮成形產品在20。C士5。C的純水中浸泡4小時從而使該壓縮成形產品膠凝，然后將直徑為3mm的圓柱形適配器以O.lmm/sec的速率壓入到該凝膠中時的最大荷重。這里的最大荷重在凝膠層破碎的情況中是破碎時的荷重，并且在凝膠層不破碎的情況中，是適配器壓入到發(fā)生膠凝的圓柱形壓縮成形產品中5mm時所表現出的最大荷重。當其凝膠壓痕荷重為200g或更高時，活性成分在由所述精制淀粉形成的凝膠層中的擴散不會太快，從而使得形成了足夠的控釋。較高的凝膠壓痕荷重提供了較高的控釋能力，并且其至多為大約3000g。此外，在所述特定的精制淀粉中所含水溶性成分的數量必需位于40-95%重量范圍內。水溶性成分的數量被定義為用下面的計算方法獲得的值。即，將99g20。C士5。C的純水加入到lg精制淀粉中，然后用磁力攪拌器攪拌2小時以使淀粉分散；將40ci^所得的分散體轉移到50cn^的離心沉淀管中，在5000G下離心15分鐘；將30113上清液放到一個比重瓶中；將該液體在110。C下干燥至其重量達到給定值，獲得水溶性成分的干重(g)。此外，將lg精制淀粉在110。C下干燥至其重量達到給定值，獲得精制淀粉的絕對干重(g)。因此，水溶性成分的量被定義為使用上面獲得的值，用下面的公式(l)獲得的值。水溶性成分的量(％重量)-(干重(g)x100+30)+1g淀粉的絕對干重(g)x100".(l)水溶性成分的量是表示通過使精制淀粉膠凝化和通過進行熱處理使其水溶所獲得的糊狀組分量的值。當水溶性成分高于等于40%重量時，7jC合速率得到保證并且不會太低，在與溶劑接觸后幾乎不會立即發(fā)生控釋固體制劑釋放大量活性成分的現象。當水溶性成分的數量低于等于95%重量時，所述固體制劑的強度得到保證并且可容易地獲得足夠的控釋。此外，該固體制劑可忍受胃腸道的機械運動，因此不會被過度侵蝕，從而在一定范圍內確保了溶出速度。此外，該特定的精制淀粉必需具有比例大于等于卯％重量的通過篩孔為75jim的篩子的顆粒和具有比例大于等于20。/。重量的通過篩孔為32jim的篩子的顆粒、并且具有高于20nm和低于50nm的平均粒徑。所述淀粉中通過篩孔為75jun的篩子的顆粒比例優(yōu)選地為95。/。重量或更高，通過篩孔為32nm的篩子的顆粒比例優(yōu)選地為30。/。重量或更高，并且該淀粉中通過篩孔為75jim的篩子的顆粒比例特別優(yōu)選地為98。/。重量或更高，通過篩孔為32nm的篩子的顆粒比例特別優(yōu)選地為40。/。重量或更高。具有較小粒度的該特定精制淀粉的膨脹性較低且凝膠強度較高。因此，當該特定的精制淀粉具有比例大于等于卯％重量的通過篩孔為75ftm的篩子的顆粒和比例大于等于20%重量的通過篩孔為32nm的篩子的顆粒并具有低于50jim的平均粒徑時，該淀粉顆粒和包含該淀粉顆粒的固體制劑的膨脹仍然在相對較小的范圍內。此外，壓縮成形的壓縮力幾乎不改變活性成分從所述固體制劑的溶出。此外，所述特定的精制淀粉優(yōu)選地具有6-10cm^g的膨脹度。精制淀粉的膨脹度被定義為以如下方式獲得的值。即，將1.0g精制淀粉分散于20。C士5。C的純水中，將該分散體轉移到100113的沉積管中，使總量100113的分散體靜置16小時，其后，測量上面和下面分離層的下層體積V(cmS)和1.0g精制淀粉的干重(g)。用下面的公式(2)獲得膨脹度值。精制淀粉的膨脹度(cm3/g)=V(cm3)/精制淀粉的干重(g)…(2)當精制淀粉的膨脹度為6cm"g或更高時，因為淀粉水合形成凝膠，因此可容易地獲得活性成分的控釋。另一方面，如果精制淀粉的膨脹度超過10cm3/g，固體制劑由于精制淀粉的膨脹而膨脹。結果，活性成分的溶出速度降低或固體制劑由于膨脹力而崩解，從而導致劑量突釋。當該精制淀粉的膨脹度為6-10cm"g時，可以穩(wěn)定進行活性成分的受控緩釋，其是優(yōu)選的。所述特定的精制淀粉優(yōu)選地具有低于等于45。的靜止角。更優(yōu)選的靜止角為43?；蚋　４送?，該特定的精制淀粉優(yōu)選地具有1.4-3.3113/8的表觀比重。具有小于等于45°的靜止角和1.4-3.6cm"g的表觀比重的特定精制淀粉在與活性成分的混合度和分散性方面都很出眾，因此可以形成一種均勻的凝膠骨架以產生穩(wěn)定的控釋，其優(yōu)選的。在專利文獻15中公開了一種制造具有大于等于400%的水分保留容量、大于等于200g的凝膠壓痕荷重且包含40-95%重量的水溶性成分的精制淀粉的方法。本發(fā)明的發(fā)明人對用專利文獻15中公開的方法獲得的精制淀粉進行了詳細研究。結果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現其可膨脹性和凝膠壓痕荷重隨著粒度的不同而不同，并且只有當將該精制淀粉的粒度和膨脹性控制在適當范圍內才能獲得不依賴于壓縮成形時的壓力的控釋固體制劑。將在下面對研究過程進行解釋。本發(fā)明的發(fā)明人首先用專利文獻15的方法，具體而言，用下文給出的比較實施例2中所述的方式制備了常規(guī)精制淀粉C。將所得的精制淀粉C根據0-32、32-75、75-150和150-500jim的粒度分級，并比較其基本物理性質。表l顯示了所得精制淀粉C在加熱儲存條件下的粒度分布、膨脹度和凝膠壓痕荷重，圖3-圖6顯示了精制淀粉C膨脹后顆粒的光學顯微鏡照片。在這里，表l中所示的加熱儲存條件下的凝膠壓痕荷重是以下面方式獲得的值。即，將通過將0.5g精制淀粉在50MPa下壓縮獲得的直徑為1.13cm的圓柱形壓縮成形產品浸入到37卩±0.5°。的純水中達4小時以使該壓縮成形產品膠凝，然后，將直徑為3mm的圓柱形適配器以0.1mm/sec的速率壓入到該凝膠中，用其下第一次給出的峰值作為所需的凝膠壓痕荷重。表l中所示的精制淀粉膨脹度值是用上述方法獲得的。從表l中精制淀粉C的數據和圖3-圖6中膨脹顆粒的照片來看，可以看出0-32lam的精制淀粉顆粒具有約14的膨脹度和約100jim的膨脹顆粒粒度，因此，其膨脹性低并且具有約300g的高凝膠壓痕荷重。另一方面，可以看到粒度為32-75、75-150和150-500nm的該精制淀粉顆粒具有20-30的膨脹度和200-300pm的膨脹顆粒粒度，因此，其膨脹性高并且具有約200g的低凝膠壓痕荷重。此外，粒度為32-75pm和75-150以及150-500nm的膨脹的精制淀粉顆粒具有相同的粒度，并且精制淀粉的膨脹性與膨脹前的顆粒粒度相關。從這些事實可以看出，粒度為75-500fim的精制淀粉顆粒中所包含的具有外殼結構的膨脹淀粉顆粒的組成與粒度為32-75pm的具有外殼結構的膨脹淀粉顆粒相同，并且淀粉顆粒;故制粒成具有水溶性糊狀組分的75-500Hm的大精制淀粉顆粒(因為其膨脹并溶解從而喪失了其輪廓，所以未用光學顯微鏡觀察到)。從這些事實來看，顯然用專利文獻15的方法獲得的精制淀粉包含三種淀粉顆粒組分，即0-32nm的淀粉顆粒(其具有淀粉顆粒的外部殼結構，膨脹性低且凝膠壓痕荷重高)、32-75nm的淀粉顆粒(其具有外部殼結構，膨脹性高且凝膠壓痕荷重低)和水溶性糊狀組分，并且這三種組分被制粒成為具有0-約500nm粒度分布的精制淀粉。因為所有顆粒的表面均被水溶性組分覆蓋，因此不能僅從精制淀粉顆粒的外觀來發(fā)現這些事實。將該精制淀粉進一步分級為膨脹性低且凝膠壓痕荷重高的0-32pm的部分和膨脹性高且凝膠壓痕荷重低的32-500jim的部分，用各部分制備控釋固體制劑。結果，用0-32nm部分獲得的固體制劑表現出不依賴于壓縮力的準確和穩(wěn)定的溶出。另一方面，由32-500jim部分獲得的固體制劑顯然隨著壓縮力的降低表現出壓縮方向上的膨脹性增加，其造成活性成分溶出速度增加和膠凝固體制劑強度降低。即，顯然所得固體制劑的特性在32iam的顆粒直徑邊界處發(fā)生變化。其證實為了獲得不依賴于壓縮成形壓力的控釋固體制劑，優(yōu)選使用膨脹性低和凝膠強度高的顆粒如粒度為0-32pm的顆粒。認為這是因為由于該精制淀粉顆粒的膨脹性低，固體制劑內部的崩解力可能被抑制。鑒于上述事實，本發(fā)明的發(fā)明人認為，當將32-500jim顆粒中存在的32-75nm的具有外部殼結構的淀粉顆粒破碎時，可以使該精制淀粉的膨脹性更低，結果，可以獲得不依賴于壓縮力的控釋固體制劑?；趯Ω鞣N破碎條件進行的重復研究，已經發(fā)現通過控制粒度分布從而使得通過篩孔為75jmi的篩子的顆粒比例大于等于90。/。重量和通過篩孔為32jim的篩子的顆粒比例大于等于20%重量并且平均粒徑大于20nm且低于50nm，可以獲得同樣膨脹性低且凝膠壓痕荷重高的精制淀粉。這樣，可以通過控制精制淀粉的粒度分布來獲得不依賴于壓縮力的控釋固體制劑。在這里，將在實施例1中獲得的精制淀粉A(其通過篩孔為75nm的篩子的顆粒比例大于等于卯％重量，通過篩孔為32nm的篩子的顆粒比例大于等于20%重量并且平均粒徑大于20nm且低于50nm)分級成0-32、32-75|iim的粒度并比較各部分顆粒的基礎物理性質。表1表示了精制淀粉A的所有顆粒在加熱儲存條件下的粒度分布、膨脹度和凝膠壓痕荷重。此外，圖l和圖2顯示了在各級分的顆粒膨脹后膨脹顆粒的光學顯微鏡照片?？梢源_定，具有外殼結構的精制淀粉的主要顆粒石皮碎。還證實了0-32jnm和32-75iam的所有顆粒級分都具有低膨脹性和高凝膠壓痕荷重。接下來，將解釋制備上述特定精制淀粉的方法。例如，通過下面的步驟來制備所述特定的精制淀粉將淀粉原料在水的存在下在高于等于60'C且低于100。C的溫度下加熱以使淀粉原料的淀粉顆粒膨脹，將該膨脹的淀粉顆粒干燥以得到包含淀粉顆粒和位于該淀粉顆粒之外的直鏈淀粉和支鏈淀粉的混合物粉末，并且將所得的干粉粉碎以調整粒度?；蛘?，通過下面的步驟來進行制備將淀粉原料在100-130'C在減壓下進行熱處理，然后將淀粉原料在水的存在下在60-150。C下加熱以使淀粉原料的淀粉顆粒膨脹；將膨脹的淀粉顆粒干燥以得到包含淀粉顆粒和位于該淀粉顆粒之外的直鏈淀粉和支鏈淀粉的混合物粉末；并且將所得的干粉粉碎以調整粒度。位于該淀粉顆粒之外的直鏈淀粉和支鏈淀粉是從淀粉顆粒溶解出來的直鏈淀粉和支鏈淀粉以及通過用加熱處理膨脹使其外部殼結構破碎而從淀粉產生的直鏈淀粉和支鏈淀粉。用于淀粉原料的術語"在水的存在下"指的是一種存在淀粉原料和水的狀態(tài)，水的數量為40%重量或更高?？捎糜谠撝苽溥^程的淀粉原料包括天然淀粉如水稻、糯米、玉米、白玉米(waxymaize)、淀粉玉米(amylocorn)、高梁、小麥、大麥、芋頭、綠豆、馬鈴薯、百合、赤蓮屬(dogtoothviolet)、郁金香、美人蕉屬植物(caniia)、豌豆、雪豆(snowpea)、日本板栗、竹芋、山藥、甘薯、蠶豆、菜豆、西米、木薯、歐洲蕨、蓮花和菱角的淀粉、老化淀粉、交聯淀粉等。對其沒有特定限制，只要其包含淀粉材料即可，并且從顆粒的高膨脹性和易于控制高水分保留容量的角度來看，優(yōu)選馬鈴薯。所述的淀粉原料可以各自單獨使用或者可以兩種或多種混合使用。從容易膨脹的角度來看，優(yōu)選大粒度的淀粉原料。將淀粉原料進行濕熱處理，并且因為膠凝化的起始溫度升高，顆粒的膨脹性增加，更優(yōu)選例如如JP-A-4-130102和JP-A-7-25902中所公開的那樣在100-130。C下在減壓下進^f亍加熱處理。例如，JP-A-4-130102公開了(l)一種濕熱處理法，其包括將淀粉放在一個可封閉的容器中(該容器可耐受減壓作業(yè)線和加壓蒸汽作業(yè)線所提供的內部壓力和外部壓力)，減壓，然后通過引入蒸汽來進行加壓和加熱或者重復這種操作以將淀粉加熱給定的時間，然后將淀粉冷卻；(2)—種用于制備表現出淀粉顆粒的膨脹，但是當將其水混懸液加熱時基本不粘并且a-淀粉酶吸附性^艮高的淀粉的濕熱處理法，除方法(l)外，其還將容器溫度設置為120。C或更高；(3)—種濕熱處理法，除方法(1)或(2)外，在加熱后，其還在減壓下進行冷卻。可以使用這些濕熱處理法中的任何一種。JP-A-7-25902^Hf了(4)一種制備濕熱處理的含淀粉谷物顆粒的方法，其是通過將含淀粉谷物顆粒進行濕熱處理來進行的，其包括將下述第一步和第二步重復至少一次第一步，對填充在耐壓容器中的含淀粉谷物顆粒進行減壓處理，和第二步，在減壓后引入蒸汽以對含淀粉谷物獨立進行加熱和加壓；(5)—種制備方法，其中將方法(4)第二步中的加熱在80。C或更高的溫度下進行5分鐘至5小時?？梢允褂眠@些方法中的任何一種。通過用這些方法將淀粉原料在減壓下濕熱處理獲得的淀粉為一些中空顆粒形式，該顆粒由于在高溫下加熱而具有結晶性增加的外殼部分。該類淀粉的特征是，其在光學顯微鏡的偏振圖像中可見的交叉極化模式比濕淀粉(greenstarch)弱并且無雙折射的顆粒減少。此外，還認為該中空部分具有似松弛直鏈淀粉或支鏈淀粉結晶狀態(tài)的結構，并且該淀粉具有a-淀粉酶對該淀粉的消化性高于對濕淀粉的消化性的特性。因此，其適宜作為所迷的特定精制淀粉。此外，優(yōu)選地，在淀粉原料的濕熱處理時在將淀粉乳液加熱至50-95。C的過程中，當將該乳液調至5%的濃度時，該淀粉乳液的粘度低于或等于400Brabender單位(BU)，并且當將其在95。C下保持30分鐘時，其最大粘度低于或等于1000BU。這是因為這時可以容易地通過熱處理調節(jié)淀粉顆粒的膨脹程度。對加熱淀粉原料的方法沒有特別限制，只要其是一種已知方法即可。例如，可提及的方法有通過將淀粉原料放在具有夾套的反應器中并向夾套中引入蒸汽來將淀粉原料在存在水的情況下進行加熱的方法；將淀粉原料在存在水的情況下與蒸汽混合的方法；用轉鼓式干燥器的液體儲器加熱的方法；以及在噴霧干燥期間在向淀粉漿施加蒸汽的同時進行膠凝和噴霧的方法。從淀粉顆粒加熱時間的角度來看，優(yōu)選將淀粉原料在存在水的情況下與蒸汽混合的方法。加熱溫度可以為在用上述各種方法使淀粉膠化后液體溫度為卯-150。C，優(yōu)選卯-130。C，更優(yōu)選95-130。C的溫度。對干燥方法沒有特別限制，并且可提及的方法有例如，冷凍干燥、噴霧干燥、轉鼓式干燥、托盤干燥、氣流干燥(airbornedrying)、真空干燥和溶劑置換干燥。在工業(yè)上，優(yōu)選噴霧干燥和轉鼓式干燥。在干燥時，液體中的固體含量優(yōu)選地為約0.5-60%重量。當其為0.5%重量或更高時，生產率變得更高，并且當其低于或等于60%重量時，其粘度不會過分增加并且可確保產量，因此優(yōu)選該范圍。其更優(yōu)選地為1-30%重量，尤其優(yōu)選地為1-20%重量。對粉碎方法沒有特別限制，并且可以使用例如圓錐破碎機、雙輥破碎機、錘磨機、球磨機、棒磨機、針型磨機和噴射型磨機。為了避免粉碎不足或粉碎過度，優(yōu)選使用用上面的粉碎機械和分類機械提供的閉合回路粉碎系統(tǒng)。該具有大于等于400%的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重并包含40-95%重量的水溶性成分并且其粒度被調節(jié)為通過篩孔為75nm的篩子的顆粒比例大于等于90%重量、通過篩孔為32nm的篩子的顆粒比例大于等于20%重量并且其顆粒的平均粒徑高于20nm且低于50nm的精制淀粉具有的特性為其膨脹度比粒度未調節(jié)的精制淀粉低且凝膠壓痕荷重比其高。此外，該精制淀粉優(yōu)選地具有1.4-3.6cm"g的表觀比重，并且其表觀比重受干燥步驟中的液體濃度影響，并且還受噴霧干燥步驟中霧化器的轉數的影響。因此，可以通過適宜調節(jié)上述值來使其表觀比重位于上面的優(yōu)選范圍中。如果需要的話，可以將用于本發(fā)明固體制劑的控制溶出的基質與其它控制溶出的基質聯用，只要所述特定精制淀粉的作用不受損害即可。該類其它控制溶出的基質的實例有控制溶出的親水性基質(例如，纖維素衍生物如曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素、非纖維素性多糖類如黃原膠和豆角膠、合成聚合物如聚環(huán)氧乙烷和丙烯酸聚合物)；控制溶出的親脂性基質(例如，氫化蓖麻油，甘油酯如硬脂酸甘油酯和棕櫚酸甘油酯，高級醇如鯨蠟醇、脂肪酸如硬脂酸，和脂肪酸酯如丙二醇單硬脂酸酯)；控制溶出的惰性基質(例如，聚氯乙烯、聚乙烯、醋酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、硅酮、乙基纖維素和聚苯乙烯)等。用上面的特定精制淀粉作為控制溶出的基質的固體制劑幾乎不受體內離子強度和壓縮成形時的壓力的影響，并且可以將該固體制劑的膨脹抑制在低范圍內。因此，當使用該類精制淀粉時，可以容易地準確控制活性成分的緩慢釋放，該釋放是優(yōu)選的。具體而言，根據制備方案，該固體制劑可以被精確控制為活性成分的零級溶出模式或者被控制為2或多步溶出或定時溶出模式。在這里，控制為零級溶出指的是特征在于不論時間如何，活性成分以一定的溶出速度從固體制劑中緩慢釋放，并且90%或更多活性成分溶出所需的時間為至少3小時?？梢愿鶕钚猿煞值姆N類和目的任意地選擇90%或90%以上活性成分溶出所需的時間，例如從給藥開始8小時、12小時、24小時，但是，因為固體制劑在胃腸道滯留時間的限制，其上限為72小時。例如，當90%或90%以上的活性成分在8小時內釋》文時，優(yōu)選地以l小時、4小時和6小時后測得活性成分的溶出速度分別為10-30%、40-60%和大于等于70%的該類方式來進行控制，其中的測量是根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗方法中的第一種方法(轉籃法)來進行的。此外，例如，當在24小時中釋。故90%或90%以上的活性成分時，優(yōu)選地將溶出控制為在l小時、10小時和18小時后溶出速度分別為10-30%、40-60。/。和大于等于70%?？梢愿鶕钚猿煞值尼尫艜r間來適當改變時間間隔來進行控制。其中活性成分的溶出凈皮控制為零級溶出的優(yōu)選溶出方式的一個特征在于，當用初期溶出速度與后期溶出速度的比例(1^70_90%/]>120-40%)，即，其中活性成分的溶出速度為20-40%的時間區(qū)域中每單位時間的溶出速度(初期溶出速度:M2c。)與其中活性成分的溶出速度為70-90%的時間區(qū)域中每單位時間的溶出速度(后期溶出速度:M,9o。/。)的比例對活性成分的溶出進行評估時，初期溶出速度與后期溶出速度的比例為0.5-1.2。初期溶出速度和后期溶出速度被定義為用下面方式獲得的值。一種溶出試驗是用重量為0.18g且直徑為0.8cm的用靜壓機在120MPa和300MPa的壓縮成形壓力下成形的固體制劑、用第14版日本藥典中提及的溶出試驗方法的第一種方法(轉籃法)來進行的。一種溶出試驗是用第14版日本藥典中所述的第二種溶液(pH:6.8,離子強度:0.14，在下文有時被稱為"第二溶液")和Mcilvaine溶液(pH:7.2，離子強度:0.40，組成:磷酸氬二鈉173.9mM和檸檬酸13.1mM，在下文有時被稱為"Mc溶液，，)之一來進行的，其中向第二溶液中以5ng/cm3的濃度加入a-淀粉酶和向Mc溶液中以5ng/cm3的濃度加入oc-淀粉酶，該試驗是在使用900113所述兩種溶液之一、籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C的條件下進行的。在開始試驗后30分鐘和每隔一小時直至卯％或90%以上活性成分被釋放的時間點，對試驗溶液進行取樣，獲得活性成分的溶出速度。從所得的數據計算20、40、70和卯％活性成分被釋放所需的時間。釋放20%活性成分所需的時間是用下面的方法獲得的用活性成分的溶出速度達到20%前后的取樣時間和該時間的溶出速度作圖并用直線將這些點連接起來，由該直線上的點讀取與20%溶出速度相對應的溶出時間。類似地，用如下的方法獲得釋放40、70和90%活性成分所需的時間用活性成分的溶出速度達到40%、70%和90%前后的取樣時間和該時間的溶出速度作圖并用直線將這些點連接起來，由該直線上的點讀取與40%、70%和卯％溶出速度相對應的溶出時間。以上面獲得的數據為^5出，可以獲得初期溶出速度:1\120-40%和后期溶出速度:M70將活性成分的釋放控制為至少2或多階段釋放指的是將活性成分的溶出速度控制到2個或多個不同的階段?？梢愿鶕钚猿煞值姆N類和控制溶出的基質數量來適宜調節(jié)各階段的溶出時間和溶出速度。例如，當釋放大于等于90%活性成分所需時間為8小時時，可以通過將5小時后的溶出速度調節(jié)至40%和將8小時后的溶出速度調節(jié)至大于等于卯o/。來將被釋放的活性成分控制為在5小時后大量釋^t。將活性成分的釋方t控制為定時釋放指的是在給藥和活性成分開始溶出之間存在給定的時滯?？梢酝ㄟ^片芯層的組成和外層中精制淀粉的含量來控制時滯的長度，并且優(yōu)選地將時滯控制在15分鐘至16小時的范圍內，其取決于活性成分。在時滯期間優(yōu)選地基本不釋放活性成分。根據活性成分的特性，時滯過后活性成分的溶出既可以被控制為迅速釋^t，又可以^f皮控制為緩慢釋放。通過在片芯層中包含精制淀粉作為控制溶出的基質，時滯過后活性成分的溶出也可更慢。除所述特定精制淀粉外，本發(fā)明的固體制劑還可還包含親水性高分子助劑，并且在這種情況中，所述精制淀粉與親水性高分子助劑的重量配比優(yōu)選地為50:50-99.9:0.1。此外，所述親水性高分子助劑優(yōu)選地是在20。C下在水中具有0.1-5.0g/cii^的溶解度、具有5(rC或更高的熔點和5000或更高的分子量的合成或天然聚合物。當包含親水性高分子助劑時，促進了分散于該固體制劑表面的控制溶出的基質的膠凝化。因此，比分散在該固體制劑表面上的活性成分的溶出更迅速地在該固體制劑的表面上形成凝膠層，從而抑制了在溶出初期釋訪文大量活性成分，并因此可以容易地將其溶出控制成優(yōu)選的零級溶出。此外，因為該固體制劑的侵蝕在溶出后期增加，所以可以在不降低后期溶出速度的情況下控制為優(yōu)選的零級溶出。所述親水性高分子助劑在水中溶解度的下限優(yōu)選地是0.2g/cm3，更優(yōu)選地是0.4g/cm3。其在水中的溶解度上限優(yōu)選地是4.5g/cm3,更優(yōu)選地是4.0g/cm3。當其在水中的溶解度是O.lg/cii^或更高時，該固體制劑表面上控制溶出的基質的水合加速從而促進了膠凝。因此，將活性成分的溶出控制為零級變得更容易。當其在水中的溶解度為5.0g/ci^或更低時，水在控制溶出的基質中的滲透的不會增加得太大，從而可以在凝膠密度不粗造的范圍內發(fā)生膠凝化。因此，凝膠層的強度基本不會變得太弱，在溶出后期不會發(fā)生由于過度侵蝕而使溶出速度增加，將活性成分的溶出控制為零級溶出變得更容易。在水中的溶解度為0.1-5.0g/ci^的親水性聚合物優(yōu)選地是親水性和分子量相對較高的合成或天然聚合物。其具體實例有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、普魯蘭(pullulan)等。尤其優(yōu)選的是聚乙二醇。本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選地還包含在20士5°C下在水中具有0.1-5.0g/cm3的溶解度并且具有低于或等于1000的分子量的親水性助劑。通過在控制溶出的基質中包含親水性助劑，水滲透到該固體制劑中，所述特定精制淀粉的水合被加速，從而可以形成致密的凝膠層。因此，可以在不受胃腸道機械活動影響的情況下獲得穩(wěn)定的釋放，其是優(yōu)選的。所述親水性助劑在水中的溶解度優(yōu)選地為0.2-5.0g/cm3，更優(yōu)選地為0.4-5.0g/cm3。當該親水性助劑在水中的溶解度大于等于O.lg/ci^時，水向固體制劑中的滲透可能變得與分散在骨架中的水溶性低的成分的作用無關。結果，形成致密的凝膠層，并且?guī)缀醪粫捎谠摴腆w制劑本身的膨脹力而發(fā)生龜裂或破碎，這是優(yōu)選的。此外，當該親水性助劑在水中的溶解度低于或等于5.0g/cn^時，固體制劑的吸水性處于適當的范圍內并且不會造成過度吸水，因此，保證了固體的滲透強度，從而該固體制劑能耐受胃腸道機械運動所產生的負荷。因此，可以穩(wěn)定維持溶出速度。當活性成分在水中的溶解度為O.OOOl-lOOmg/cm3時，尤其優(yōu)選地向本發(fā)明固體制劑中加入水溶性助劑。當活性成分在水中的溶解度位于上面的范圍中時，水向固體制劑中的滲透傾向于變慢。在這種情況下，通過加入所述親水性制劑可以加速水的滲透和形成致密的凝膠層。就在水中的溶解度為O.OOOl-lOOmg/cn^的活性成分而言，可提及的有例如在水中較易溶解的藥物(溶解lg溶質所需的溶劑數量為10-30cm3);在水中略微不溶的藥物(溶解lg溶質所需的溶劑數量為30-100cm3);在水中難溶的藥物(溶解lg溶質所需的溶劑數量為100-1000cm3);在水中微溶的藥物(溶解lg溶質所需的溶劑數量為1000-10000cm3);和在水中幾乎不溶的藥物(溶解lg溶質所需的溶劑數量為10000113或更高)，在藥物領域中笫14版日本藥典中提及了這些藥物。在水中的溶解度為0.1-5.0g/cn^且分子量低于或等于1000的親水性助劑包括例如親水性并且分子量相對較低的有機物質或無機鹽。具體實例有至少一種選自下面的物質糖醇類如山梨醇和甘露醇；糖類如白糖、無水麥芽糖、蔗糖、果糖、葡聚糖和葡萄糖；表面活性劑如聚環(huán)氧乙烷硬化蓖麻油、聚環(huán)氧乙烷聚氧化丙二醇、和聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇高級脂肪酸酯；鹽如氯化鈉和氯化鎂；有機酸如檸檬酸和酒石酸；氨基酸類如甘氨酸和丙氨酸；和氨基糖類如葡曱胺。特別優(yōu)選山梨醇、蔗糖等作為所述親水性助劑。此外，本發(fā)明的固體制劑還優(yōu)選包含一種疏水性助劑，當被分散于水中時，該助劑具有大于等于8小時的崩解時間、大于等于2kg的壓痕強度且低于等于3ml的沉降容積。當在控制溶出的基質中包含該疏水性助劑時，所述特定精制淀粉和疏水性助劑一起形成了一種為固體制劑提供強度的骨架。因此，可以在不依賴于活性成分含量或壓縮成形壓力的情況下穩(wěn)定控制溶出。當固體制劑中的活性成分含量高和控制溶出的基質含量低時，尤其優(yōu)選在本發(fā)明的固體制劑中使用該疏水性助劑。當活性成分的含量高和控制溶出的基質的含量低時，在固體制劑表面上形成的凝膠層傾向于變弱。在該類情況中，當加入疏水性助劑時，固體制劑的強度增加，并且在不依賴于活性成分含量和壓縮成形壓力的情況下穩(wěn)定了活性成分的溶出速度。在這里，崩解時間被定義為一種圓柱形壓縮成形產品在試驗溶液中的崩解時間，所述圓柱形壓縮成形產品的直徑為1.13mm,其是通過將0,5g疏水性助劑粉末在50MPa的壓縮壓力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)進行壓縮獲得的。試驗溶液是第14版日本藥典中提及的第二溶液，并且該崩解試驗是使用輔助板、根據第14版日本藥典的崩解試驗方法來進行的。當崩解時間大于等于8小時時，該固體制劑具有所需強度。壓痕強度的定義如下。將用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)在50MPa的壓縮壓力下對0.5g疏水性助劑粉末進行成形獲得的直徑為1.13mm的圓柱形壓縮成形產品在2(TC士0.5。C下浸入到純水中達4小時。然后，用流變儀(YMMADENCo.制造的RHEONERRE-33005),將直徑為3mm的圓柱形適配器以O.lmm/sec的速度壓入到該壓縮成形產品中。將壓痕處的最大荷重定義為壓痕強度。在壓縮成形產品破碎的情況中，最大荷重是該壓縮成形產品破碎時的荷重，并且在壓縮成形產品不石皮碎的情況中，其是至適配器穿透到該圓柱形壓縮成形產品中5mm時表現出的最大荷重。其是用所獲得的五個值的平均值的形式計算的。當這種壓痕強度為2kg或更高時，為固體制劑提供了所需的強度。當將固體制劑分散到水中時，其沉降容積是通過將l.Og干燥的疏水性助劑粉末分散到20。C士0.5。C的純水中，將該分散體轉移到一根IOOmL的沉降管中，使該分散體的量一共為100cm3，使該*體靜置16小時，然后測量沉降組分的體積來進行測量的。所述疏水性助劑的實例有烷基纖維素如乙基纖維素和醋酸纖維素；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物；蠟類如巴西棕櫚蠟、蜂蠟和日本蠟；氫化植物油如蟲膠、玉米蛋白、固體石蠟和硬化蓖麻油；單酸甘油酯如棕櫚酰>5更脂酸甘油酯和單油酸甘油酯；甘油二酸酯；甘油三酸酯；高級脂肪醇如鯨蠟醇、硬脂醇和十六十八烷醇。在本發(fā)明中，控釋基本不受離子強度影響是指溶出不會隨著生物體體內離子強度的變化而發(fā)生變化。在0.14-0.4的離子強度范圍內，溶出速度的差異小于或等于7%。在這一范圍內，所謂的劑量突釋變得難以發(fā)生，并且該范圍優(yōu)選為5%或更低，更優(yōu)選為4%或更低。離子強度造成的溶出速度差異是以離子強度不同的試驗溶液之間的差異形式，用下面的方式獲得的。一種溶出試驗是用第14版日本藥典中所述溶出試驗方法中的第一種方法(轉籃法)來進行的，其使用包含氨基苯乙酮作為活性成分的固體制劑，該制劑的重量為0.18g，直徑為0.8cm并且是用靜壓機在120MPa的壓縮成形壓力下成形的。首先，用一種通過將a-淀粉酶以5jxg/cm3的濃度加入到日本藥典中提及的第二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)中制得的溶液作為試驗溶液來進行溶出試驗，該試驗的試驗條件為卯0113試驗溶液量、100rpm籃轉數和37士0.5。C試驗溶液溫度。在開始試驗前的時間點、在開始試驗后30分鐘的時間點和直至90%或卯％以上活性成分被釋放時每隔l小時的時間點，獲得氨基苯乙酮在各試驗溶液中的溶出速度:M第二溶液i(i=在90%或90%以上活性成分被釋》文前0、0.5、1.0、2.0.............的時間)。其被稱為"溶出速度l"。用以上述方式將a-淀粉酶以5ing/cm3的濃度加入到Mcilvaiiie溶液(pH:7.2，離子強度:0.40)中制得的溶劑作為試驗溶液，以上述方式獲得各時間點的溶出速度:MMc溶液i(i的含義與上面相同)。其被稱為"溶出速度2"。各時間點溶出速度l與溶出速度2之間的差異是以通過從!V^二溶液i中減去MMe溶液i獲得的值的絕對值形式獲得的，并且最大值(lM第二溶液i一Mmc溶液iIMax)被定義為離子強度不同的試驗溶液之間的溶出速度差異。用氨基苯乙酮作為活性成分是因為如果活性成分在水中的溶解度高，則溶出速度太快，從而使得過高估計了基于控制溶出的基質的種類或數量的溶出速度的差異，另一方面，如果其水溶性太低，則溶出速度太低，使得會低估溶出速度的差異。當離子強度不同的試驗溶液之間的溶出速度差異低于或等于7%時，隨著胃腸道區(qū)域或所攝取食物的影響而變化的離子強度差異造成的活性成分溶出速度的改變保持在活性成分溶出速度變化小的范圍內。結果，可以準確對活性成分的溶出進行控制?？蒯寧缀醪皇軌嚎s成形時的壓力影響指的是即使當壓縮成形時的壓力在特定范圍內變化時，溶出也不會發(fā)生變化。在120-300MPa的壓縮成形壓力范圍中，溶出速度的差異優(yōu)選地為7%或更低。壓縮成形時的壓力造成的溶出速度差異是由用在120MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗中獲得的溶出速度和用在300MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗中獲得的溶出速度之間的差異獲得的。如果壓縮成形壓力造成的溶出速度差異低于或等于7%，則由固體制劑制備條件的改變或變化造成的溶出特性改變位于可接受的范圍內。該差異優(yōu)選地為5%或更低，并且更優(yōu)選地為4%或更低。具體而言，壓縮成形壓力造成的溶出速度差異是以在不同壓縮成形時的壓力下獲得的固體制劑之間的溶出速度差異的形式，用下面的方式獲得的。用重量為0.18g、直徑為0.8cm和用靜壓才幾在120MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑和在除壓縮成形壓力由120MPa變?yōu)?00MP外其余條件與上面條件相同的條件下成形的固體制劑，根據第14版日本藥典提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗。該溶出試驗用以5pg/cm3的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，在下面的條件下進行試驗溶液量為900cm3,籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前的時間點、在開始試驗后30分鐘的點和直至90%或90%以上活性成分被釋放時每隔l小時的時間點，獲得各壓縮成形時的壓力下活性成分的溶出速度:Mu幅Pai，M3(M)MPai(i-0、0.5、1.0、2.0.............時，直至卯％或90%以上活性成分被釋放)。這些時間點的溶出速度差異是以通過從Mu謹pai中減去M300MPai獲得值的絕對值形式獲得的，并且最大值{I[MmMPaj-M3(H)MPaiIMax》被定義為在不同壓縮成形時的壓力下獲得的固體制劑之間的溶出速度差異。如果在不同壓縮成形時的壓力下獲得的固體制劑之間的溶出速度差異低于或等于7%，則即使在固體制劑制備或按比例放大過程中壓縮成形壓力發(fā)生變化或者組成或數量發(fā)生變化，活性成分溶出速度的變化也位于可接受的范圍內。此外，即使當隨著時間的流逝固體制劑發(fā)生變化，活性成分的溶出變化也仍然位于可接受的范圍內。因此，在溶出中可以對活性成分進行準確控制。固體制劑的膨脹被抑制在特定的小范圍內是指在試驗中，固體制劑的膨脹小。壓縮方向上的膨脹度優(yōu)選地大于等于1.0且低于等于2.0，并且所述0.5-1.5。通過將固體制劑在壓縮方向上的膨脹度調節(jié)至大于等于1.0且低于等于2.0的小范圍內，活性成分的擴散距離可以保持在短的范圍內。此外，固體制劑強度的降低仍然保持在特定范圍中。其膨脹度更優(yōu)選地大于等于l.O且低于等于1.8，尤其優(yōu)選大于等于1.0且低于等于1.7。通過將壓縮方向和與所述壓縮方向垂直方向上固體制劑膨脹度間的比例調節(jié)至0.5-l.5，該固體制劑幾乎各向同性地均勻膨脹。在這種情況中，固體制劑中活性成分的擴散距離不會太長，膨脹了的固體制劑的強度降低保持在特定的范圍內。膨脹度間的比例更優(yōu)選地為0.5-1.4。當固體制劑的膨脹位于上面的范圍中時，其在胃腸道中的滯留時間幾乎不變，并且活性成分的擴似巨離仍然位于相對短距離的范圍內。因此，即使在溶出后期也可以容易地維持溶出速度，并且膠凝固體制劑強度的降低仍然很小。結果，該固體制劑可以耐受胃腸道機械活動造成的負荷，可以容易地保持溶出速度恒定。因此，可以準確控制活性成分的溶出。當固體制劑為層狀片劑形式時，幾乎不發(fā)生層與層的分離，從而可以準確地控制活性成分的溶出。在這里，壓縮方向的膨脹度被定義為用下面的方式獲得的固體制劑在試驗溶劑中在壓縮方向上的膨脹比例。用重量為0.18g、直徑為0.8cm和用靜壓機在120MPa的壓縮成形壓力成形的固體制劑，根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗。該溶出試驗是用以5嗎/cmS的濃度加入了oc-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，在下面的條件下進行的試驗溶液的量為卯0cm3，籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前和該試驗開始后0.5、1.0、3.0和6.0小時的時間點對該固體制劑取樣，測量壓縮方向的尺寸并將其稱為Mai(i=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通過用Mai除以Mao來獲得各時間點壓縮方向的膨脹度，并且最大值KMai/Mao)max)被定義為壓縮方向的膨脹度。此外，壓縮方向和與所述壓縮方向垂直方向上膨脹度間的比例被定義為用下面方式獲得的在試驗溶劑中不同方向上膨脹度間的比例。用重量為0.18g、直徑為0.8cm和用靜壓機在120MPa的壓縮成形壓力成形的固體制劑，根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗。該溶出試驗是用以5^ig/cn^的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，在下面的條件下進行的試驗溶液的量為卯0cm3，籃轉數為100rpm和試驗溶液溫度為37士0.5-C。在開始試驗前和在該試驗開始后0.5、1.0、3.0和6.0小時的時間點對固體制劑取樣，測量壓縮方向的尺寸和與所述壓縮方向垂直方向的尺寸并將其稱為1\^、]\11)^=0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通過用Mai除以Mao和用Mbi除以Mbo分別獲得壓縮方向和與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度Mbj/Mbo。通過用壓縮方向上的膨脹度(Mai/Ma。)除以與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度(Mb/Mbo)來獲得各時間點膨脹度間的比例，并且最大值K(Mai/Mao)/(Mbi/Mbo))MAX)被定義為所需的膨脹度比例。本發(fā)明的固體制劑可以是包含至少兩層彼此疊置層的層狀片劑。在這種情況中，優(yōu)選第一層包含活性成分并且第二層與所述第一層以相接觸的形式被配置，并且因為活性成分可以被控制成各種溶出方式如零級溶出、多階段溶出和定時溶出，所述第一層和笫二層中的任何一層或者兩層都包含控制溶出的基質。與第一層以相接觸的形式被配置的第二層可以僅部分覆蓋第一層或者可以完全包裹第一層。在前一種情況中，所述片劑可以是層狀片劑，其中第一層具有上表面和底面，并且所述上表面和所述底面中僅一面與所述第二層相接觸。對組成層狀片劑的層數沒有限制，并且該片劑可以是兩層片、三層片或包含彼此疊置的多層的片劑?？紤]到用該層狀片劑獲得的活性成分的溶出方式和制備所需的繁雜度，優(yōu)選兩層或三層片。希望在層狀片劑的各層中使用包含所述特定精制淀粉的控制溶出的基質。一些層可能不包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質。但是，為了獲得所需的控釋模式，優(yōu)選地在盡可能多的層中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質。為了用含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質將活性成分的溶出控制為從包含活性成分的層中緩慢釋放，層中所述特定精制淀粉的含量優(yōu)選地為大于等于5%重量且小于等于99.9%重量，更優(yōu)選地為10-99.9°/。重量，特別優(yōu)選地為20-99.9%重量。在不包含活性成分的層中，所述特定精制淀粉的含量可以為100%。在第二層完全包裹第一層的情況中，片劑可以是一種片芯片劑，其中第一層和第二層同心配置，并且第一層是內部片芯層，第二層是外層。為了用片芯片劑將活性成分溶出控制為零級釋方文，可以通過將制劑設計為在基質和適宜調整其含量以控制片芯層和外層中的溶出速度來將其溶出控制為零級溶出模式。此外，為了將溶出控制為多階段溶出模式，在片芯層和外層中都包含活性成分并進一步在片芯層或外層或者同時在片芯層和外層中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質，并且適宜地調整其含量比，從而實現控制。為了將溶出控制為定時溶出，至少在外層中包含含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質，同時外層基本不含包含在片芯層中的活性成分。在這里，"基本不含"是指片芯層中所含的活性成分在外層中的含量在理論上為O，但是在外層中可以以不會損害控制為定時溶出型效果的低數量包含片芯層中所含的活性成分。在任何一種情況中，根據片芯片劑制劑的設計方案來確定預定的溶出控制類型，并且為了更準確地實現所需溶出，可以使用含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質。對于快速溶出而言，含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質在片芯層中的含量可以在0-5%的范圍內任意選擇，對于中等溶出而言，其可以在5-99.9%的范圍內任意選擇，其取決于所需的片芯層中所含活性成分的溶出方式。在包含活性成分的外層中，對于活性成分的快速溶出而言，含有所述特定精制淀粉的控制溶出的基質的含量可以優(yōu)選地在0-5%的范圍內任意選擇，對于中等溶出而言，其可以在5-99.9%的范圍內任意選擇。當外層不含片芯層中所含的活性成分和片芯層中所含活性成分以定時溶出方式被釋放時，根據制劑設計方案，其含量優(yōu)選大于等于5%重量，并且可以為100%。更優(yōu)選地為10-100%重量，并且更優(yōu)選地為20-100%重量。本發(fā)明的固體制劑優(yōu)選地還包含一種包衣顆粒。本文的包衣顆粒是指包含一種或多種活性成分并且被包膜衣的顆粒。通過包含該包衣顆粒，根據需要可以獲得更復雜和準確的活性成分釋放模式。包衣顆粒的包衣劑包括緩釋包衣劑、腸溶包衣劑等。具體而言，可以使用一種或多種選自下面的物質纖維素包衣劑(例如，乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素等)；丙烯酸聚合物包衣劑(例如，EudragitRS、EudragitL、EudragitNE等)；和蟲膠、硅樹脂等。如果需要的話，可以向包衣劑中加入水溶性物質、增塑劑等以調節(jié)溶出速度。就水溶性物質而言，可以使用至少一種選自下面物質的成員水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素和糖醇類如甘露醇；糖類如白糖和無水麥芽糖；表面活性劑如蔗糖脂肪酸酯、聚環(huán)氧乙烷聚氧化丙二醇、聚山梨醇酯和月桂基硫酸鈉等。就增塑劑而言，可以使用至少一種選自下面物質的成員乙?；膯嗡岣视王ァ幟仕崛阴?、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二曱酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□?、己二酸二丁酯、油酸、油醇(oleinol)等?？梢詫⑦@些包衣劑溶解于有機溶劑中，然后將其包衣到顆粒上，或者，可以將其混懸于水中，然后將其包衣到顆粒上。就有機溶劑而言，可以使用至少一種選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸正-丁酯、丙酮、二惡烷、甲苯、環(huán)己酮、環(huán)己烷、苯等的溶劑。其中還可以包含水。包含活性成分的顆?？梢允腔钚猿煞值姆勰?、通過向活性成分中加入粘合劑獲得的顆?；蛘咄ㄟ^向坯(green)顆粒中層壓醫(yī)學制品藥效成分獲得的顆粒。就粘合劑而言，可以使用至少一種選自羥丙基纖維素、幾丙基曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的物質。因為包衣顆粒的強度增加并且可以防止包衣膜被壓縮成形損害，所以包含活性成分的顆粒優(yōu)選地是通過將醫(yī)學制品藥效成分層壓到機械強度高的坯顆粒上獲得的顆粒?？缮虡I(yè)獲得的機械強度高的坯顆粒有包含結晶纖維素作為組分的核芯顆粒"Cdphere(商標)，，SCP-lOO、CP-203、CP畫305、CP-507(AsahiChemicalsCo"Ltd.制造)等。本發(fā)明固體制劑的重量優(yōu)選地為每個制劑0.20g或更高。因此，可以簡單地在溶出后期溶出速度不降低的情況下延長溶出時間。這是因為當固體制劑壓縮方向的膨脹度和膨脹度之間的比例位于特定的范圍中時，即使固體制劑的尺寸大，活性成分的溶出也不受影響。在這一點上，在其中使用控制溶出的基質如羥丙基曱基纖維素并且壓縮方向的膨脹度和膨脹度之間的比例未落在上面優(yōu)選范圍的一個實例中，溶出后期的溶出速度隨著固體制劑重量的增加而降低，這是不優(yōu)選的。當固體制劑壓縮方向的膨脹度和膨脹度間的比例位于特定的范圍內時，可以通過簡單增加固體制劑的重量而在維持活性成分溶出的情況下延長活性成分的溶出時間。其次，活性成分是對固體制劑被給予的外周環(huán)境如生物體具有所需化學和生物學影響的成分?；钚猿煞值膶嵗嗅t(yī)學制品藥效成分、農業(yè)化學成分、肥料成分、食物成分、化妝品成分、染料、香料、金屬、陶瓷、催化劑、表面活性劑等。活性成分可以為微粒、晶體、油狀物、液體、半固體等中的任何一種形態(tài)，并且可以為粉末、細微粒、顆粒等中的任何一種形式?；钚猿煞挚梢愿髯詥为毷褂没蛘邇煞N或多種聯用。就活性成分而言，最優(yōu)選的是需要進行控釋的醫(yī)學制品藥效成分。就醫(yī)學制品藥效成分而言，有退熱藥、鎮(zhèn)痛藥和消炎藥、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥、治療瞌睡的藥物(anti-drowseagents)、抗暈眩藥、兒童用鎮(zhèn)痛藥、健胃藥、抗酸藥、消化藥、強心藥、抗心律失常藥、降血壓藥、血管舒張藥、利尿藥、抗?jié)兯帯⒂糜谀c病癥的藥物、用于骨質疏*》的藥物、止咳藥和祛痰藥、治療哞喘的藥物、抗真菌藥、頻尿消除藥、補藥、維生素制劑等，這些藥物被口服給藥。這些醫(yī)學制品藥效成分可以各自單獨使用或者可以兩種或多種聯用。本發(fā)明的固體制劑特別是用于制備一種或多種具有一種或多種下面特性的醫(yī)學制品藥效成分的制劑(a)半衰期短(4-8小時)并且當采用常規(guī)制劑進行給藥時必需^f皮分開和一天給藥數次，(b)治療指數窄，(c)在整個胃腸道中必需被充分吸收，或(d)治療劑量相對較低。在下面例舉了一些可用于該固體制劑中的醫(yī)學制品藥效成分，并不是要用其對本發(fā)明進行限制。鎮(zhèn)痛藥和消炎藥(COX-2抑制劑如NSAID、芬太尼、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普酮、對乙酰氨基酚、吡羅昔康、曲馬朵、塞來考昔和羅非考昔)；抗心律失常藥(普魯卡因酰胺、奎尼丁、維拉帕米)；抗真菌和抗原生生物藥(阿莫西林、氨千西林、千星青霉素、千青霉素、頭孢克洛(cephachlor)、頭孢羥氨千、頭孢羅齊、頭孢呋肟酯、頭孢氨千、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、強力霉素(doxyxyclin)、紅霉素、氟氯苯唑青霉素鈉、氟氯菲醇、異煙肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、曱氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧基曱基-青霉素鉀、乙胺嘧啶-磺胺多辛、鏈霉素)；抗凝藥(華法林)；抗抑郁藥(阿米替林、氯氧平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度^5克平、多賽平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、塞樂瑞定(seleridine)、吉哌隆、丙咪*、碳酸鋰、米安色林、米那普侖、去曱替林、帕羅西汀、舍曲林；3-[2-[3，4-二氫苯并呋喃[3，2-c吡啶-2(1H)-基乙基-2-曱基-4H-吡啶并[1，2-a。密咬-4-酮)；抗糖尿病藥(格列本脲、曱福明)；抗癲癇藥(卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙4立西坦(lavetiracetam)、苯巴比妥、苯妥英、樸米酮、漆加賓(thiagabine)、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸)；抗真菌藥(兩性霉素、庫羅嗎唑(kurotoremazole)、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制菌霉素、特比萘芬、伏立康唑)；抗組胺藥(阿司咪唑、桂利溱、賽庚啶、地洛他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嚷、左卡巴司汀、氯雷他定、諾阿斯咪唑、氯雷他定、諾阿斯咪唑、奧沙米特、異丙溱、特非那丁)；抗高血壓藥(卡托普利、依那普利、酮色林(kentaseline)、瑞金普利(riginopril)、米諾地爾、派唑溱、雷米普利、利血平、特拉唑溱)；抗毒萆堿作用藥(硫酸阿托品、東策菪堿)；抗?jié)兯幒痛x拮抗劑(鉑化合物如順鉑和卡鉑；紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇；替康類(tecan)如喜樹堿、依立替康和托泊替康)；長春花屬生物堿如長春花堿、長春地辛、長春新堿和長春瑞濱；核普衍生物和葉酸拮抗劑如5-氟尿嘧咬、卡培他濱、吉西他濱、巰噤呤(mercaptoprine)、硫鳥嘌呤、克拉屈濱和甲氨蝶呤；烷化劑，例如氮芥類如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、恩比興、異環(huán)磷酰胺和美法侖，或亞硝基脲類，例如卡莫司汀和羅氮芥，或其它烷化劑，例如白消安、達卡巴溱、丙卡巴肼和瘞替哌；抗生素如柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、表柔比星、博來霉素、更生霉素和絲裂霉素C;HER2抗體如曲妥單抗；鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷；法尼基轉移酶抑制劑；蒽醌衍生物如米托蒽醌)；抗偏頭痛藥(阿尼地坦、那拉曲坦、舒馬曲坦)；抗帕金森病藥(甲磺酸溴隱亭左旋多巴、塞樂瑞定)；抗精神病藥、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥(阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、氯氮卓、氯丙嚷、氯氮平、地西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利哌酮、勞拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普馬嗪、利哌酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃瘞噸、三唑侖、三氟p底多、齊拉西酮、唑吡坦)；抗痙攣藥(蘆貝魯唑、氧蘆貝魯唑、利魯唑、阿替加奈、瑞馬西安)；治療咳嗽的藥物(右美沙芬、左羥丙哌溱)；抗病毒藥(阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫定+拉米夫定、地達諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、洛匹那韋、安潑那韋、奈韋拉平、依法韋侖、地拉夫定、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙套那韋、阿德福韋、羥基脲)；(5-腎上腺素能-受體(阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾、心得安)；影響心臟收縮力的藥物(氨力農、洋地黃毒甙、地高辛、米力農)；皮質類固醇(丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍)；殺真菌藥(氯己定)；利尿藥(乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪、異山梨醇)；香精油(茴香醚、洋茴香、藏茴香、豆蔻、桂皮油、桉樹腦、肉桂油、丁香油、芫荽子油、去薄荷腦的(dementholized)薄荷油、蒔蘿油、桉樹油、丁香酚、姜、檸檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙油、歐薄荷、洋蘇草、留蘭香、松油醇、百里香)；用于胃和腸的藥物(西莫替今(simetijin)、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛派丁胺、氧洛派丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、諾西沙必利(norcisapride)、奧沙拉秦、奧美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普蘆卡必利、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多瑞爾、柳氮磺吡咬)；止血藥(氨基己酸)；月旨質控制藥(阿托法他汀(atorvastine)、西貝他汀(sebastatin)、普伐他汀、普羅布考、辛伐他汀)；局部麻醉藥(苯佐卡因、利多卡因)；阿片樣物質鎮(zhèn)痛藥(丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、羥考酮、嗎啡)；副交感神經激動劑和抗癡呆藥(AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆堿、他克林(tacline)、多奈哌齊、利伐斯的明、沙可美林、他沙利定、P占諾美林、米美汀(mematine)、拉扎貝胺)；肽和蛋白(抗體、貝卡普勒明、環(huán)孢霉素A、紅細胞生成素、免疫球蛋白、胰島素)；性激素(雌激素類軛合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕激素；醋酸環(huán)丙馬秦(cromazineacetate)、環(huán)丙孕酮(cyprotene)、17-脫乙?；Z孕酯、地索高諾酮、地諾孕素、地屈孕酮、雙醋炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲氧基孕酮、甲地孕西同(megesterol)、炔諾酉同(norethindrone)、醋酸炔i若酉同(norethiiidroneacetate)、炔i若酉同(norethisterone)、醋酸炔i若酉同(norethisteroneacetate)、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、孕酮、奎孕酮(kingestanol));興奮劑(昔多芬)；血管擴張藥(氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾石克卓、雙嘧達莫、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨醇酯、利多氟。秦、嗎多明、尼索地平、硝苯地平、己酮可可堿、季戊四醇三硝酸酯)；上面物質的N-氧化物、上面物質的可藥用酸-或堿-加成鹽、以及上面物質的立體異構體。如果需要的話，除活性成分外，本發(fā)明的固體制劑還可包含其它成分如粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、矯^^未劑、香料、著色劑、甜味劑等。這些其它成分也可以;陂用作稀釋劑。就粘合劑而言，可提及的有糖類如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖和海藻糖；糖醇類如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇和山梨醇；水溶性多糖類如明膠、普魯蘭、角叉菜膠、豆角膠、瓊脂、葡甘露聚糖(gluconannan)、黃原膠、羅望子膠、果膠、海藻酸鈉和阿拉伯膠；纖維素如結晶纖維素(例如，Ceolus(商標)PH-101、PH國101D、PH陽101L、PH-102、PH-301、PH-301Z、PH-302、PH國F20、PH國M06、M15、M25、KG腳801、KG-802等，AsahiChemicalsCo.,Ltd.制造)、粉狀纖維素、羥丙基纖維素和曱基纖維素；淀粉類如oc化(alpharized)淀粉和淀粉糊；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物和聚乙烯醇；無機化合物如磷酸氫釣、碳酸鉤、合成水滑石和硅酸鋁酸鎂等。選自上面的粘合劑可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用?？捎米髡澈蟿┑慕Y晶纖維素優(yōu)選那些具有極佳壓縮成形性能的物質。在使用壓縮成形性能極佳的結晶纖維素時，因為可以在低壓片壓力下進行壓片，所以可以維持會在壓片壓力下失活的活性成分的活性、可以制備包含顆粒的片劑并且可以通過加入少量纖維素來提供硬度。因此，可以將大量活性成分成形為片劑或者可以將包含各類活性成分的藥物制劑成形為片劑。因此，在一些情況中，制劑可以被成形為小片、可以令人滿意地包含液體成分并且可以抑制制片時的故障。就壓縮成形性極佳的可商業(yè)獲得的結晶纖維素而言，可以使用"Ceolus，，KG-801、KG-802(AsahiChemicalsCo.,Ltd.制造)等。崩解劑包括纖維素類如交聯羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉和低取代度的羥丙基纖維素；淀粉類如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、水稻淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和部分a化淀粉；纖維素類如結晶纖維素和粉狀纖維素；合成聚合物如交聯聚維酮和交聯聚維酮共聚物等。這些物質可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。助流劑包括珪化合物如含水二氧化硅和輕質無7K硅酸。這些物質可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。就潤滑劑而言，可提及的有硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯類、滑石粉、甲基硅酸鋁酸鎂、含水二氧化硅、輕質無水硅酸等。其可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。在這里，對于在水中具有0.0001-100mg/cmS的溶解度的活性成分而言，優(yōu)選使用至少一種選自蔗糖脂肪酸酯類、滑石粉和輕質無水硅酸的潤滑劑，這是因為其幾乎不影響溶出并且可以抑制壓片粉末粘附到乳缽和研棒上。此外，因為幾乎不影響溶出、可以確保壓片粉末的流動性和可以增加壓縮成形產品的破碎負荷，因此優(yōu)選使用至少一種選自甲基硅酸鋁酸鎂、含水二氧化硅和輕質無7JC珪酸的潤滑劑。因為同時抑制了壓片粉末粘附到乳缽和研#^上、確保了壓片粉末的流動性和增加壓縮成形產品的石皮碎負荷，因此特別優(yōu)選使用與曱基硅酸鋁酸鎂聯合的至少一種選自蔗糖脂肪酸酯類、滑石粉和輕質無水硅酸的潤滑劑。此外，對于在水中溶解度為100-100000mg/ci^的活性成分而言，還優(yōu)選使用至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯類、滑石粉和輕質無7jC硅酸的潤滑劑，這是因為其幾乎不影響溶出并且可以抑制壓片粉末粘附到研缽和研棒上。此外，因為幾乎不影響溶出、可以確保壓片粉末的流動性和可以增加壓縮成形產品的破碎負荷，還優(yōu)選使用至少一種選自甲基硅酸鋁酸鎂、含水二氧化硅和輕質無水硅酸的潤滑劑。因為同時抑制了壓片粉末粘附到乳缽和研棒上、確保了壓片粉末的流動性和增加了壓縮成形產品的破碎負荷，因此特別優(yōu)選使用與甲M酸鋁酸鎂聯合的至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和輕質無水硅酸的潤滑劑。矯味劑包括谷氨酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉、l-薄荷醇等。其可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。香料包括油類如橙、香草、草莓、酸奶酪、薄荷醇、小茴香油、桂皮油、橙皮油和薄荷油、綠茶等。這些物質可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。著色劑包括食品著色劑如食用紅色3號、食用黃色5號和食用藍色l號、葉綠素鈉銅(sodiumcopperchlorophyll)、二氧化鈥、核黃素(rivoflavin)等。這些物質可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。甜味劑包括阿斯帕坦、糖精、甘草酸二鉀、甜菊、麥芽糖、麥芽糖醇、粘稠麥芽糖漿、甘茶葉(hydrangealeaves)等。這些物質可以各自單獨使用或者兩種或多種聯用。本發(fā)明的固體制劑可以用醫(yī)藥領域中常用的固體制劑的任何壓縮成形方法來進行制備。例如，可以使用粉末直接壓縮法，其包括將活性成分、控制溶出的基質和如果需要的話，諸如粘合劑、崩解劑、助流劑、矯味劑、香料、著色劑和甜味劑之類的成分均勻混合到一起，然后將該混合物制片。還可以^f吏用濕法制粒壓片法或干法制粒壓片法，其包括將活性成分和控制溶出的基質(如果需要的話)、以及諸如粘合劑、崩解劑、助流劑、矯味劑、香料、著色劑和甜味劑之類的成分濕法制?；蚋煞ㄖ屏＃缓?，如果需要的話，向所得顆粒中加入控制溶出的基質和諸如粘合劑、崩解劑、助流劑、矯味劑、香料、著色劑和甜味劑之類的成分，然后將該顆粒制片。對于層狀片劑的制備而言，還可以將所配制的兩層或多層的粉末同時壓縮成形?；蛘?，還可以采用將事先壓縮成形的兩層或多層疊加、然后再將其壓縮成形的方法。對于片芯片劑的制備而言，可以使用被稱為壓縮包衣法或干包衣法的壓縮成形方法。還可以使用在事先壓縮成形的片芯層上壓制包覆外層的方法。就制備固體制劑的方法而言，還可以使用下面的方法將活性成分和脂溶性物質如巴西棕櫚蠟、硬化蓖麻油或聚甘油或親水性聚合物如聚乙二醇6000(其在室溫下是固體，但是在40。C或更高的溫度下是液體)在大于等于40。C的溫度下均勻混合，然后將該混合物冷卻，從而獲得一種固體，并且，如果需要的話，對該混合物進行粉碎并調整其粒度，然后將其壓縮成形。此外，還可以使用下面的方法用可以溶解活性成分和控制溶出的基質的溶劑制備活性成分和控制溶出的基質的溶液，或者用適宜的溶劑制備一種均勻的分散體，用常規(guī)方法將該溶液或*體千燥，然后將所得的活性成分和控制溶出的基質的均勻的^lt體壓縮成形。就溶劑而言，可以4吏用至少一種選自水和有機溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸正-丁酯、丙酮、二惡烷、甲苯、環(huán)己酮、環(huán)己烷和苯的溶劑。就制備固體制劑所用的壓縮成形機而言，可以使用諸如靜壓機、單沖壓片機、旋轉壓片機、層狀片劑成形機、和制備片芯片劑的機器之類的壓縮機，對其沒有特別限制。只要本發(fā)明的作用不受損，為了控制活性成分的溶出、掩味或防潮，可以對該固體制劑本身進行包衣。就包衣劑而言，可以使用至少一種選自例如纖維素包衣劑(乙基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素等)；丙烯酸聚合物包衣劑(EudragitRS、EudragitL、EudragitNE等)；蟲膠、硅酮樹脂等的包衣劑。這些包衣劑可以用已知方法進行應用。所述包衣劑可以以位于有機溶劑中的溶液或位于水中的混懸液的形式進行應用。將用下面的實施例來對本發(fā)明詳細進行解釋，不應將其看成是對本發(fā)明進行限制。試驗方法和用于測量物理性質的方法如下所述。(1)溶出試驗:轉籃法本溶出試驗(轉籃法)是根據第14版日本藥典中所迷溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行的，其是用日本藥典中提及的第二種溶液(pH:6.8，離子強度:0.14,在下文有時被稱為"第二溶液")或Mcilvaine溶液(pH:7.2，離子強度:0.40，組成:磷酸氬二鈉173.9mM和檸檬酸13.0mM，在下文有時被稱為"Mc溶液")作為試驗溶液在下面的條件下進行的試驗溶液量為卯0cm3，籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。向各試驗溶液中加入90mga-淀粉酶制劑(組成:oc-淀粉酶/碳酸鈣/玉米淀粉=5/5/90，AD"AMANO"1,AmanoEnzymeCo"Ltd.制造)，從而達到5ng/cm3的a-淀粉酶含量。(2)溶出試驗:槳法本溶出試驗(槳法)是根據第14版日本藥典中所述溶出試驗的第二種方法(槳法)來進行的，其用日本藥典中提及的第二種溶液(pH:6.8，離子強度:0.14，在下文有時被稱為"第二溶液")作為試驗溶液，在下面的條件下進行的試驗溶液量為900cm3，漿轉數為200rpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。向試驗溶液中加入90mgoc-淀粉酶制劑(組成oc-淀粉酶/碳酸鉤/玉米淀粉=5/5/90，AD"AMANO"1，AmanoEnzymeCo"Ltd.制造)，從而達到5i!g/cm3的a-淀粉酶含量。(3)粒度分布:小于32pm的微粒數目其是通過將5g樣品用氣流篩篩分5分鐘時，測量通過篩孔為32nm的JIS篩的測量樣品的重量百分比獲得的。(4)粒度分布:小于"nm的微粒數目其是通過將IOg樣品用氣流篩篩分5分鐘時，測量通過篩孔為75fim的JIS篩的測量樣品的重量百分比獲得的。(5)粒度分布:平均粒度(jxm)利用Ro-Tap型搖動篩(TairaKosakushoCo.，Ltd.制造的A型搖動篩)，用篩孑L為500pm、300fim、250fim、212nm和150jim的JIS篩將20g須'J量樣品篩分15分鐘。然后，利用氣流篩用篩孔為75ftm的JIS篩將5g通過篩孔為150ftm的篩子的測量樣品篩分5分鐘。此外，利用氣流篩用篩孔為32nm的JIS篩將5g通過篩孔為150fim的篩子的測量樣品篩分5分鐘。獲得各篩篩上物的重量百分比％]，并獲得當累積重量百分比為50%時時的微粒直徑。(6)水溶性成分的量將99g20。C士5。C的純水加入到1g精制淀粉中，然后用磁力攪拌器攪拌2小時以使淀粉分散，將40cn^所得g體轉移到一根50113的離心沉淀管中，將其在5000G下離心15分鐘。將30ci^上清液;^到一個稱量瓶中，將其在110。C下干燥至其重量達到給定值，測量干重(g)。此外，將lg淀粉在110。C下干燥至其重量達到給定值，測量絕對干重(g)。水溶性成分的量4皮定義為用上面獲得的測量值經下面的公式(3)獲得的值。水溶性成分的量(％)=(干重x100+30)+絕對干重x100…(3)(7)水分保留容量將W0(g)(約lg)干燥的精制淀粉逐漸放到包含約15cm320'C士5'C的純水的50cm3離心沉淀管中并在攪拌的情況下使其分散于純水中直至水變透明-半透明。進一步加入20。C士5。C的純水，從而使其占據該50113離心沉淀管的約70%，然后將其離心(2000G，10分鐘)。在離心結束后立即分離出上層，用下面的公式(2)，由剩余下層的重量W(g)(淀粉+淀粉中保留的純水數量)獲得水分保留容量。水分保留容量=100x(W-WO)/WO...(2)(8)崩解時間(小時)崩解時間被定義為在50MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)將0.5g制劑粉末成形獲得的直徑為1.13cm的圓柱形壓縮成形產品在試驗溶液中的崩解時間。該試驗溶液是第14版日本藥典中提及的第二種溶液(pH6.8)，并且崩解試驗是使用輔助板，根據第14版日本藥典的崩解試驗法來進行的。(9)凝膠壓痕荷重值(g)將在50MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)將0.5g制劑粉末成形獲得的直徑為1.13cm的圓柱形壓縮成形產品在20。C士5。C的純水中浸滲4小時以形成凝膠。然后，用流變儀(YMMADENCo"Ltd.制造的RHEONERRE-33005)將一個直徑為3mm的適配器以O.lmm/sec的速率壓入到該凝膠中，壓痕處的最大荷重被定義為凝膠壓痕荷重值。在凝膠層破裂的情況中，最大荷重是破裂時的荷重，或者在不發(fā)生破裂的情況中，其是適配器穿透到圓柱形壓縮成形產品中5mm時表現出的最大荷重。其是五次試驗的平均值。(10)加熱儲存條件下的凝膠壓痕荷重值(g)將在50MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)將0.5g精制淀粉成形獲得的直徑為1.13cm的圓柱形壓縮成形產品在37。C士0.5。C的純水中浸滲4小時以形成凝膠。然后，用流變儀(YMMADENCo.，Ltd.制造的RHEONERRE-33005)將一個直徑為3mm的適配器以O.lmm/sec的速率壓入到該凝膠中，壓痕荷重值被定義為當該適配器切入時給出第一個峰的值。其是五次試驗的平均值。(11)精制淀粉的膨脹度(cm3/g)將l.Og精制淀粉分散到20'C士5。C的純水中，將該分散體轉移到一根IOOci^的沉積管中，使總量為100113的該分散體靜置16小時，其后，測量上下分離層的下層體積V(cm"和1.0g精制淀粉的干重(g)。用下面的公式(4)計算膨脹度值。精制淀粉的膨脹度(cm"g)=V/精制淀粉的干重…(4)(12)靜止角(0)靜止角是用測量靜止角的Sugihara，s測量裝置進行測量的("Pharmacology",27，p.260，1965)。(13)表觀比重(g/cm3)其是用Scott容積計量器(TsutsuiRikagakukikiCo.,Ltd，制造)測量的。用計量飼料器使粉狀樣品在2-3分鐘內流入到一個測量容器中直至該粉末溢出容器。然后，刮掉容器上方堆積的過量粉末并除去附在該容器側面上的粉末。然后，測量填充到該容器中的粉末重量。將用大致填滿該容器的粉末重量除以測量容器容積獲得的值視為表觀比重。(14)固體制劑在壓縮方向的膨脹度將0.18g配制的粉末在120MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形，從而制得直徑為8mm(l)的R形片劑。根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗，其是用以5jLig/ci^的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液在下面的條件下進行的試驗溶液的量為900cm3,籃轉數為100rpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前和在該試驗開始后0.5、1.0、3.0和6.0小時的時間點對固體制劑取樣，測量壓縮方向的尺寸并將其稱為Mai(i-O、0.5、1.0、3.0和6.0)。通過分別用Mai除以Mao獲得各時間點壓縮方向上的膨脹度Mai/Mao，最大值(Mai/Ma。)max被定義為固體制劑在壓縮方向的膨脹度。(15)膨脹度比例將0.18g配制的粉末在120MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形，從而制得直徑為8mm(j)的R形片劑。根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗，其是用以5jag/cn^的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的笫二溶液作為試驗溶液在下面的條件下進行的試驗溶液的量為卯Ocm3，籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前和在該試驗開始后0.5、1.0、3.0和6.0小時的時間點對該固體制劑取樣，測量壓縮方向的尺寸和與所述壓縮方向垂直方向的尺寸并將其分別稱為Mai、Mbi(i-0、0.5、1.0、3.0和6.0)。通過用Mai除以MaO獲得各時間點在壓縮方向上的膨脹度(Mai/Mao),通過用Mbi除以Mbo獲得各時間點在與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度Mbi/Mbo。用壓縮方向上的膨脹度除以與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度，從而獲得各時間點膨脹度間的比例(Mai/Ma。)/(Mbi/Mbo)，并且最大值K(Mai/MaO)/(Mbi/MbG))MAX)被定義為所需的膨脹度比例。(16)離子強度不同的試驗溶液間的溶出速度差異將0.18g配制的粉末在120MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形，從而制得直徑為8mm())的R形片劑。根據第14版日本藥典提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗，其用氨基苯乙酮作為活性成分并用日本藥典中提及的第二溶液和Mcilvaine溶液(pH:7.2，離子強度:0.40，組成:磷酸氫二鈉173.9mM和檸檬酸13.1mM)作為試驗溶液，分別向其中以5嗎/cmS的濃度加入ot-淀粉酶，并且在下面的條件下進行使用900cm"斤述溶液之一，籃轉數為100rpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前的時間點、在開始試驗后30分鐘的時間點和直至90%或卯％以上活性成分被釋》丈時每隔1小時的時間點，獲得氨基苯乙酮在各試驗溶液中的溶出速度:M第二溶液i和MMc線i(i=0、0.5、1.0、2,0.............時，直至90%或90%以上活性成分被釋-文)。各時間點的溶出速度差異是以通過從M帛二溶液i中減去MMc溶液i獲得的值的絕對值形式獲得的，并且最大值(lM第二溶液i-MMc溶液」Max)被定義為離子強度不同的試驗溶液之間的溶出速度差異。(17)不同壓縮成形壓力的固體制劑間的溶出速度差異將0.18g配制的粉末在120MPa和300MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形，從而制得直徑為8mm(()的R形片劑。根據第14版日本藥典提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗，用以5ng/ci^的濃度加入了ot-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，在下面的條件下進行試驗試驗溶液量為卯0cm3，籃轉數為100rpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗前的時間點、在開始試驗后30分鐘的時間點和直至90%或90%以上活性成分被釋放時每隔l小時的時間點，獲得壓縮成形壓力不同的各片劑的活性成分溶出速度Mu謹Pai和M3o謹pai(i-0、0.5、1.0、2.0、............時，直至90%或90%以上活性成分被釋方文)。各時間點的溶出速度差異是以通過從Mu謹Pai中減去M30eMPai獲得值的絕對值形式獲得的，并且最大值(I[M120MPai—M30OMPailMaxH皮定義為在不同壓縮成形壓力下獲得的固體制劑之間的溶出速度差異。(18)初期溶出速度和后期溶出速度的比例將0.18g配制的粉末在120MPa和300MPa的壓縮力下用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)成形，從而制得直徑為8mm(l)的R形片劑，然后根據第14版日本藥典中提及的溶出試驗的第一種方法(轉籃法)來進行溶出試驗。該溶出試-驗用第14版日本藥典中提及的笫二溶液和Mcilvaine溶液(pH:7.2，離子強度:0.40，組成:磷酸氫二鈉173.9mM和檸檬酸13.1mM)中的一種作為試驗溶液，分別以5lag/cm3的濃度向其中加入a-淀粉酶，并在下面的條件下進行試驗試驗溶液量為900cm3，籃轉數為IOOrpm和試驗溶液溫度為37士0.5。C。在開始試驗后30分鐘和每隔一小時直至90%或卯％以上的活性成分被釋放的時間點，對試驗溶液進行取樣，獲得活性成分的溶出速度。從所得的數據計算20、40、70和90%活性成分被釋放所需的時間。釋放20%活性成分所需的時間是用下面的方法獲得的用活性成分的溶出速度達到20%前后的取樣時間和這時的溶出速度作圖并用直線將這些點連接起來，由該直線上的點讀取與20%溶出速度相對應的溶出時間。類似地，用如下的方法獲得釋方文40、70和卯％活性成分所需的時間用活性成分的溶出速度達到40%、70%和90%前后的取樣時間和該時間的溶出速度作圖并用直線將這些點連接起來，由該直線上的點讀取與40%、70%和90%溶出速度相對應的溶出時間。以上面獲得的數據為^i^出，可以獲得初期溶出速度:1\120-40%和后期溶出速度:]\170-90%,并獲得初期溶出速度和后期溶出速度的比例(1\120-40%/]\170_90%)。實施例1J將馬鈴薯淀粉以5cm的層厚度填充到一個不銹鋼大桶(50cmx25cm)中并將其在一個壓力容器中進行5分鐘減壓(600mmHg)處理。然后，將該淀粉用加壓蒸汽(120。C)濕熱處理20分鐘，然后用上面進行了處理的淀粉作為原料制備固體濃度為7.5%的淀粉乳液。將該淀粉乳液用噴射蒸煮器在20L/hr(出口溫度100。C)下加熱和膠化，然后將其噴霧干燥。然后，將該淀粉粉碎并用其中具有分類裝置的針型磨機對其進行分類，從而獲得精制淀粉A。精制淀粉A的基本物理性質如表2中所示。此外，將精制淀粉A分級成150-500jim、75-150jun、32-75jim和0-32nm的粒度，測量各精制淀粉在加熱儲存條件下的膨脹度和凝膠壓痕荷重，結果如表l中所示。此外，在將其上部和下部分離層重新均勻分散后，用光學顯微鏡觀察該精制淀粉靜置16小時后的膨脹狀態(tài)，其如圖l-圖2中所述。將所得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd,制造的"Ceolus，，KG國802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和^J^苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合。將該混合物用靜壓才幾(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)在120MPa的壓力下壓縮，從而獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑A-l和直徑為1.13cm且重量為0.5g的片劑A-3。以相同的方式，在300MPa的壓力下壓縮上面的混合物，從而獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的類似片劑A-2。片劑A-1的溶出試驗是用以5ium/cm3的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)作為試驗溶液，用轉籃法(IOOrpm)和槳法(200rpm)來進行的。在該試驗中，測量片劑的膨脹度和氨基苯乙酮的溶出模式。此外，以與上面方式相同的方式用轉籃法(100rpm)進行溶出試驗，只是將試驗溶液由日本藥典中提及的第二溶液變?yōu)镸cilvaine溶液(pH:7.2，離子強度:0.40),測量各種物理性質。此外，還用片劑A-2、A-3,用轉籃法(IOOrpm)進行溶出試驗，用以5jim/cm3的濃度加入了a-淀粉酶的曰本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，類似地測量物理性質。片劑A-1、A-2的溶出試驗結果如圖7中所示，片劑A-3的溶出試驗結果如圖8中所示。片劑A-1的膨脹度測量結果如表3中所示，用不同試驗溶液獲得的溶出速度間的溶出速度差異、在不同壓縮成形時的壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異、以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質和用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑制得的氨基苯乙酮控釋片劑的膨脹低(位于適當范圍內)并且表現出不依賴于試驗溶液的液體性質或pH的零級溶出。當該片劑的重量從0.18g增加至0.5g時，雖然溶出時間延長，但是仍然可以維持零級溶出。當溶出試驗的負荷增加時，總體而言溶出速度略有增加，但是不發(fā)生劑量突釋并且表現出穩(wěn)定溶出。[實施例2將實施例1中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo.，Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))、山梨醇(NikkenKagakuCo"Ltd.制造)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以55/5/10/10/20的重量配比均勻混合。將該混合物用靜壓機(AikoEngineeringCo.，Ltd.制造的1321DW型CREEP)在120MPa的壓力下壓縮，從而獲得直徑為11.3cm且重量為0.5g的片劑B。用槳法(200rpm)進行溶出試驗，其使用片劑B并用以5nm/cn^的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的笫二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)作為試驗溶液，測量氨基苯乙酮的溶出模式。該溶出試驗的結果如圖9中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質、用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑并用山梨醇作為水溶性助劑制得的氨基苯乙酮控釋片劑表現出穩(wěn)定的零級溶出。與本實施例中所用的配方相比，在沒有加入水溶性助劑的比較實施例4中，溶出后期活性成分的溶出速度增加。在本實施例配方的情況中，加入山梨醇維持了膠凝片劑的高強度，從而獲得了穩(wěn)定溶出。[實施例3將實施例1中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)、聚乙二醇(SanyoKasdKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))、山梨醇(NikkenKagakuCo"Ltd.制造的SorbitolSP)、氨基苯乙酮(APICorporation制造)、滑石粉(HayashiKaseiCo"Ltd.制造的TalcanHayashi)和Neusilin(FujiKagakuKogyoCo.,Ltd.制造)以45/11/7/10/20/5/2的重量配比均勻混合。將該混合物用旋轉壓片機(KikusuiSeisakushoCo.，Ltd.制造的CleanPressCollect12HUK)在150MPa的壓力下壓縮，從而獲得直徑為12.0cm且重量為0.5g的片劑C。類似地，將所述精制淀粉A、結晶纖維素、聚乙二醇、山梨醇、氨基苯乙酮、滑石粉和Neusilin以50/6/7/10/20/5/2的重量配比和以55/l/7/10/20/5/2的重量配比均勻混合，并由該混合物獲得直徑為12.0cm且重量為0.5g的片劑D和E。用槳法(20t)rpm)進行溶出試驗，其使用片劑C-E并用以5pin/cm3的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)作為試驗溶液，測量氨基苯乙酮的溶出模式。該溶出試驗的結果如圖10中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質、用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑、用山梨醇作為水溶性助劑并用滑石粉和Neusilin作為潤滑劑制得的氨基外，所得片劑表現出穩(wěn)定的零級溶出，并且隨著精制淀粉數量的增加，溶出時間延長。[實施例4用下面的方法制備包含日本藥典中提及的在水中幾乎不溶(溶解lg溶質所需的溶劑數量為10000ci^或更多)的乙水楊胺作為活性成分的控釋片劑F。將實施例1中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、山梨醇(NikkenKagakuCo.,Ltd.制造的SorbitolSP)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))、乙水楊胺(APICorporation制造)、滑石粉(HayashiKaseiCo.，Ltd.制造的TalcanHayashi)和Neusilin(FujiKagakuKogyoCo"Ltd.制造)以46.5/9.5/9.5/0.5/30/3/1的重量配比均勻混合。將該混合物用旋轉壓片機(KikusuiSeisakushoCo"Ltd.制造的CleanPressCollect12HUK)在150MPa的壓力下壓縮，從而獲得直徑為8.0mm且重量為0.2g的控釋片劑F。用槳法(200rpm)進行溶出試驗，其使用控釋片劑F并用以5nm/cmS的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)作為試驗溶液，測量乙水楊胺的溶出模式。該溶出試驗的結果如圖ll中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質、用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑、用山梨醇作為水溶性助劑并用滑石粉和Neusilin作為潤滑劑制得的乙水楊胺控釋片劑表現出穩(wěn)定的零級溶出。[實施例5J用下面的方法制備包含日本藥典中提及的高度水溶性藥物水楊酸鈉(溶解lg溶質所需的溶劑數量小于lci^)作為活性成分的控釋片劑G。將實施例1中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的，，Ceolus，，KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))、水楊酸鈉(APICorporation制造)、硬脂酸鎂(TaiheiKagakuSangyoCo.，Ltd.制造)和Neusilin(FujiKagakuKogyoCo.，Ltd.制造)以55/13/10/20/0.5/2的重量配比均勻混合。將該混合物用旋轉壓片機(KikusuiSeisakushoCo.，Ltd.制造的CleanPressCollect12HUK)在150MPa的壓力下壓縮，從而獲得直徑為12.0mm且重量為0.5g的控釋片劑G。用槳法(200rpm)進行溶出試驗，其使用所得片劑并用以5lim/cn^的濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液(pH:6.8，離子強度:0.14)作為試驗溶液，測量水楊酸鈉的溶出模式。該溶出試驗的結果如圖12中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質、用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑、用硬脂酸鎂和Neusilin作為潤滑劑制得的水楊酸鈉控釋片劑可以在沒有諸如壓片失敗之類問題的情況下用旋轉壓片機獲得，并且表現出穩(wěn)定的零級溶出。[比較實施例l將馬鈴薯淀粉以5cm的層厚度填充到一個不銹鋼大桶(50cmx25cm)中并將其在一個壓力容器中進行5分鐘減壓(600mmHg)處理。然后，將該淀粉用加壓蒸汽(120。C)處理20分鐘，用該進行了處理的淀粉作為原料制備固體濃度為7.5%的淀粉乳液。將該淀粉乳液用噴射蒸煮器在20L/hr(出口溫度115。C)下加熱和膠化，然后將其噴霧干燥，從而獲得精制淀粉B(相當于專利文獻10的實施例5)。精制淀粉B的基本物理性質如表2中所示。精制淀粉B的粒度比精制淀粉A大。用與實施例l的方式相同的方式，通過在120MPa的壓力下壓縮獲得片劑H-1，并通過在300MPa的壓力下壓縮獲得片劑H-2，所不同的是將上面所得的精制淀粉B、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo.,Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60^0/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。溶出試驗的結果如圖13所示。片劑H-l(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)膨脹度測量結果如表3中所述，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。高，并且在不同壓縮成形壓力下制得的片劑間J^苯乙酮的溶出發(fā)生很大變化。此外，當溶出試驗中的負荷增加時，發(fā)生劑量突釋。在使用精制淀粉B作為控制溶出的基質的片劑的情況中，膠凝片劑的強度降低，因此其溶出依賴于壓縮成形時的壓力，并隨著負荷增加發(fā)生劑量突釋。[比較實施例2將馬鈴薯淀粉以5cm的層厚度填充到一個不銹鋼大桶(50cmx25cm)中并將其在一個壓力容器中進行5分鐘減壓(600mmHg)處理。然后，將該淀粉用加壓蒸汽(120。C)處理20分鐘，用該進行了處理的淀粉作為原料制備固體濃度為7.5%的淀粉乳液。將該淀粉乳液用噴射蒸煮器在20L/hr(出口溫度100。C)下加熱和膠化并使其連續(xù)通過一個3L容器的駐留管(100。C)，然后將其噴霧干燥，從而獲得精制淀粉C。精制淀粉C的基本物理性質如表2中所示(相當于專利文獻10的實施例6)。精制淀粉C的粒度比精制淀粉A大。將所得的精制淀粉C分級為150-500fim、75-150jim、32-75pm和0-32Hin的粒度，并測量該精制淀粉在加熱儲存條件下的膨脹度和凝膠壓痕荷重，其結果如表l中所示。此外，在將其上部和下部分離層重新均勻M后，用光學顯微鏡觀察該精制淀粉靜置16小時后的膨脹狀態(tài)，其如圖3-圖6中所示。以與實施例l的方式相同的方式，通過在120MPa的壓力下壓縮獲得片劑I-1，并通過在300MPa的壓力下壓縮獲得片劑I-2，所不同的是將精制淀粉C、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceohis"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。溶出試驗的結果如圖14中所示。片劑I-l(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。高，并且在不同壓縮成形壓力下制得的片劑間氨基苯乙酮的溶出發(fā)生很大變化。此外，當溶出試驗中的負荷增加時，發(fā)生劑量突釋。在用精制淀粉C作為控制溶出的基質的片劑的情況中，膠凝片劑的強度降低，因此其溶出依賴于壓縮成形時的壓力，并隨著負荷增加發(fā)生劑量突釋。[比較實施例3將馬鈴薯淀粉以5cm的層厚度填充到一個不銹鋼大桶(50cmx25cm)中并將其在一個壓力容器中進行5分鐘減壓(600mmHg)處理。然后，將該淀粉用加壓蒸汽(120。C)濕熱處理20分鐘，用該進行了處理的淀粉作為原料制備固體濃度為7.50/。的淀粉乳液。將該淀粉乳液用噴射蒸煮器在20L/hr(出口溫度100。C)下加熱和膠化并將其噴霧干燥。然后，將該淀粉粉碎并用其中具有分類裝置的針型磨機分類，從而獲得精制淀粉D。精制淀粉D的基本物理性質如表2中所示。精制淀粉D的粒度比精制淀粉A大并且包含86.6%重量通過篩孔為75nm的篩子的顆粒。以與實施例l的方式相同的方式，通過在120MPa的壓力下壓縮獲得片劑J-1，并通過在300MPa的壓力下壓縮獲得片劑J-2，所不同的是將精制淀粉D、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo.,Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。溶出試驗的結果如圖15中所示。片劑J-1(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。高，并且在不同壓縮成形壓力下制得的片劑間氨基苯乙酮的溶出發(fā)生很大變化。此外，當溶出試驗中的負荷增加時，發(fā)生劑量突釋。在使用精制淀粉D作為控制溶出的基質的片劑的情況中，與比較實施例l一樣，其膠凝片劑的強度降低，因此其溶出依賴于壓縮成形時的壓力，并隨著負荷增加發(fā)生劑量突釋。[比較實施例4用實施例2中的方式制備片劑K,所不同的是將實施例l中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo.,Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以55/20/5/20的重量配比均勻混合，并如實施例2中那樣進行溶出試驗。該溶出試驗的結果如圖9中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質并用聚乙二醇作為水溶性聚合物助劑制得的氨基苯乙酮控釋片劑表現出相對穩(wěn)定的溶出，但是在溶出的過程中溶出速度一時性增加。因為膠凝片劑的強度低，所以片劑的侵蝕增加并且在溶出過程中溶出速度增加。[比較實施例5用實施例3中的方式制備片劑L,所不同的是將實施例1中獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))、山梨醇(MkkenKagakuCo"Ltd.制造)、氨基苯乙酮(APICorporation制造)和硬脂酸鎂(TaiheiKagakuSangyoCo.,Ltd.制造)以55/7.7/7/10/20/0.5的重量配比均勻混合，并如實施例3那樣進行溶出試驗。該溶出試驗的結果如圖10中所示。用精制淀粉A作為控制溶出的基質并用硬脂酸鎂作為潤滑劑制得的氨獲得，但是其在溶出過程中發(fā)生劑量突釋。作為潤滑劑的硬脂酸鎂阻止了該精制淀粉的水合和膠凝，膠凝片劑的強度降低，從而造成劑量突釋。[比較實施例6用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0,18g的片劑M-l，在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑M-2和在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為1.13cm且重量為0.5g的片劑M-3，所不同的是將低粘度羥丙基甲基纖維素(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制造的Metolose90SH-100SR(商品名))、結晶纖維素(AsahiChemicalCo"Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo,Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。低粘度羥丙基甲基纖維素的基本物理性質如表2中所示，用M-l和M-2進行的溶出試驗的結果如圖16中所示，用片劑M-3(片重0.5g)進行的溶出試驗的結果如圖8中所示。在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。用低粘度羥丙基曱基纖維素作為控制溶出的基質制得的氨基苯乙酮控釋片劑在離子強度為0.4的Mcilvain溶液中在2小時內崩解并發(fā)生劑量突釋。0.18g的小片劑表現出零級溶出，但是當片劑的重量增加至0.5g時，溶出后期的溶出速度降低，并且未獲得零級溶出。[比較實施例7j用實施例1中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑N-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑N-2，所不同的是將高粘度羥丙基甲基纖維素(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.制造的MetoIose90SH-4000SR)、結晶纖維素(AsahiChemicalCo"Ltd.制造的"Ceolus"KG陽802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以50/30/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。該高粘度羥丙基甲基纖維素的基本物理性質如表2中所示，溶出試驗的結果如圖17中所示。片劑N-1(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。用高粘度羥丙基甲基纖維素作為控制溶出的基質制得的氨基苯乙酮控釋片劑在離子強度為0.4的Mcilvain溶液中在2小時內崩解并發(fā)生劑量突釋。與比較實施例6中所用的HPMC相比，在使用高粘度HPMC的本比較實施例中，溶出后期溶出速度降低，并且?guī)缀醪荒塬@得零級溶出。[比較實施例8用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑0-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑0-2，所不同的是將聚環(huán)氧乙烷(DowChemicalCorp.制造的POLYOXWSR303(商品名))、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。該聚環(huán)氧乙烷的基本物理性質如表2中所示，溶出試驗的結果如圖18中所示。片劑O-l(在l加MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。用聚環(huán)氧乙烷作為控制溶出的基質制得的氨基苯乙酮控釋片劑的整體膨脹高，溶出后期溶出速度降低，并且?guī)缀醪荒塬@得零級溶出。[比較實施例9用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑P-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑P-2，所不同的是將聚環(huán)氧乙烷(DowChemicalCorp.制造的POLYOXWSR303)、聚乙二醇(SanyoKasdKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以37.5/50/12.5的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。溶出試l^的結果如圖19中所示，片劑P-1(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。用聚環(huán)氧乙烷作為控制溶出的基質制得的氨基苯乙酮控釋片劑的整體膨脹高，溶出后期的溶出速度降低，并且未獲得零級溶出。[比較實施例10用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑Q-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑Q-2，所不同的是將黃原膠(SaneigenF.F.I.Co.，Ltd.制造)、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)、硫酸釣(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制造)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/10/10/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。該黃原膠的粒度分布如表2中所示，溶出試驗的結果如圖20中所示，劑Q-l(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。高，溶出后期的溶出速度降低并且未獲得零級溶出。[比較實施例ll用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑R-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑R-2，所不同的是將EudragitRSPO(商品名，DegussaAG制造)(其是一種控制溶出的基質)、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例l那樣進行溶出試驗。EudragitRSPO的基本物理性質如表2中所示，溶出試驗的結果如圖21中所示，片劑R-1(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。溶出后期，氨基笨乙酮由該用黃原膠作為控制溶出的基質制得的控釋片劑的溶出降低并且未獲得零級溶出。此外，在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間溶出變4匕大。比較實施例12j用實施例l中的方式，在120MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑S-l和在300MPa的壓縮壓力下獲得直徑為0.8cm且重量為0.18g的片劑S-2，所不同的是將聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物(BASFCorp.制造的CoridonSR(商品名))、結晶纖維素(AsahiChemicalCo"Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以60/20/10/10的重量配比均勻混合，并且如實施例1那樣進行溶出試驗。該聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物的基本物理性質如表2中所示，溶出試驗的結果如圖22中所示，片劑S-1(在120MPa的壓縮成形壓力下獲得的片劑)的膨脹度測量結果如表3中所示，使用不同試驗溶液時的溶出速度差異、在不同壓縮成形壓力下獲得的片劑間的溶出速度差異以及初期溶出速度和后期溶出速度的比例如表4中所示。溶出后期，氨基苯乙酮由該用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮混合物作為控制溶出的基質制得的控釋片劑的溶出速度降低并且未獲得零級溶出。此外，在離子強度不同的試驗溶液中，溶出變化大。[實施例6將結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)、直接壓片乳糖(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的Supertab)、交聯羧甲基纖維素鈉("Kiccolate，，ND-2HS)和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以20/69/1/10的重量配比均勻混合。將該混合物用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的壓力下壓縮，從而獲得一種直徑為0.8cm且重量為0.18g的片芯層。用上面的靜壓機在240MPa下將通過將實施例l獲得的精制淀粉A、所述結晶纖維素和交聯羧曱基纖維素鈉以80/20/20的重量配比均勻混合所獲得的外層配方粉末壓縮包覆到上面的片芯層上，從而獲得直徑為11.3cm且重量為0.60g的片芯片劑A。類似地，用通過將精制淀粉A、結晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉以80/20/10和80/20/5的重量配比均勻混合所獲得的粉末作為外層配方粉末，獲得交聯羧甲基纖維素含量不同的片芯片劑B和片芯片劑C。用所得片芯片劑A-C進行溶出試驗，其是用以5^111/(:1113濃度加入了01-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基苯乙酮的溶出模式。測量結果如圖23中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層為快速釋放且外層為不含活性成分的屏障層時，片劑表現出定時釋放，在該釋放中，在時滯后，活性成分迅速釋放。此外，當外層配方中精制淀粉A和羧甲基纖維素鈉的混合比例改變時，片劑表現出時滯為2、6和10小時的定時釋》文。[實施例7用上面的靜壓機在240MPa的壓力下，將通過將實施例l獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceohis，，KG-802)和聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo.，Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))以80/20/7的重量配比均勻混合獲得的外層配方粉末壓縮包覆到用實施例6的方式獲得的片芯層上，從而獲得一種直徑為11.3mm且重量為0.60g的片芯片劑D。類似地，用通過將精制淀粉A、結晶纖維素和聚乙二醇以80/20/0.5的重量配比均勻混合獲得的粉末作為外層配方粉末，獲得聚乙二醇含量不同的片芯片劑E。用所得的片芯片劑D和E進行溶出試驗，其是用以5ium/ci^濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基苯乙酮的溶出模式。測量結果如圖24中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層為迅速釋放且外層為不包含活性成分的屏障層時，片劑表現出定時釋放，在該釋放中，在時滯后，活性成分迅速釋放。此外，當外層配方中精制淀粉A和聚乙二醇的混合比例變化時，片劑表現出時滯為2和7小時的定時釋放。實施例8用上面的靜壓機在240MPa的壓力下，將通過將實施例l獲得的精制淀粉A和結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)以75/25的重量配比均勻混合獲得的外層配方粉末壓縮包覆到用實施例6的方式獲得的片芯層上，從而獲得一種直徑為11.3mm且重量為0.60g的片芯片劑F。類似地，用通過將精制淀粉A和結晶纖維素以70/30、60/40和50/50的重量配比均勻混合獲得的粉末作為外層配方粉末，獲得精制淀粉A含量不同的片芯片劑G-I。用所得的片芯片劑F-I進行溶出試驗，其是用以5nm/cmS濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基苯乙酮的溶出模式。測量結果如圖25中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層為快速釋放且外層為不包含活性成分的屏障層時，片劑表現出定時釋放，在該釋放中，在時滯后，活性成分迅速釋放。此外，當外層配方中精制淀粉A的含量變化時，該片劑表現出時滯為2、4、9、12小時的定時釋放。[實施例9將實施例1獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus，，KG-802)、直接壓片乳糖(AsahiChemicalCo"Ltd.制造的Supertab)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以45/10/15/10/20的重量配比均勻混合。將該混合物用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的壓力下壓縮，從而獲得一種直徑為0.6cm且重量為0.08g的片芯層。用上面的靜壓機在240MPa的壓力下將通過將實施例l獲得的精制淀粉A、結晶纖維素、山梨醇(NikkenKagakuCo.，Ltd.制造的SorbitolSP)、交聯羧甲基纖維素鈉和氨基苯乙酮以55/24/10/6/5的重量配比均勻混合獲得的外層配方粉末壓縮包覆到上面的片芯層上，從而獲得直徑為9.0mm且重量為0.32g的片芯片劑J。用所得的片芯片劑J進行溶出試驗，其是用以5|11111/113濃度加入了00-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基苯乙酮的溶出模式。測量結果如圖26中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層和外層都包含精制淀粉A和活性成分時，調整精制淀粉A和活性成分的量，該片劑表現出其中溶出后期中的溶出速度增加的兩階段釋放。[實施例10將實施例1獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)、直接壓片乳糖(AsahiChemicalCo.，Ltd.制造的Supertab)、聚乙二醇(SanyoKaseiKogyoCo"Ltd.制造的Macrogol6000(商品名))和氨基苯乙酮(APICorporation制造)以55/10/20/10/10的重量配比均勻混合。將該混合物用靜壓機(AikoEngineeringCo.,Ltd.制造的1321DW型CREEP)在20MPa的壓力下壓縮，從而獲得一種直徑為0.8cm且重量為0.18g的片芯層。用上面的靜壓機在240MPa的壓力下將通過將精制淀粉A、結晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉以80/20/10的重量配比均勻混合獲得的外層配方粉末壓縮包覆到上面的片芯層上，從而獲得一種直徑為113mm且重量為0.60g的片芯片劑K。用所得的片芯片劑K進行溶出試驗，其是用以5nm/cmS濃度加入了a-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基苯乙酮的溶出模式。測量結果如圖27中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層為控釋并且外層為不含活性成分的屏障層時，片劑表現出其中活性成分在時滯后被釋放的定時釋放。[實施例ll用上面的靜壓機在240MPa的壓力下將通過將實施例1獲得的精制淀粉A、結晶纖維素(AsahiChemicalCo.,Ltd.制造的"Ceolus"KG-802)和山梨醇(MkkenKagakuCo.，Ltd.制造的SorbitolSP)以80/20/10的重量配比均勻混合獲得的外層配方粉末壓縮包覆到用實施例l的方式獲得的片芯層上，從而獲得一種直徑為11.3mm且重量為0.60g的片芯片劑L。用所得的片芯片劑L進行溶出試驗，其是用以5|11111/113濃度加入了00-淀粉酶的日本藥典中提及的第二溶液作為試驗溶液，用槳法(200rpm)來進行的，測量氨基笨乙酮的溶出模式。測量結果如圖28中所示。當用精制淀粉A作為控制溶出的物質、片芯層為控釋且外層為對活性成分具有滲透性的屏障層時，片劑表現出其中活性成分在時滯后被緩慢釋放的定時釋放。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>[表4<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>工業(yè)實用性所述固體制劑可以以控釋固體制劑形式用于例如藥物、農業(yè)化學、肥料、祠料、食品、工業(yè)和化妝品應用中，其不受生物體體內環(huán)境如離子強度和pH、壓縮成形時的壓縮力以及活性成分的種類和含量的影響，在胃腸道內的滯留時間變化較小，并且可以將活性成分的釋放控制為零級釋放、兩或多階段釋放或定時釋放。權利要求1.一種固體制劑，其包含至少一種活性成分和至少一種控制溶出的基質并且是通過壓縮成形獲得的，其中所述控制溶出的基質包含5.0-99.9％重量的精制淀粉，所述精制淀粉具有大于等于400％的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重、包含40-95％重量的水溶性成分、通過篩孔為75μm的篩子的顆粒比例大于等于90％重量且通過篩孔為32μm的篩子的顆粒比例大于等于20％重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒徑。2、權利要求l所述的固體制劑，其中所述精制淀粉中通過篩孔為75nm的篩子的顆粒的比例大于等于98%重量，通過篩孔為32jim的篩子的顆粒的比例大于等于40%重量。3、權利要求1或2所述的固體制劑，其中所述精制淀粉具有6-10cm"g的膨脹度。4、權利要求1至3中任意一項所述的固體制劑，其中所述精制淀粉具有小于等于450的靜止角和1,4-3.6cm"g的表觀比重。5、權利要求1至4中任意一項所述的固體制劑，其中所述控制溶出的基質還包含一種親水性高分子助劑，并且所述精制淀粉與該親水性高分子助劑的重量配比范圍為50:50-99.9:0.1。6、權利要求5所述的固體制劑，其中所述親水性高分子助劑是一種合成或天然聚合物，該聚合物在20'C下在水中具有0.1-5，0g/cmS的溶解度、具有50。C或更高的熔點和5000或更高的分子量。7、權利要求5或6所述的固體制劑，其中所述親水性高分子助劑是聚乙二醇。8、權利要求1至7中任意一項的固體制劑，其還包含一種在水中的溶解度為0.1-5.0g/cn^且分子量小于等于1000的親水性助劑。9、權利要求所述8的固體制劑，其中所述的親水性助劑是至少一種選自由糖醇類、糖類、表面活性劑、鹽類、有機酸、氨基酸類和M糖類組成的組的成員。10、權利要求8或9所述的固體制劑，其中所述親水性助劑是山梨醇和/或蔗糖。11、權利要求1至10中任意一項所述的固體制劑，其中由用日本藥典中規(guī)定的第二種溶液作為試驗溶液進行的溶出試驗獲得的溶出速度和由用Mcilvaine溶液作為試驗溶液進行的溶出試驗獲得的溶出速度之間的差異為7%或更低，并且由用在120MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗獲得的溶出速度和由用在300MPa的壓縮成形時的壓力下成形的固體制劑進行的溶出試驗獲得的溶出速度之間的差異為7%或更低。12、權利要求l至ll中任意一項所述的固體制劑，其中在壓縮成形時壓縮方向的膨脹度為1.0-2.0且通過用所述壓縮方向的膨脹度除以與所述壓縮方向垂直方向上的膨脹度獲得的膨脹度比為0.5-1.5。13、權利要求1至12中任意一項所述的固體制劑，其中所述的至少一種活性成分是醫(yī)學制品藥效成分。14、權利要求1-13中任意一項所述的固體制劑，其是一種包含至少兩個疊置層的層狀片劑，其中(a)第一層包含所述活性成分,(b)第二層與所述第一層以相接觸的形式被配置，和(c)所述第一層和第二層中的任何一層或者兩層都包含所述控制溶出的基質。15、權利要求14所述的固體制劑，其中所述固體制劑的笫二層還包含所述活性成分。16、權利要求14或15所述的固體制劑，其中所述固體片劑的第一層具有上表面和底面，并且所述上表面和所述底面中僅一面與所述第二層接觸。17、權利要求14或15所述的固體制劑，其中所述第一層和所述第二層同心配置，并且第一層組成內層，第二層組成外層。18、權利要求1至17中任意一項所述的固體制劑，其還包含包衣顆粒。19、權利要求1至18中任意一項所述的固體制劑，其還包含潤滑劑，所述潤滑劑包含至少一種選自由蔗糖脂肪酸酯、滑石粉和輕質硅酸酐組成的組的成員與曱基硅酸鋁酸鎂的組合。20、權利要求1至19中任意一項所述的固體制劑，其重量大于等于0.2g。全文摘要公開了一種固體制劑，其包含至少一種活性成分和至少一種控制溶出的基質并且可以通過壓縮成形來形成，其中控制溶出的基質包含5.0至99.9％重量(包括端點)的精制淀粉，該精制淀粉具有大于等于400％的水分保留容量和大于等于200g的凝膠壓痕荷重、包含40至95％重量的水溶性成分、通過篩孔為75μm的篩子的顆粒比例大于等于90％重量且通過篩孔為32μm的篩子的顆粒比例大于等于20％重量、并且具有高于20μm并低于50μm的平均粒徑。文檔編號A61K47/04GK101304764SQ20068004209公開日2008年11月12日申請日期2006年11月10日優(yōu)先權日2005年11月11日發(fā)明者伊吹一郎,大生和博,柳沼義仁,遠藤正朗申請人:旭化成化學株式會社