專利名稱：Aica核苷的制劑的制作方法
AICA核苷的制劑背景技術局部缺血是一種低氧狀態(tài)，通常因流向組織的血液不足而引起， 導致組織供氧減少，或低氧。局部缺血的幾種表現(xiàn)類型包括心肌的、 腸系膜的和大腦的。眾所周知噤呤核苷、腺苷在缺血癥狀中能夠發(fā) 揮保護效應。阿卡地新(Acadesine)或5-氨基咪唑-4-氨曱酰 (AICA)核苷， 一種核苷酸生物合成的前體分子，能夠在局部缺血 期間提高細胞外腺苷的局部內(nèi)呼吸水平。發(fā)現(xiàn)AICA核苷和/或其類 似物的制劑是有用的，其能夠用于治療/預防缺血性癥狀、由腺苷調 節(jié)的癥狀、或流向組織的血液減少的影響或只是預防患者發(fā)病/死亡。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含或基本由如aica核苷或其類似物(例如式m)的成分所組成的緩沖溶液。在一些具體實施方案中，該緩沖溶液pH 在6.5到7.5之間。優(yōu)選該AICA核苷或其類似物是已消毒的，例如 通過冷凍千燥或非冷凍干燥。在一些具體實施方案中，上述溶液含 有按重量計少于1%的雜質。在一些具體實施方案中，本發(fā)明涉及灌注溶液。該灌注溶液包含， 或基本由，或由上述緩沖溶液組成。本文中的組合物/溶液(包括灌注溶液)可以包括第二種治療劑。 第二種治療劑的例子包括但不限于腺苷脫氨酶抑制劑、凝血抑制劑、 抗凝血劑、抗血小板劑、抗高血壓劑、降膽固醇藥、血管擴張劑、p 阻斷劑、ace抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、消炎劑和利尿藥。在一些具體實施方 案中，第二種治療劑是噴司他丁 ( pentostatin )。本發(fā)明還涉及治療或預防患者病癥的方法，該方法包括向患者施 用有效量的上述溶液的步驟。能夠通過本發(fā)明的組合物和溶液治療或預防的病癥例子包括心 臟病發(fā)作、中風、死亡(例如心源性猝死)、心肌梗死(例如穿壁性或 者非穿壁性心肌梗塞或者急性心肌梗塞)、冠狀動脈病、冠心病、心 律不齊、腦血管意外、充血性心力衰竭、危急生命的節(jié)律障礙、心 肌病、缺血性癥狀(例如暫時性缺血性發(fā)作、急性缺血性綜合癥、急 性腸局部缺血、腎局部缺血)、胸絞痛、脈管癥狀(例如糖尿病的微管 癥狀、彌漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血)、骨格肌間歇性跛行、 偏頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、肝損傷、胰腺損傷、休克或者其結合。在一 些具體實施方案中，病癥是死亡、心肌梗死或心臟病發(fā)作。在一些 實施方案中，施用本發(fā)明組合物/溶液的患者正在手術中。在該實施 方案中，該組合物/溶液可以在圍手術期給藥。在一些實施方案中，患者正在進行心臟手術；而在其它的實施方案中，患者正在經(jīng)歷非 心臟手術。心臟手術的例子包括冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經(jīng)皮冠狀動 脈成形術(PTCA)、激光血管成形術、腦血管成形術、旋切術、血管 支架手術、頸動脈內(nèi)膜切除術、心臟移植、人造心臟裝置和電震發(fā) 生器移植、瓣膜替換術或者修理和先天性心臟病手術。在優(yōu)選的實 施方案中，施用本發(fā)明組合物/溶液的患者正在進行CABG手術中。非心臟手術的例子包括非心臟器官移植、小的和大的腸切除術、 闌尾切除術、腹腔鏡;險查、穿刺術、經(jīng)尿道前列腺切除(TURP)、子 宮切除術、輸卵管結扎、輸精管切除術、輸卵管卵巢切除術、剖腹 產(chǎn)術、痔切除術、扁桃體切除術、鼓膜切除術、鼓室切開術管的放 置、從結腸和直腸除去息肉、直腸脫垂修復、腸贅生物的除去和治 療、刮除術、胸腔穿刺術、開胸術、鼻整形術和脂肪去除術或者其 結合。在一些具體實施方案中，本發(fā)明的組合物/溶液是以有效量通過 透皮給藥或優(yōu)選靜注給藥或通過灌注溶液給藥。本文中的有效量的組合物包括在0.001mg/kg/min到20mg/kg/min 之間的量，或更優(yōu)選大約0.1mg/kg/min。以這才羊的速率，本發(fā)明的組合物/溶液能夠持續(xù)給藥至少1小時，或更優(yōu)選大約7小時。本發(fā)明的方法可以預防本文中的任何病癥，^旦優(yōu)選正在進行CABG手術的患者的死亡、中風或心肌梗死。本發(fā)明還提供試劑盒，其包括第 一種容器和預防患者病癥的使用 說明，其中第一種容器包含，基本由或由本發(fā)明的溶液組成。


圖1說明了本發(fā)明的一種代表性的試劑盒，其可以包括適用于制 備靜脈內(nèi)溶液和/或灌注溶液的包含AICA核苷的組合物以及使用說明。引用參考本文中提到的所有出版物和專利申請以相同的程度引入作為參 考，即針對每個出版物或專利申請都具體地和單獨地指出被引作參考。發(fā)明詳述本文中所用的術語"共同給藥"指給予兩種或更多的藥劑作為相 同治療計劃的一部分，不管是否同時給藥。因此，共同給藥的藥劑 可以是共同配制或單獨配制的。優(yōu)選共同給藥兩種藥劑使其生物活 性及時疊加。術語"患者"優(yōu)選是哺乳動物，更優(yōu)選人。本文中所用的術語"治療"指預防以及改善或減輕影響生物的癥 狀或病癥。 祭迷圖1是用于治療和/或預防缺血性病癥，更優(yōu)選心臟血管缺血性 病癥，或更優(yōu)選預防心肌梗死的試劑盒101的圖例。試劑盒101包括第一容器102,其中包含已消毒的AICA核苷(或 其類似物、代謝物、前藥或鹽)。在一些實施方案中，該已消毒的AICA核苷是冷凍干燥的。在其它的實施方案中，該已消毒的AICA 核苷是已消毒但非冷凍千燥的。該消毒的AICA核苷優(yōu)選在緩沖溶液中。緩沖溶液可以具有穩(wěn)定 的6-8的pH范圍，或更優(yōu)選6.5-7.5。在一些實施方案中，AICA 核苷溶液與 一種或多種其它治療劑共同配制成制劑。另外，試劑盒101可以可選地包括第二容器104。該第二容器104 包含已消毒的AICA核苷(或其類似物)灌注溶液并可以在體外或 體內(nèi)給藥。在灌注溶液中的AICA核苷可以是冷凍干燥或非冷凍干 燥的。這里的灌注溶液優(yōu)選是緩沖的從而有受控的pH。在一些實施 方案中，灌注溶液pH為6-8，或更優(yōu)選pH6.5 - 7.5或更優(yōu)選大約 7.0。在一些實施方案中，這里的灌注溶液與一種或多種其它治療劑 共同配制成制劑。第一容器102和可選的第二容器104與一套^f吏用說明103 —起 提供。該使用說明提供，例如，指導醫(yī)師將第一容器102和/或第二 容器104中的組合物向患者給藥以治療或預防病癥的說明。可通過 本發(fā)明的組合物治療或預防的病癥例子包括缺血性癥狀、由腺苷調 節(jié)的癥狀、或者流向組織的血液減少相關的癥狀。在優(yōu)選的實施方 案中，治療或預防的病癥是心肌梗死、中風或死亡。在一些實施方案中，使用說明103提供施用本發(fā)明的組合物/溶 液的方法，例如通過灌注液靜脈內(nèi)給藥(i.v.)或局部給藥。使用說 明103還可以教導用于給藥的本發(fā)明組合物的有效量。例如，使用 說明103可以提供將旁路移植術中麻醉前15分鐘開始維持7小時周 期的所施用AICA核苷。使用說明103還可以包括教導AICA核苷的 合適稀釋度和/或劑量。在一些實施方案中，當AICA核苷是由包含 1 gAICA核苷的容器中得到時，其需要根據(jù)給予患者的濃度稀釋為最 終溶液。4吏用說明103可以進一步提供怎樣給予該灌注液，例如通過注 射器或其它合適的遞送裝置105的指導。4吏用說明103可以進一步提供本發(fā)明組合物/溶液可以施加給手 術中的患者?；颊邇?yōu)選高危患者，例如具有一種或多種在先心急梗死、具有一種或多種在先中風，年齡60或70以上，具有不穩(wěn)定的 絞痛或最近心肌梗死，或具有急性冠狀動脈舒張衰竭的女性。該試劑盒可以是市售的和/或用于治療上述任何或其它病癥而商 業(yè)出售的。 遂為、本發(fā)明涉及組合物，其包含基本由或由AICA核苷或其類似物、 溶劑化物、異構體、互變異構體、代謝物、前藥或鹽組成。本發(fā)明 所用的AICA核苷指式I化合物。<formula>formula see original document page 10</formula>其中R2選自氫、-CN和以下基團 u其中T選自氧、硫、NOH、 NH和NO (CH2) nCH3，其 中n為0到2，且U選自低級烷氧基、氨基、可選地與3到6元芳 環(huán)稠合的3到6元雜環(huán)，和基團<formula>formula see original document page 10</formula>A(CHQ)"其中A為NH和S之一，n為0到3, i為0到2, Q為氫和羥基 之一，且E代表硝基或羥基，前提是U是氨基時，T不是硫、NOH、 NH和NOCH3之一；當T是氨基時，U不是低級烷氧基；當A是氨 基且n是1時，Q不是羥基；Rs選自氫、卣素和S-W, W是苯基或取代苯基或氫，此時T 不是氧且U不是氨基；R4和Rs各自獨立選自氫、-C0CH3和低級烷基，或一起形成環(huán) 狀碳酸酯；和R6選自羥基、磷酸酯、-OS02NH2、巰基、鹵素、-OCOCH3、 -SCH3、 - SOCH3、 NH2和N3;前提是當R2是CONH2、 CONH-對-碘代苯基、氫、CN或 CONHCH2-O和R3是氬或卣素，和R4和R5是氫、酰基，或一起形 成環(huán)狀碳酸酯，而R6不是卣素、磷酸酯、OH或-0-?；?，其中所 述化合物或其鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、代謝物、類似 物或前藥的濃度在大約O.liiM到大約500(iM, 2pM到大約300|iM, 大約3fiM到大約200pM,大約4pM到大約150fiM,優(yōu)選大約5(iM 到大約100|iM。在一個優(yōu)選的實施方案中，AICA核苷或其類似物具有式III:o(式ni)藥物制劑本發(fā)明的組合物可以以本領域4壬{可已知方式制劑，例如以溶液 (靜注或灌注)或固體形式。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物 被制成溶液，這使其可以更快定量地吸收到作用部位。在一些實施 方案中，本發(fā)明的組合物被制成凍干材料，這可以根據(jù)需要重新制劑。在本發(fā)明的任何實施方案中，組合物可以制劑為緩釋和/或經(jīng)由 藥物洗脫支架的。在本發(fā)明的任何制劑中， 一種或多種組分可以"有效量"表述，即 有效達到治療和/或預防效果的數(shù)量。合物的乳液以及包含含有本發(fā)明組合物的脂質體、膠束或納米粒子 的溶液。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物被制成靜注溶液和/或灌注溶液。本發(fā)明的藥物制劑可以任選包括一種或多種藥學上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明的組合物制劑部分依賴于所選的給藥途徑。例如，本發(fā)明 組合物可以采用的給藥途徑包括口服、口含、局部、直腸、透皮、 透粘膜、皮下、靜脈內(nèi)、吸入(靜脈內(nèi))和肌注應用，以及利用灌 注溶液(例如心肌灌注溶液)的體外或體內(nèi)應用。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是緩沖的以維持一定的pH 范圍(例如生理學pH)?？梢允褂玫木彌_液包括但不限于乳酸鈉、 氯化鉀、Hanks'平衡鹽、Earle's平衡鹽、組氨酸緩沖液、洛克氏溶 液和臺氏液和林格氏溶液、甘氨酰替甘氨酸、檸檬酸鹽、三羥曱基 氨基甲烷、磷酸鹽緩沖液、磷酸緩沖鹽水(PBS)、檸檬酸鹽鹽水、 HEPES、 NaCl、雙-三羥甲基氨基甲烷、ADA、 aces、 PIPES、 MOPSO、 TES、 DIPSO、 MOBS、 TAPSO、 Trizma、 HEPPSO、 POPSO、 TEA、 EPPS、 Tricine、 Gly-Gly、 Bicine、 HEPBS、磷酸鈉、磷酸鹽-碳酸 氫鹽緩沖液和其它磷酸鹽緩沖液。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的 組合物是緩沖的以維持一定的pH范圍，其中緩沖液選自三羥甲基氨 基曱烷緩沖液、磷酸鹽緩沖液和組胺酸緩沖液。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物、制劑或優(yōu)選的溶液配制的pH范圍為大約6到大約8,更優(yōu)選大約6.5到大約7.5，或更優(yōu)選大 約7.0。在其它的實施方案中，本發(fā)明的組合物、制劑或優(yōu)選的溶液 的pH至少是5.0， 5.2， 5.4, 5.6, 5.8， 6.0， 6.2， 6.4, 6.6， 6.8， 7.0, 7.2， 7.4， 7.6,7.8，或8.0。在一些具體實施方案中，本發(fā)明的組合物或其制劑 的pH小于9.0, 8.8， 8.6， 8.4, 8.2, 8.0， 7.8, 7.6， 7.4, 7.2, 7.0, 6.8, 6.6， 6.4， 6.2,或6.0。在一些具體實施方案中，本文描述的組合物和/或制劑批量制備， 其中pH范圍在6到8， 6.5和7.5之間或大約7的所占整批的量多于 80 % ,多于85 % ,多于90 % ，多于91 % ,多于91 % ,多于92 % , 多于93 % ,多于94 % ，多于95 % ,多于96 % ，多于97 % ,多于98 %，多于99%,或多于99.99%。優(yōu)選的，pH范圍在6和8之間的 所占整批的量多于80%，多于85%，多于90%,多于91%，多于 91%,多于92%,多于93%，多于94%，多于95 % ,多于96 % ， 多于97%,多于98%，多于99%，或多于99.99%。本發(fā)明的制劑可以包括一種或多種賦形劑，例如防腐劑、增溶劑、 填料、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗細菌劑、白蛋白等。上述例子公開在例 如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 763-764 (Alfonso R. Ge腿ro ed., 20th ed., Lippi歸tt, Williams & Wilkins 2000)中。本發(fā)明的組合物溶液優(yōu)選以適于稀釋的濃縮形式提供，范圍在大 約10mg/mL到大約80mg/mL,大約20mg/mL到大約70mg/mL，大 約30mg/mL到大約60mg/mL,或更優(yōu)選大約40mg/mL。該40mg/mL 的溶液可以在給藥前通過健康供體進一步稀釋。在優(yōu)選的具體實施 方案中，上述濃縮溶液在給藥前在生理鹽水中稀釋到500mL。稀釋 由健康供體根據(jù)療程中的給藥數(shù)量來執(zhí)行。在一些實施方案中，該濃縮形式進一步包含氯化鈉，范圍在大約 0.1 mg/mL到大約10 mg/mL,大約0.5 mg/mL到大約8 mg/mL，大約 1 mg/mL到大約7 mg/mL,大約2 mg/mL到大約6mg/mL，大約3 mg/mL到大約5 mg/mL,優(yōu)選大約3.5 mg/mL到大約4 mg/mL，更優(yōu)選大約3.9mg/mL。在另一個優(yōu)選的實施方案中，靜注溶液被稀釋以提供給患者大于 大約0.001mg/kg/分鐘范圍的劑量，大于大約0.01mg/kg/分鐘且小于 大約10mg/kg/分鐘，大于大約O.lmg/kg/分鐘且小于大約5mg/kg/分 鐘，大于大約0.5mg/kg/分鐘且小于大約3mg/kg/分鐘，大于大約 lmg/kg/分鐘且小于大約2mg/kg/分鐘，優(yōu)選大于大約0.05mg/kg/分鐘 且小于大約0.2mg/kg/分鐘，更優(yōu)選大約0.1 mg/kg/分鐘。在一個優(yōu)選的實施方案中，靜注溶液被稀釋以提供總劑量為1 mg/kg至'J 500 mg/kg, 2 mg/kg至'J 400 mg/kg， 3mg/kg至,J 300 mg/kg, 4 mg/kg至)j 250 mg/kg， 5 mg/kg至'J 225 mg/kg, 10 mg/kg至,」200 mg/kg, 30mg/kg到160mg/kg。在一些具體實施方案中，給予正在進行心臟 手術患者的總劑量是大約40 mg/kg,而給予正在進行非心臟手術患 者的總劑量是大約120mg/kg。在一些具體實施方案中，本發(fā)明的組合物、制劑或溶液提供在患 者中的血藥濃度為0.01|ig/mL到50ng/mL， 0地/mL到45|ig/mL， lfig/mL至'j 35(ig/mL, 2fig/mL至U 30|ig/mL， 3(ig/mL至'」25fig/mL, 4pg/mL 至)J 20|ag/mL， 5|ig/mL至,J 15(ig/mL， 6pg/mL至'」10|ig/mL,或7|ig/mL 到9fig/mL。在一些具體實施方案中，本發(fā)明的組合物、制劑或溶液 提供在患者中的血藥濃度為l嗎/mL到20jag/mL,3(ag/mL到6pg/mL， 或大約5|ig/mL。在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供包含所述組合物的灌注溶 液。該灌注溶液可以具有本發(fā)明組合物(優(yōu)選AICA核苷或具有式 III的其類似物)，濃度范圍在大約O.lnM到大約500pM,大約0.5|iM 到大約400|iM,大約liaM到大約300jiM，大約2(iM到大約200(iM， 大約3pM到大約150pM，大約4fiM到大約125jiM，優(yōu)選大約5|iM 到大約lOOjiM，更優(yōu)選大約20pM。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā) 明的組合物或其制劑以灌注溶液形式施用于正在進行CABG手術或 器官移植的患者，使得AICA核苷的濃度，包括式I 、 II、 III化合 物或其類似物，是20(aM或5pg/mL。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的灌注溶液包含濃縮形式的本發(fā)明組合物，其范圍在大約O.Olmg/mL到大約30mg/mL,大約 0,1 mg/mL到大約20mg/mL，大約0.5mg/mL到大約1 Omg/mL，或更 優(yōu)選大約1 mg/mL。在一些具體實施方案中灌注溶液可以具有的組合物濃度為 O.lpM到500pM, 0.5|iM到400pM， lpM到300^M, 2pM到200pM, 3pM到150[iM，4iiM到125(iM或5pM到100(xM,6pM到90(iM,7|iM 至ij 80(iM， 8|aM至ij 70|iM， 7(iM至'J 60pM， 8pM至U 50|aM， 9pM至J 40|iM， 或10(iM到30nM。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物在灌注溶液中的濃度是 大約20(iM。固體藥物制劑包括但不限于凍干粉末、片劑、可分散顆粒、膠嚢、 小袋和栓劑?？梢约尤牍腆w制劑的賦形劑包括但不限于填料例如糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇；調味成分，細胞膜質制 品例如玉米淀粉、麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、凝膠、黃蓍樹膠、 曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯基 吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或者其鹽例如海藻酸鈉。該制劑還可以制 成持續(xù)釋放制劑。在一些實施方案中，當施用于與本發(fā)明所述病癥相關的局部或組 織損傷的特另"部位時本發(fā)明的制劑可以發(fā)揮局部和區(qū)域預防或治療 效果。例如，本發(fā)明的制劑可用于治療和/或預防缺血性癥狀、由腺 苷調節(jié)的癥狀；與流向組織的血液減少相關的癥狀；或預防患者發(fā) 病/死亡。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明的組合物在圍手術期給 藥。例如包含基本由或由本發(fā)明組合物組成的靜注溶液可以在麻醉 前l(fā)-90分鐘給藥，在麻醉前2-80分鐘，在麻醉前3-70分鐘， 在麻醉前4-60分鐘，在麻醉前5-50分鐘，在麻醉前6-40分鐘， 在麻醉前7-30分鐘，在麻醉前8-28分鐘，在麻醉前9-26分鐘， 在麻醉前10-24分鐘，在麻醉前11-22分鐘，在麻醉前12-20分鐘，在麻醉前13-18分鐘，在麻醉前14-16分鐘，或優(yōu)選在麻醉 前15分鐘給藥。本發(fā)明的制劑和/或組合物可以持續(xù)給藥1到24小時，2到20 小時，3到16小時，4到12小時，5到10小時，6到8小時，或優(yōu) 選7小時。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的制劑和/或組合物可以術后 持續(xù)給藥1到36小時，2到32小時，3到28小時，4到24小時，5 到20小時，6到18小時，7到16小時，8到14小時，或9到12 小時。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的制劑和/或組合物在心臟手術(例 如CABG)麻醉前15分鐘給藥，并持續(xù)7小時。然而，劑量的數(shù)量 和次數(shù)可以根據(jù)許多變量而改變，并不限于所用組合物的活性，治 療的病癥，給藥方式，個體的所需量，所治病癥的嚴重程度和醫(yī)師 的判斷。在另一個實施方案中，本發(fā)明的制劑和/或組合物用于治療胃腸 病癥。在該實施方案中，組合物被制劑為包含一種或多種本發(fā)明組 合物的溶液、懸浮液、油膏、灌腸劑和/或栓劑通過口服或經(jīng)直腸給 藥。例如治療與胃腸系統(tǒng)相關的病癥，可使用包含本發(fā)明組合物的 栓劑。在該實施方案中，本發(fā)明描述的制劑能夠在局部或作用部位 附近而非全身作用從而預防或減少與本發(fā)明所述病癥相關的副作 用。在一個優(yōu)選的實施方案中，包含本發(fā)明組合物的制劑可用于治 療急性腸道局部缺血。 ^合本發(fā)明組合物可以與 一種或多種其它治療劑共同給藥或共同制 劑?？梢耘c本發(fā)明組合物共同制劑或共同給藥的治療劑的選擇部分 ^c決于治療或預防的病癥。在一些具體實施方案中，本發(fā)明組合物與腺苷脫氨酶抑制劑、血 凝結抑制劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗高血壓劑、降低膽甾固醇 藥、血管擴張劑、卩阻斷劑、ace抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、消炎劑、抗腫瘤劑和/或利尿藥共同給藥或共同制劑。在 一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物與腺苷脫氨酶抑制劑共 同給藥或共同制劑。該抑制劑可以抑制腺苷脫氨酶催化腺苷脫氨基成為次黃嘌呤核苷(參見美國專利Law, U.S. 6,103,702 )?？膳c本發(fā)明的組合物聯(lián)合的腺苷脫氨酶抑制劑的例子包括但不 限于9_ ( 1-羥基-2-辛基)酰噤呤，赤式-9- (2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA) 、 2'-脫氧柯福霉素、柯福霉素、1, 3, 7 -三曱黃噤呤(咖啡因)和噴司他丁。在一個優(yōu)選的實施方案中， 本發(fā)明提供本發(fā)明組合物與噴司他丁共同給藥或共同制劑。更優(yōu)選 的，本發(fā)明涉及組合物或其制劑，包含含有AICA核苷以及噴司他丁的組合物，所述AicA核苷包括式i 、 n和m化合物或其類似物。另 一 方面，本發(fā)明描述的組合物可與血液凝結抑制劑共同給藥或 共同制劑。本發(fā)明的血液凝結抑制劑可以是任何阻止或抑制血液凝 結的藥物、藥劑或藥物組合物。該抑制劑可以通過任何多種機制阻 止或抑制血凝塊形成，包括凝血因子減少或血小板活化或聚集減少 或減輕激動因素的效應，例如炎癥和應力。該血液凝結抑制劑還可 以通過分解或溶解形成的血凝塊而發(fā)揮作用。由若干類的血液凝結 抑制劑，包括抗血小板劑、溶解血栓劑酶、聚集抑制劑、糖蛋白lib/ IIh抑制劑、氨基多糖、凝血抑制因子、抗凝血劑、肝素、低分子量 肝素、香豆素、茚滿二酮衍生物和組織纖溶酶原激活物。參見The Physicians' Desk Reference (56th ed., 2002) Medical Economics; Mosby 's Drug Consult, 2002, Elsevier Science; Goodman和 Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, (9th ed. 1996) Pergamon Press; Drug Facts and Comparisons, updated monthly, September, 2002， Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St. Louis, MO。出于本發(fā)明的目的，任何阻止或抑制血凝塊形成或溶解或分解血 凝塊的物質都是適用的。這樣的血液凝結抑制劑可以是，例如西洛 他唑(PLETAL , Otsuka)、氯匹格雷(PLAVIX , Sanofi匿Aventis )、 p塞氯匹定(TICLID , Syntex )、替羅非班(AGGRASTAT , Merck )、依替巴肽(INTEGRILIN , COR Therapeutics )、阿西單抗(REOPRO , Eli Lill y )、阿那格雷(AGRYLIN , Roberts )、雙嘧達莫(PERSANTIN , Boehringer Ingelheim )、阿司匹林(ECOTR⑧，和 其它)、雙嘧達莫/阿司匹林(AGGRENOX , Boehringer Ingelheim )、 達肝素(FRAGMIN , Pharmacia )、依諾肝素(LOVENOX , Aventis )、 亭扎肝素(INNOHE , DuPont )、肝素(多種)、danaparoid(ORGANON , Organon )、抗凝血酶III ( THROMBATE , Bayer )、 lepirudin (REFLUD AN , Sanofi-Aventis)、阿加曲班(ACOVA , Glaxo SmithKline )、比伐盧定(ANGIOMAX , Medicines Company )、 華法林(COUMADIN , DuPont )、茴茚二酮(MIRADON , Schering )、 阿替普酶(ACTIVASE , Genetech)、瑞替普酶(RETAVASE , Boehringer Mannheim ) 、 tenecteplase ( TNKASE , Genentech )、 drotrecogin ( XIGRIS , Eli Lilly )、 阿尼普酶(EMINASE⑧，Roberts), 鏈激酶(STREPTASE , Astra)、尿激酶(ABBOKINASE , Abbott) 或其結合。在 一 些實施方案中，本發(fā)明的組合物與血液凝結抑制劑共同給藥 或共同制劑。優(yōu)選的，該血液凝結抑制劑是阿司匹林。在一些具體實施方案中，本發(fā)明的組合物與抗腫瘤劑共同給藥或 共同制劑。抗腫瘤劑的例子包括但不限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸 阿考達唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六曱蜜胺、安波霉素、 醋酸阿美蒽醌、安魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、 曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比 卡魯胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、 布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝 替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸 氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖 胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、 地扎呱寧、甲磺酸地扎呱寧、地吖醌、多西他賽、多柔比星、鹽酸多柔 比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、達佐霉素、依達曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙聲星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸 表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀鈉、依 他硝唑、乙碘。"I]油、依托泊苷、磷酸依托泊苦、氯苯乙嘧胺、鹽酸 法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟 西他濱、磷會酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、金[198八11]、羥基脲、鹽酸伊達比星、異環(huán)磷酰胺、Imofosine、干擾素a-2a、干擾素 a-2b、干擾素oc-nl、干擾素a-n3、干擾素[3-Ia、干擾素，Ib、異丙鉑、鹽 酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美 曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美坦新、鹽酸氮芥、醋 酸曱地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、 曱氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、絲裂紅素 (Mitocromine )、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、 鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達唑、諾拉霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、 紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、 哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、 泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌羅霉素、鹽酸嘌羅霉素、吡 唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、 辛曲秦、Sparfosate Sodium、司帕霉素(Sparsomycin)、鹽酸鍺螺胺、 螺莫司汀、螺鉑、鏈黑霉素、鏈佐星、氯化鍶["Sr]、磺氯苯脲、他利 霉素、紫杉烷、紫杉烷、Tecogalan Sodium、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、 替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、硫米嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替 派、p塞唑呋林、替拉扎明、鹽酸托泊替康、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托 龍、磷酸曲西立濱、三曱曲沙、葡萄糖醛酸三曱曲沙、曲普瑞林、鹽酸 妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、 硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、石克酸長春匹定、硫酸長春甘 酯、硫酸長春羅新、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、 氟氯唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。 消毒本發(fā)明的任何組合物和制劑優(yōu)選以本領域任何已知的方法消毒。在 一 些具體實施方案中，消毒包括將本發(fā)明的任何組合物或制劑 在 一 定時間內(nèi)接受 一 系列的消毒曝置條件以減少微生物群體的存 活。在一些其它的實施方案中，消毒包括將本發(fā)明組合物存活的微生物群體減少多于50%，多于60%,多于70%,多于80%,多于 90%，多于99%,或多于99.99%。在一些實施方案中，本發(fā)明組合物經(jīng)過消毒將不需要的材料存在 量減少多于50%,多于60%,多于70%,多于80%，多于90%， 多于99% ,或多于99.99% 。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供消毒的組合物，具有雜質 在大約少于1重量％和大約少于10重量％之間，大約少于2重量％ 和大約少于9重量％之間，大約少于3重量％和大約少于8重量％ 之間，大約少于4重量％和大約少于7重量％之間，大約少于5重 量％和大約少于6重量％之間，優(yōu)選大約少于1%，更優(yōu)選大約少于 0.9%， 0.8%， 0.7%, 0.6%, 0.5%， 0.4%， 0.3%, 0.2%或0.1%。本發(fā)明的任 何消毒的組合物優(yōu)選含有少于以重量計50%, 40%, 30%, 20%， 10%, 9%， 8%, 7%， 6%， 5%, 4%， 3%， 2%， 1%， 0.5%或0.1%的雜質。消毒可以通過本領域已知的多種方法完成。本發(fā)明的組合物和制 劑可以通過若干消毒技術消毒，包括冷凍干燥、蒸汽滅菌法、干熱滅菌法、化學"冷凍"消毒、濾菌、輻射消毒或者其結合。在 一 個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物或制劑通過冷凍干燥或非冷凍干燥消毒。例如，本發(fā)明提供消毒的凍干AICA核苷及其類 似物。冷凍千燥可以本領域任何已知方法進行。例如，通常的冷凍干燥 步驟包括第一步將本發(fā)明的任何組合物溶解在適宜的溶劑中，第二 步包括通過細菌過濾對溶液進行消毒，第三步包括在無菌條件下裝 填和封閉無菌容器，第四步包括在無菌條件下將封閉的容器轉運到 冷凍真空干燥器中并將其裝入腔體中，第五步包括通過將容器置于 冷凍干燥腔體或預冷卻的另 一腔體中的冷卻架上以冷凍，第六步包 括在無菌條件下對腔體施加真空，第七步包括通過安裝在冷凍真空干燥器中的液壓傳動裝置或螺旋蓋封閉裝置完全封閉小瓶。優(yōu)選的冷凍干燥實施方案包括(i )將待消毒的組合物或制劑(例如AICA核苷或其類似物)加入腔體中；(ii)溫度從25。C逐漸降到 ^-40。C;將產(chǎn)品在-40。C維持10小時以冷凍；(iii)抽空腔體；(iv) 在溫度逐漸由-4(TC升到45。C期間干燥組合物24- 28小時；(v) 在腔體中維持真空(優(yōu)選100- 200微米)；(vi)在M。C第 二次千燥38小時；(vii)在密封前經(jīng)4小時平衡腔體到25°C; (iix ) 以過濾氮氣流通腔體；(ix)維持真空在< 500微米；(x)在密封 的冷凍真空干燥器中自動密封小瓶；(xi)以鋁封密封小瓶。在 一 個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑是非凍干消毒的。提供非凍千消毒的本發(fā)明組合物和制劑的方法例子包括但不限于蒸汽滅菌法、干熱滅菌法、化學"冷"消毒、濾菌、輻射消毒或者其 々士入-口 口 o在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或制劑是蒸汽滅菌法消毒 的。蒸汽滅菌法可以包括，例如組合物置于加壓蒸汽中，該蒸汽溫 度具有降解微生物效應，其速率與處理的制品的時間成正比。組合物可通過過熱蒸汽或潮濕飽和蒸汽在大約IO(TC到大約200°C，大約 105。C到大約175°C,大約ll(TC到大約150°C,大約115。C到大約 140°C,大約120。C到大約130°C,優(yōu)選大約121。C的溫度下消毒。這 樣的溫度可以利用高壓滅菌器達到?？梢允褂玫母邏簻缇鞯姆N類 是飽和蒸汽高壓滅菌器、過熱水噴霧高壓滅菌器和空氣烘箱蒸汽壓 力罐。參見Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, hi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 755 (Alfonso R. Ge腿ro ed.， 20th ed.， Lippincott， Williams & Wilkins 2000)。這樣，組 合物可以通過在充足的溫度和時間中蒸汽殺菌以將任何的微生物污 染或不需要的物質減少到適當水平并提供活性和穩(wěn)定的組合物。在另 一 個具體實施方案中，本發(fā)明的任何組合物或制劑可以通過 干熱滅菌法消毒。這種消毒形式可以包括破壞微生物，及其任何化學活性副產(chǎn)物，包括內(nèi)毒素或熱原，和其它任何不需要的存在于本發(fā)明制品中的物質。干熱消毒可以在大約IO(TC到大約200°C，大約 120。C到大約190°C，大約140。C到大約180°C,和優(yōu)選大約12(TC到 大約160°C，和時間為大約IO分鐘到大約240分鐘，大約20分鐘到 大約200分鐘，和優(yōu)選大約30分鐘到大約180分鐘進行。更優(yōu)選的， 干熱消毒在大約25(TC和時間為大約30分鐘到大約60分鐘進行。該 技術可以利用不同的高壓滅菌器進行，包括干熱間歇滅菌器和干熱 管道儀器。參見Barry D. Garfinkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 763-764 (Alfonso R. Ge麗ro ed., 20th ed.， Lippi腳tt， Williams & Wilkins 2000)。這樣，本 發(fā)明組合物或制劑可以通過在充足的溫度和時間中蒸汽殺菌以將任 何的微生物污染或不需要的物質減少到適當水平并提供活'性和穩(wěn)定 的組合物。在另 一 個實施方案中使用化學冷凍消毒對本發(fā)明的組合物或制 劑進行消毒。化學冷消毒可以包括以去除存在于組合物中的微生物 或任何其它不需要物質的試劑處理組合物。可使用的試劑包括氣體 或氣態(tài)的二氧化氯、環(huán)氧乙烷、氧化丙烯、曱醛、P-丙烯內(nèi)酯、臭氧、 過氧化氫、過乙酸或者其組合。參見Barry D. Garfmkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 765-770 (Alfonso R. Gennaro ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins 2000)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明組合物采 用化學冷消毒法利用環(huán)氧乙烷(EtO)在濃度范圍為大約50mg/L到大約2000mg/L，大約100mg/L到大約1800mg/L，大約200mg/L到 大約1600mg/L,大約300mg/L到大約1400mg/L,或大約400mg/L 到大約1200mg/L,利用低于大氣壓的消毒器進行消毒。在本發(fā)明的 另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物通過過氧化氫氣體消毒。在一 個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供的任何組合物通過二氧化氯(CD ) 消毒。這樣，本發(fā)明的組合物可以利用適當?shù)脑噭┰诔渥銜r間內(nèi)進 行化學冷消毒以將任何的微生物污染或不需要的物質減少到適當水平并提供活性和穩(wěn)定的組合物。在另 一 個具體實施方案中，本發(fā)明組合物或制劑可利用濾菌消 毒。過濾滅菌包括通過過濾將微生物、有機物質、顆粒物質和任何 其它不需要的物質從液體制品中去除。濾菌是基于將可能存在于制 品中的微生物和其它任何不需要物質去除的觀念。顆粒物質可以通 過過濾以下述一種或多種方式去除用篩子或粗眼篩篩分、截留(entrapment)或嵌塞(impaction)和靜電吸引。在一個實施方案中， 本發(fā)明組合物或制劑可以利用孔徑為大約0.01到大約5pm，大約0.02 到大約4.5pm,大約0.03到大約4|am，大約0.04到大約3.5|im,大 約0.05到大約3fam，大約0.1到大約2.5pm，大約0.2到大約2pm， 大約0.3到大約1.5pm，大約0.4到大約lpm,大約0.5到大約0.9pm, 大約0.2到大約0.5|im的過濾器來消毒。在一個優(yōu)選的具體實施方案 中，組合物或制劑利用大約0.22到大約0.45|im的過濾器來消毒。過濾器可以由多種聚合體制備，包括尼龍、聚砜、聚碳酸酯、聚 偏二氟乙烯、聚偏氟乙烯(PVF)、纖維素酯(MCE)和聚四氟乙 烯(PTFE )等。參見Barry D, Garfmkle & Martin Henley, Sterilization, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 770-771 (Alfonso R. Gen證o ed.， 20th ed.， Lippincott, Williams & Wilkins 2000)。在一些 實施方案中，濾菌用于營養(yǎng)過度溶液、臨時化合物制品和優(yōu)選靜脈 內(nèi)(i.v)混合物的消毒。這樣，本發(fā)明的組合物可以利用合適孔徑 膜的濾菌消毒將任何的微生物污染或不需要的物質減少到適當水平 并提供活性和穩(wěn)定的組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物或制劑可利用輻射消毒。 輻射消毒包括將消毒對象曝光于放射線中，包括電磁輻射或微粒輻 射。在一個優(yōu)選的實施方案中，組合物通過電磁輻射消毒，包括紫外線、X射線、宇宙輻射和最優(yōu)選y輻射。在一個優(yōu)選的具體實施 方案中組合物通過鈷-60消毒，更優(yōu)選使用的鈷-60數(shù)量為大約 lMCi到大約20MCi，大約2MCi到大約18MCi，大約3MCi到大約 16MCi，大約3.5MCi到大約14MCi，優(yōu)選大約4MCi到大約12MCi。微粒輻射，也稱作粒子輻射，通過粒子轟擊放射。在一個優(yōu)選的 實施方案中，本發(fā)明提供通過微粒輻射消毒的組合物或制劑，包括 氫核微粒、中子微粒，優(yōu)選電子微粒。選擇用于微粒輻射消毒的輻射劑量可以是大約lkGy (千戈瑞，1Gy = 1焦耳/kg)到大約25kGy, 5kGy到大約20kGy,大約10kGy到大約15kGy，優(yōu)選大約15kGy 到大約25kGy，和更優(yōu)選大約2kGy到大約8kGy。在一個優(yōu)選的實 施方案中，通過電子轟擊的微粒輻射可利用電子加速器，包括交流 電才幾禾口直;;危電才幾。因此輻射消毒可用于提供本發(fā)明的組合物。例如，本發(fā)明的組合 物可以是利用適當?shù)姆派漕愋秃蛣┝康妮椛湎疽詫⑷魏挝⑸镂?染減少到適當水平并提供活性和穩(wěn)定的組合物。方法在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑可以用于調節(jié)或增加 局部內(nèi)源性腺苷水平。腺苷(Ad)可以綁定一個或多個其識別的受 體(Adr),包括A1、 A2A、 A2B和A3，其可以調節(jié)多種影響癥狀 的生理學反應，例如缺血性癥狀。例如，腺苷酸環(huán)化酶可以在刺激 因子G蛋白結合腺苷受體處激活，從而導致cAMP產(chǎn)生和激酶活化 并最終導致血管舒張。腺苷結合還可以抑制抑制劑G蛋白結合腺苷 受體處的生理反應，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶。在 一 個實施方案中，本發(fā)明的組合物和制劑可用于治療和/或預 防患者癥狀?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的組合物和制劑治療和/或預防的癥狀 包括，例如缺血癥狀、由腺苷或腺苷受體調節(jié)的癥狀、或與流向組 織的血液減少相關的癥狀、不希望或不受控制的細胞增殖或死亡。缺血性癥狀的例子包括缺血性心臟病例如心力幾梗死、胸絞痛、動 脈粥樣硬化損傷、中風、腦血管收縮和抽筋；與肌肉痙攣相關的缺 血性月幾肉損傷；腦擊夾血癥狀和缺血性GI/腸癥狀。不希望的或不受控制的細胞增殖的例子包括但不限于腫瘤、各種 類型的癌癥例如原發(fā)腫瘤和腫瘤轉移、再狹窄(例如冠狀動脈、頸 動脈和腦損害)、內(nèi)皮細胞異常刺激(動脈粥樣硬化)、手術造成的身體組織損傷、傷口愈合異常、微血管異常、產(chǎn)生纖維化組織的 疾病、重復運動失調、非高血管化的組織失調和與器官移植相關的 增殖反應。特別的，本發(fā)明涉及組合物、制劑和支架治療癌癥的用途。癌癥 的例子包括白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺 癌、腦癌、喉癌、膽嚢、胰腺、直腸、曱狀旁腺、曱狀腺、腎上腺、 神經(jīng)組織、頭部和頸、結腸、胃、支氣管、腎、皮膚基底細胞癌、 潰爛和乳頭類型的鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、veticulum細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、膽石、 胰島細胞瘤、原發(fā)腦腫瘤、急性和慢性的淋巴細胞和粒細胞瘤、毛 發(fā)細胞腫瘤、腺瘤、過度增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、 腸內(nèi)神經(jīng)節(jié)瘤、增生性的科尼爾神經(jīng)腫瘤、marfanoid體質腫瘤、胚 胎性癌肉瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、leiomyomater肺瘤、子宮頸非 典型增生和原位癌、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、軟組織肉瘤、 惡性類癌瘤、局部皮膚損害、霉菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、 成骨及其他肉瘤、惡性高血鈣、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多癥、 腺癌、惡性膠質瘤、多形紅斑、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、 鱗狀細胞癌及其他癌和肉瘤。在一些具體實施方案中，本發(fā)明組合物治療/預防的病癥是脈管 的，而在其它具體實施方案中是非脈管的?？捎杀景l(fā)明組合物或制劑治療/預防的脈管病癥的例子包括但不 限于那些由心肌缺血、心臟病發(fā)作、中風、穿壁性或者非穿壁性心 肌梗塞、急性心肌一更塞、冠狀動脈病、冠心病、心律不齊、心源性 猝死、腦血管意外例如中風、充血性心力衰竭、危急生命的節(jié)律障 礙、心肌病、暫時性缺血性發(fā)作、急性的缺血性綜合癥或者胸絞痛、 急性冠狀動脈擴張障礙或者其結合引起的脈管病癥。在一個優(yōu)選的 實施方案中，組合物用于治療和/或預防患者的心肌梗死或中風。在 一 些實施方案中，可由本發(fā)明組合物或制劑治療或預防的脈管 病癥包括由胃腸或者腸系膜的局部缺血/梗死、糖尿病的微管疾病(其可能影響腦、腎、心、皮膚、視網(wǎng)膜和外周神經(jīng)和與其相連的微脈 管系統(tǒng))和較少延長血流損失導致的病癥例如慢性腸局部缺血、急性 腸局部缺血、腎局部缺血、骨骼肌間歇性跛行、偏頭痛、雷諾氏現(xiàn) 象或者其結合引起的病癥。在另 一 個具體實施方案中，可由本發(fā)明組合物或制劑治療或預防 的是非脈管病癥?？捎杀景l(fā)明方法治療/預防的脈管病癥的例子包括但不限于肝損 傷、胰腺損傷、彌漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血、休克和非 心臟原因的死亡。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物用于治 療和/或預防患者休克。本發(fā)明組合物可施加給患者以治療和/或預防與腺苷受體相關的 病癥。與腺苷受體相關的病癥是涉及腺苷受體活性的病癥。特別的， 該病癥可以通過促進腺苷與受體結合以增加腺苷酸環(huán)化酶活性或由 于腺苷酸環(huán)化酶活性增加而激活的激酶而治療。腺苷酸環(huán)化酶或其 一種底物的活性增加或會導致血管舒張增加。與腺苷受體相關的病 癥還可以通過抑制腺苷與受體結合而治療和/或預防。優(yōu)選的，本發(fā) 明提供患者病癥的治療和/或預防的方法，包括施用所述組合物或制 劑，其中病癥是與腺苷受體相關的病癥。與腺苷受體相關的病癥是 涉及腺苷受體活性的病癥，包括抑制或活化受體。在一個其它的實施方案中，病癥可以是與腺苷受體相關的病癥。 這樣的病癥包括但不限于哮喘、變應性、變態(tài)反應性疾病(例如過敏 性鼻炎和竇炎)、自身免疫疾病(例如狼瘡)、痢疾疾病、胰島素抵抗、 糖尿病、與局部缺血/再灌注損傷相關的肥大細胞脫粒的預防、心臟 病發(fā)作、炎性病癥、血栓病癥、(例如肺栓塞、冠狀動脈急性血栓形 成、心肌梗死、腦動脈急性血栓形成(中風)或者其他器官)、新生組 織的新生血管抑制和糖尿病性視網(wǎng)膜病或者高壓氧導致的視網(wǎng)膜病 的新生血管抑制。治療和/或預防所述病癥的方法包括給予有效量的本發(fā)明的組合 物或制劑。有效量可以是維持本發(fā)明組合物的血藥濃度從高于大約0.01(ag/mL到低于大約50嗎/mL，高于大約0.1|ig/mL到低于大約 45pg/mL,高于大約lpg/mL到低于大約35昭/mL,高于大約2iag/mL 到低于大約30[ig/mL,高于大約3|ag/mL到低于大約25嗎/mL,高于 大約4pg/mL到低于大約20|ag/mL,高于大約5pg/mL到低于大約 15(ig/mL,高于大約6嗎/mL到低于大約10|ag/mL,高于大約7(ig/mL 到低于大約9(ig/mL,優(yōu)選高于大約l嗎/mL到低于大約20ng/mL， 更優(yōu)選高于大約3pg/mL到低于大約6|ig/mL，最優(yōu)選大約5pg/mL。 在一個實施方案中，AICA核苷的血藥濃度在給藥后大約1分鐘到大 約15分鐘，大約2分鐘到大約12分鐘，大約3分鐘到大約IO分鐘， 大約4分鐘到大約8分鐘，大約5分鐘到大7分鐘，優(yōu)選大約2分 鐘到大約5分鐘達到。在另一個實施方案中，有效量的組合物是0.001mg/kg/分鐘到 20mg/kg/分鐘，0.005mg/kg/分鐘到10mg/kg/分鐘，0.01mg/kg/分鐘到 5mg/kg/分鐘，0.05mg/kg/分鐘到lmg/kg/分鐘，0.1mg/kg/分鐘到 0.5mg/kg/分鐘，和更優(yōu)選大約0.1 mg/kg/分鐘。在 一 個方面，本發(fā)明提供通過給予本發(fā)明的組合物或制劑治療和 /或預防所述病癥的方法，劑量為lmg/kg至'〗500mg/kg， 2mg/kg到 400mg/kg, 3mg/kg到300mg/kg, 4mg/kg到250mg/kg, 5mg/kg到 225mg/kg, 10mg/kg到200mg/kg, 30mg/kg到160mg/kg。在一些實 施方案中，總劑量是大約40 mg/kg。當施用于正在進行非心臟手術 的患者時，總劑量可以是大約100- 240 mg/kg。在本發(fā)明的任何具體實施方案中，組合物或制劑的給藥時間持續(xù) 大于大約1分鐘到少于大約1年。在優(yōu)選的實施方案中，該組合物 或制劑的給藥時間持續(xù)大于大約1小時到少于大約1周，大于大約2 小時到少于大約l天，大于大約3小時到少于大約18小時，大于大 約4小時到少于大約12小時，大于大約6小時到少于大約10小時， 更優(yōu)選大于大約4小時到少于大約8小時。如果需要，還可使用比本發(fā)明所述劑量更高或更低的劑量。當然，這樣的劑量可根據(jù)多種變量而變化，不限于所用化合物的活性、治 療的病癥、給藥方式、個體需要、所治病癥的嚴重程度和醫(yī)師的判 斷。上述范圍只是建議性的，因為關于個體治療體系的變量很多， 而偏離這些推薦數(shù)值較大也是不罕見的。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供提供治療和/或預防正在 進行手術患者的所述病癥的方法。手術可以是心臟的或非心臟的。心臟手術的例子包括但不限于旁i 各如冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(PTCA)、透皮經(jīng)腔血管成形術(PTA )、 激光血管成形術、腦血管成形術、旋切術、血管支架手術、頸動脈 內(nèi)膜切除術、心臟和心肺移植、人造心臟裝置和電震發(fā)生器移植、 瓣膜替換術或者修理和先天性心臟病手術等。在一個優(yōu)選的實施方案中，施加本發(fā)明組合物或制劑的患者正在 進行CABG手術。優(yōu)選的，pH6-8，或6.5到7.5的AICA核苷緩沖 溶液通過靜注以0.1 mg/kg/分鐘的速率給予正在進行CABG手術的患 者，持續(xù)大約7小時，并可選地利用大約5嗎/mL或大約20嗎/mL 的再灌注溶液。在一個具體實施方案中，心臟手術是血管支架手術。血管支架是 適于植入血管或冠狀動脈的裝置。通常的，支架是能夠保持打開且 有時擴展血管或冠狀動脈的 一 段的圓柱裝置。支架可以以收縮形式 傳送到目標位置然后展開以支持血管或動脈并防止再次閉合。支架 可用于治療動脈和/或血管的動脈粥樣硬化狹窄或治療和修復血管狹 窄。在本發(fā)明中優(yōu)選心臟手術可以包括運用支架治療和/或修復血 管，在PTCA或PTA壓縮之后的狹窄，或通過改善手術和/或減少再 次閉合或再狹窄的可能性的旋切術去除狹窄之后。心臟手術可以包 括利用支架壓縮狹窄而不需初始過程例如PTCA或PTA。在本發(fā)明 中，手術可以包括支架移植到另一身體腔管例如心臟動脈、外周血 管、尿道、食道和膽管中。涉及脈管修復裝置的心臟手術可以是血 管成形術。在一個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物可用于藥物涂層或藥物 洗脫支架，其中標準血管內(nèi)支架的外層部分涂以藥物。優(yōu)選的，包 含所述組合物或制劑的聚合物可用于血管內(nèi)支架的涂層。隨著支架 的展開，組合物在心臟手術期間可以擴散到血管或動脈外以減少和/ 或預防病癥，所述病癥可通過內(nèi)源性細胞外腺苷局部水平增加來治 療和/或預防。在另一個具體實施方案中，手術是非心臟手術或無需住院的。 非心臟手術或非住院手術的例子包括但不限于小的和大的腸切 除術、器官移植、闌尾切除術、腹腔鏡檢查、穿刺術、經(jīng)尿道前列腺切除(TURP)、子宮切除術、輸卵管結扎、輸精管切除術、輸卵管 卵巢切除術、剖腹產(chǎn)術、痔切除術、扁桃體切除術、鼓膜切除術、 鼓室切開術管的放置、從結腸和直腸除去息肉、直腸脫垂修復、腸 贅生物的除去和治療、刮除術、胸腔穿刺術、器官移植、開胸術、 鼻整形術、脂肪去除術等。期給藥。在一些實施方案中，組合物可以在手術之前、期間和/或之 后給藥。在一些實施方案中，組合物可以在藥物洗脫支架中、靜脈 注射、灌注溶液或其結合中給藥。在一些實施方案中，患者還可施 用第二治療劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，第二治療劑是腺苷脫氨 酶抑制劑或血液凝結抑制劑。在一個更優(yōu)選的具體實施方案中，第 二治療劑是噴司他丁或阿司匹林。 篩選本發(fā)明還提供篩選個體以確定個體是否對本發(fā)明所述的病癥特以利用常規(guī)臨床標準來篩選這樣的高?；颊?，例如預先或同期診斷、 家族疾病史或遺傳篩選。這樣，診斷為對病癥特別壽文感的人，優(yōu)選 病癥是已知通過給予本發(fā)明的組合物或制劑以調節(jié)內(nèi)源性細胞外腺 苷的局部水平而治療和/或預防的。在一個實施方案中，篩選正在進行心臟手術的患者以確定是否是高危患者。醫(yī)師可以通過病歷確定患者的任何高危因素。其中一個這樣的高危因素是由CABG手術到并發(fā)癥的傾向。高危因素的例子 包括但不限于年齡的增高例如70或更老、不穩(wěn)定的絞痛、失敗的經(jīng) 皮冠狀動脈成形術、由低于大約40%的噴血分數(shù)衡量的減少的左心 室功能、由低于大約30%的噴血分數(shù)衡量的減少的左心室功能、慢 性或急性腎衰竭、節(jié)律障礙、 一種或多種在先的心急梗死史、 一種 或多種在先的中風史、 一種或多種在先的心臟病發(fā)作史、在最近的 大約24個月或大約48個月發(fā)生的在先的心急梗死或其結合。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，患者正在進行CABG手術并篩 選低于大約30 %或大約40 %的噴血分數(shù)衡量的減少的左心室功能。 噴血分數(shù)可以通過美國專利US5， 817， 640, Gruber等實施例1中 所述的方法來測量。在另一個實施方案中，正在進行非心臟手術的患者篩選高危因 素。這樣的因素包括但不限于高齡如65到70、動脈粥樣硬化患者心 臟病，即冠心病(跡象為周圍性血管疾病或者頸動脈疾病)、4唐尿病、 腎衰竭、正在治療中的心力衰竭、左心室月巴厚和高血壓、5年以上的 高血壓、手術前6到12月內(nèi)的心肌梗死、絞痛、心律不齊、高膽甾 醇血或者其結合。在一個優(yōu)選的實施方案中，篩選高危因素的患者 正在進行器官移植手術。試劑盒本發(fā)明還涉及試劑盒，包含在容器中的 一種或多種本發(fā)明組合物 與其使用書面說明。圖1說明了本發(fā)明的一種示例性試劑盒101。試劑盒101包括一個或多個第一容器102，包含、由或基本由本 發(fā)明組合物或制劑組成的組分用于靜脈內(nèi)應用。在一些實施方案中，第一容器102包含aica核苷或其類似物(如式in)的緩沖溶液。這樣的緩沖溶液優(yōu)選pH6- 8或更優(yōu)選6.5 - 7.5或更優(yōu)選大約7.0。 這樣的緩沖溶液優(yōu)選適合制備靜注溶液。在第一容器102中的組合 物或制劑優(yōu)選通過冷凍干燥或非冷凍干燥方式消毒。在第一容器102 中的組合物可以是lmg/mL到100mg/mL, 5mg/mL到90mg/mL，10mg/mL至ij 80mg/mL,20mg/mL至'J 70mg/mL, 30mg/mL至'J 60mg/mL, 或更優(yōu)選大約40mg/mL的濃縮溶液形式。這樣的濃縮形式可以隨后 用于制備最終的靜注溶液或再灌注溶液。試劑盒101可選地包含一個或多個第二容器104，其中包含本發(fā) 明的組合物或溶液用于制備再灌注溶液。在一個實施方案中，第二 容器104包含水溶液、生理鹽水和/或再灌注溶液中的本發(fā)明組合物。 優(yōu)選的，第二容器104中一種或多種組合物的溶液濃度是0.01mg/mL 到30mg/mL, O.lmg/mL到20mg/mL, 0.5mg/mL到10mg/mL,或更 優(yōu)選大約lmg/mL。在一個實施方案中，第一容器102和/或第二容器104是安瓿。 在一個優(yōu)選的具體實施方案中，容器是安瓿并適于裝入體積為大約 O.OlmL到大約lOOmL，大約O.lmL到大約90mL，大約0.5mL到大 約80mL,大約ImL到大約70mL，大約2mL到大約60mL,大約3mL 到大約50mL，大約4mL到大約40mL，大約5mL到大約30mL，大 約6mL到大約20mL,大約7mL到大約10mL。在更優(yōu)選的實施方 案中，第一容器102是大約20mL的安瓿且第二容器104是大約5mL 的安瓿。試劑盒101還可以包括一套使用說明103。醫(yī)師或其它醫(yī)護人員 可以根據(jù)使用說明103由第一容器102的溶液配制適用于患者的靜 注溶液或再灌注溶液。使用說明103可以提供，例如，合適的稀釋 液，例如水或生理鹽水，其用于重構或稀釋容器102的組合物/制劑。 使用說明103還可進一步提供給予患者的合適的最終濃度/劑量，部 分根據(jù)治療/預防的病癥、患者年齡、體重、當前的狀況、正在進行 的手術類型等來確定。例如，醫(yī)護人員可以根據(jù)使用說明103由第一容器102的組合物 /溶液配制靜注溶液并由第二容器104的組合物/制劑配制再灌注溶 液。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用說明103可指導醫(yī)護人員配制 再灌注溶液這樣最終組合物的濃度是lpM到200[iM,5(iM到lOO(iM， lO(iM到50|iM,或更優(yōu)選大約20|iM。例如，使用說明可以提供如果5mL的lmg/mLAICA核普加入995mL的再灌注溶液中，所得濃 度是大約5jig/mL或20|iM。此外，使用說明103可指導醫(yī)護人員制 備最終濃度大約lmg/mL到100mg/mL， 5mg/mL到90mg/mL， 10mg/mL至'J 80mg/mL，20mg/mL至)J 70mg/mL, 30mg/mL至U 60mg/mL, 或更伊C選大約40 mg/mL的靜注'溶液。試劑盒101可選地包括第三容器，其中包含、由或基本由第二治 療劑組成。在一個實施方案中，組合物或制劑是消毒的。消毒的組 合物或制劑可以是所述的冷凍干燥或非冷凍干燥的。在另一個實施 方案中，第三容器包含由具有本發(fā)明所述的一定pH范圍的第二治療 劑組成的組分。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明提供試劑盒， 包含第三容器，其中包含腺苷脫氨酶抑制劑的組合物。在更優(yōu)選的 具體實施方案中，第三容器中包含噴司他丁。在使用中，醫(yī)師根據(jù)試劑盒的使用說明103由溶液102配制靜注 溶液，隨后向患者給藥。在手術中醫(yī)師將應用到心臟或其它相應器 官。經(jīng)營方法本發(fā)明提供用于生產(chǎn)、銷售和/或出售所述組合物、制劑和試劑 盒的經(jīng)營方法。在一些實施方案中，本發(fā)明組合物/制劑批量生產(chǎn)至少為IOOL、 200L、 300L、 400L、 500L、 600L、 700L、 800L或900L。優(yōu)選的， 批量規(guī)模在10 - 900L、 20-綱L、 30 - 700L、 40 - 600L、 50 _ 500L 或更優(yōu)選在90到400L之間。本發(fā)明組合物的復合可以包括將溶液 (例如水或生理鹽水)與正在生產(chǎn)的組合物混合直至溶解。溶液可 以加熱到30 - 35。C以促進溶解。容液可以隨后冷卻到20 - 25。C并可 加入其它溶液進一步混合。最終的濃縮溶液可以最后消毒，例如將 其通過預消毒膜，例如0.22微米的過濾器。本體溶液隨后過濾到清 潔的除熱原的小瓶或容器中。本發(fā)明的容器可以具有多種體積，但 優(yōu)選50mL。小瓶和濃縮溶液隨后通過任何公開的方法消毒，例如冷 凍干燥或非冷凍干燥。在優(yōu)選的實施方案中，本經(jīng)營者生產(chǎn)的組合物/溶液是冷凍干燥的。消毒的容器隨后包裝，可選地裝入試劑盒中， 并標注所述的 <吏用方法。一方面，本發(fā)明提供經(jīng)營方法確定可用于治療/預防所述病癥的AICA核苷的類似物。該類似物可以由經(jīng)營者本身研究和開發(fā)確定或經(jīng)營者可以批準或獲得其它組織的類似物權利。本發(fā)明的經(jīng)營方法可以可選地包括AICA核苷或其類似物的適宜制劑的研究和開發(fā)。 這樣的制劑和再制劑可以由經(jīng)營者本身或經(jīng)營者許可的第三方完成。在一些實施方案中，本發(fā)明的經(jīng)營方法提供市場/商業(yè)化的一種 或多種所述組合物、制劑或試劑盒。為達成該目的，經(jīng)營者可以培 訓藥物銷售人員以出售產(chǎn)品給潛在使用者或醫(yī)護人員(例如醫(yī)師、 護士、藥劑師、制劑人員)。銷售人員可以增加銷售人員或重新定 向現(xiàn)有的銷售人員以出售組合物、制劑和/或試劑盒給適當?shù)馁I主。 本發(fā)明的經(jīng)營者可以獨立銷售試劑盒或與合伙人合作，例如醫(yī)藥公 司或生物工藝學公司。在一些實施方案中，經(jīng)營者可以將上述組合 物、制劑和/或試劑盒的銷售權售給第三方。在其它實施方案中，銷售人員可以將目標集中在治療/預防病癥 的醫(yī)護人員身上。例如，銷售人員可以將本發(fā)明的組合物、制劑和/ 或試劑盒售給治療/預防心臟血管病癥，包括心臟病發(fā)作、中風、穿 壁性或者非穿壁性心肌梗塞、急性心肌梗塞、冠狀動脈病、冠心病、 心律不齊、心源性猝死、腦血管意外、充血性心力衰竭、危急生命 的節(jié)律障礙、心肌病、暫時性缺血性發(fā)作、急性的缺血性綜合癥或 者胸絞痛或其結合的心臟病專家。在其它具體實施方案中，銷售人員可以將本發(fā)明的組合物、制劑 和/或試劑盒售給正在治療或預防病癥的一4i醫(yī)師，所述病癥包括例 如糖尿病的孩t管病、急性腸局部缺血、腸局部缺血、腎局部缺血、 骨骼肌間歇性跛行、偏頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、肝損傷、胰腺損傷和彌 漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血和休克或者其結合。在其它具體實施方案中，銷售人員可以將本發(fā)明的組合物、制劑和/或試劑盒售給動手術的外科醫(yī)生，包括冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(PTCA)、激光血管成形術、腦血管 成形術、旋切術、血管支架手術,頸動脈內(nèi)膜切除術、心臟移植、人 造心臟裝置和電震發(fā)生器移植、瓣膜替換術、和器官移植手術、小 的和大的腸切除術、闌尾切除術、腹腔鏡檢查、穿刺術、經(jīng)尿道前 列腺切除(TURP)、子宮切除術、輸卵管結扎、輸精管切除術、輸卵 管卵巢切除術、剖腹產(chǎn)術、痔切除術、扁桃體切除術、鼓膜切除術、 鼓室切開術管的放置、從結腸和直腸除去息肉、直腸脫垂修復、腸 贅生物的除去和治療、刮除術、胸腔穿刺術、開胸術、鼻整形術和 脂肪去除術或者其結合。在一個具體實施方案中，銷售人員可以賣 給麻醉師以用于在手術期間與麻醉藥一起給藥。本發(fā)明的所有具體實施方案和實施例并不為了限制發(fā)明范圍。此 外，本領域普通技術人員可以理解的是在不背離所附權利要求精神 的前提下可以有許多變化和修改，這些變化和修改都屬于本發(fā)明的范圍。本文中提到的所有出版物和專利申請以相同的程度引入作為參 考即每個出版物或專利申請都明確和單獨地指出被引作參考。
權利要求
1、包含AICA核苷的緩沖溶液，其中所述緩沖溶液的pH為6.5-7.5。
2、 權利要求1所述的溶液，其中所述緩沖溶液包含選自三羥曱 基氨基甲烷、磷酸鹽和組氨酸的緩沖液。
3、 權利要求1所述的溶液，其中所述AICA核苷是經(jīng)過消毒的。
4、 權利要求1所述的溶液，其中所述AICA核苷是通過冷凍干 燥消毒的。
5、 權利要求1或2所述的溶液，其中所述AICA核苷是通過除 了冷凍干燥之外的其它方式消毒的。
6、 權利要求1所述的溶液，其中所述溶液包括少于1重量％的 雜質。
7、 包含權利要求1所述溶液的再灌注溶液，該再灌注溶液進一 步包含賦形劑。
8、 權利要求1所述的溶液，其進一步包含第二治療劑。
9、 4又利要求1到8所述的溶液在制備治療或預防缺血性病癥、 由A泉苷調節(jié)的癥狀、或與流向組織的血液減少相關的病癥或延遲發(fā) 病或死亡的藥物中的應用。
10、 權利要求9所述的應用，其中所述病癥選自心臟病發(fā)作、中 風、穿壁性或者非穿壁性心肌梗塞、急性心肌梗塞、冠狀動脈病、 冠心病、心律不齊、心源性猝死、腦血管意外、充血性心力衰竭、 危急生命的節(jié)律障礙、心肌病、暫時性缺血性發(fā)作、急性的缺血性 綜合癥、胸絞痛、糖尿病的微管病、急性腸局部缺血、腎局部缺血、 骨骼肌間歇性跛行、偏頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、肝損傷、胰腺損傷和彌 漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血和休克或者其結合。
11、 權利要求9所述的應用，所述藥物的制備用于預防病癥，其 中所述病癥是死亡。
12、 斥又利要求10所述的應用，其中所述病癥是心肌梗死。
13、 權利要求10所述的應用，其中所述病癥是心臟病發(fā)作。
14、 權利要求9所述的應用，其中所述患者正在進行手術。
15、 權利要求14所述的應用，其中所述手術是心臟手術。
16、 片又利要求15所述的應用，其中所述心臟手術選自冠狀動脈 旁路移植術(CABG)、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(PTCA)、激光血管成形 術、腦血管成形術、旋切術、血管支架手術、頸動脈內(nèi)膜切除術、 心臟移植、人造心臟裝置和電震發(fā)生器移植、瓣膜替換術或者修理 和先天性心臟病手術。
17、 權利要求14所述的應用，其中所述手術是非心臟手術。
18、 權利要求17所述的應用，其中所述非心臟手術選自非心臟 器官移植、小的和大的腸切除術、闌尾切除術、腹腔鏡檢查、穿刺 術、經(jīng)尿道前列腺切除(TURP)、子宮切除術、輸卵管結扎、輸精管 切除術、輸卵管卵巢切除術、剖腹產(chǎn)術、痔切除術、扁桃體切除術、 鼓膜切除術、鼓室切開術管的放置、從結腸和直腸除去息肉、直腸 脫垂修復、腸贅生物的除去和治療、刮除術、胸腔穿刺術、開胸術、 鼻整形術和脂肪去除術或者其結合.
19、 權利要求9所述的應用，其中所述溶液是皮下給藥。
20、 權利要求9所述的應用，其中所述溶液是靜注給藥。
21、 權利要求9所述的應用，其中所述有效量是0.001mg/kg/min 到20mg/kg/min之間。
22、 權利要求21所述的應用，其中所述溶液給藥持續(xù)至少1小時。
23、 權利要求21所述的應用，其中所述溶液給藥持續(xù)大約7小時。
24、 權利要求9所述的應用，其中所述溶液是圍手術期給藥。
25、 ^L利要求9所述的應用，其中所述溶液通過灌注溶液癥合藥。
26、 4又利要求9所述的應用，其中所述溶液通過灌注溶液l爭注給藥。
27、 權利要求1到8任何所述的溶液在制備預防正在進行CABG手術的患者死亡、中風或心肌梗死的圍手術期給藥的藥物中的應用。
28、 一種試劑盒，其包含 包含權利要求1所述溶液的第一容器，和 其預防患者病癥的使用說明。
29、 權利要求28所述的試劑盒，其中所述病癥選自心臟病發(fā)作、 中風、穿壁性或者非穿壁性心肌梗塞、急性心肌梗塞、冠狀動脈病、 冠心病、心律不齊、心源性猝死、腦血管意外、充血性心力衰竭、危急生命的節(jié)律障礙、心肌病、暫時性缺血性發(fā)作、急性的缺血性 綜合癥、胸絞痛、糖尿病的微管病、急性腸局部缺血、腎局部缺血、 骨骼肌間歇性跛行、偏頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、肝損傷、胰腺損傷和彌 漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血和休克或者其結合。
30、 權利要求28所述的試劑盒，其中所述病癥是死亡、心肌梗 死或心臟病發(fā)作。
31、 權利要求28所述的試劑盒，其中所述患者正在進行手術。
32、 權利要求31所述的試劑盒，其中所述手術是心臟手術。
33、 權利要求31所述的試劑盒，其中所述手術是非心臟手術。
34、 一種冷凍干燥的組合物，其包含AICA核苷和緩沖液。
35、 權利要求34所述的冷凍干燥的組合物，其中所述緩沖液選 自三羥甲基氨基甲烷緩沖液、磷酸鹽緩沖液和組氨酸緩沖液。
36、 權利要求34所述的冷凍干燥的組合物，其中所述組合物的 pH在6.5到7.5之間。
37、 一種試劑盒，包含包含權利要求34所述組合物的第一容器；和 重新配制所述組合物的i兌明；和 其預防患者病癥的使用說明。
38、 權利要求31所述的試劑盒，其中所述病癥選自心臟病發(fā)作、 中風、穿壁性或者非穿壁性心肌梗塞、急性心肌梗塞、冠狀動脈病、 冠心病、心律不齊、心源性猝死、腦血管意外、充血性心力衰竭、危急生命的節(jié)律障礙、心肌病、暫時性缺血性發(fā)作、急性的缺血性綜合癥、胸絞痛、糖尿病的微管病、急性腸局部缺血、腎局部缺血、 骨骼肌間歇性跛行、偏頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、肝損傷、胰腺損傷和彌 漫性血管內(nèi)凝血例如由于腸局部缺血和休克或者其結合。
39、 權利要求37所述的試劑盒，其中所述第一容器是玻璃容器。
40、 權利要求1到8任一項所述的溶液作為藥物的用途。
41、 權利要求34到36任一項所述的組合物作為藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含AICA核苷及其類似物的試劑盒、組合物和制劑及其使用方法。該試劑盒可以包含在某一pH范圍內(nèi)的已消毒形式的組合物和/或制劑。該試劑盒可以進一步包含具有第二種治療劑的容器。本文中的試劑盒和組合物能夠用于預防患者發(fā)病/死亡或預防/治療缺血癥狀、由腺苷調節(jié)的癥狀、或與患者流向組織的血液減少相關的癥狀。
文檔編號A61K31/00GK101277685SQ200680036853
公開日2008年10月1日 申請日期2006年10月3日 優(yōu)先權日2005年10月7日
發(fā)明者D·T·曼加諾, M·J·薩克, R·R·斯托弗, R·狄克遜, S·吳 申請人:皮雷卡治療公司