專利名稱：作為葡萄糖激酶活化劑的雜雙環(huán)化合物的制作方法
專利說(shuō)明作為葡萄糖激酶活化劑的雜雙環(huán)化合物 本發(fā)明涉及一類含咪唑稠合雙環(huán)化合物，其在治療或預(yù)防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥中有效，可導(dǎo)致對(duì)胰島素分泌的葡萄糖閾值降低。此外，所述化合物可望通過(guò)增加肝葡萄糖攝取而降低血糖。這些化合物可有利于治療2型糖尿病和肥胖。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物和用所述化合物治療由GLK介導(dǎo)的疾病的方法。
在胰β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，主要的細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體為GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖穿過(guò)細(xì)胞膜的速率并非這些細(xì)胞中葡萄糖攝取總速率的限制速率。葡萄糖攝取速率受由葡萄糖激酶(GLK)[1]催化的葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK對(duì)葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理濃度的G-6-P[1]抑制。GLK表達(dá)限于幾種組織和細(xì)胞類型，最值得注意的為胰β-細(xì)胞和肝細(xì)胞(hepatocyte)[1]。在這些細(xì)胞中GLK活性為葡萄糖利用的限制速率，從而調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖元合成的程度。這些過(guò)程在保持整個(gè)體內(nèi)葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中很關(guān)鍵，并且在糖尿病中兩者都異常[2]。
在一種糖尿病亞型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，該糖尿病是由GLK功能缺失突變?cè)斐傻腫3，4]。MODY-2患者的高血糖癥是由胰臟和肝臟中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰臟中葡萄糖利用缺陷導(dǎo)致對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌的閾值升高。相反，罕見(jiàn)的GLK活化突變降低該閾值，從而導(dǎo)致家族性高胰島素癥[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病中觀察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低[8]。重要的是，GLK的總體或肝選擇性過(guò)表達(dá)阻止或逆轉(zhuǎn)了該疾病的飲食模型和遺傳模型中糖尿病表現(xiàn)型的發(fā)展[9-12]。此外，用果糖對(duì)2型糖尿病的急性治療通過(guò)刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。該結(jié)果據(jù)信是通過(guò)下面描述的機(jī)制，通過(guò)果糖誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性增加而介導(dǎo)的[13]。
肝GLK活性通過(guò)與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合被抑制。GLK/GLKRP復(fù)合物通過(guò)果糖-6磷酸(F6P)與GLKRP的結(jié)合而穩(wěn)定化，通過(guò)用果糖-1-磷酸(FlP)置換該糖磷酸而去穩(wěn)定化。FlP由果糖激酶介導(dǎo)的膳食果糖的磷酸化產(chǎn)生。隨后，GLK/GLKRP復(fù)合物完整性和肝GLK活性以營(yíng)養(yǎng)依賴型方式被調(diào)節(jié)，因?yàn)镕6P在吸收后狀態(tài)中占優(yōu)勢(shì)，而F1P在食后狀態(tài)中占優(yōu)勢(shì)。與肝細(xì)胞相反，胰β-細(xì)胞在沒(méi)有GLKRP時(shí)表達(dá)。因此，β-細(xì)胞GLK活性廣泛地由其底物葡萄糖的可利用性調(diào)節(jié)。小分子可直接或通過(guò)使GLK/GLKRP復(fù)合物去穩(wěn)定化而活化GLK。前者類型的化合物預(yù)計(jì)能刺激肝臟和胰臟中的葡萄糖利用，而后者預(yù)計(jì)能選擇性在肝臟中作用。但是，具有任一特性的化合物預(yù)計(jì)都能有效治療2型糖尿病，因?yàn)樵摷膊〉奶卣鳛閮煞N組織中葡萄糖利用缺陷。
GLK、GLKRP和KATP通道在下丘腦神經(jīng)元中表達(dá)，下丘腦為大腦中調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的重要區(qū)域[14-18]。這些神經(jīng)元已顯示可表達(dá)增進(jìn)食欲和厭食神經(jīng)肽[15，19，20]，且被假定為下丘腦中的葡萄糖-感覺(jué)神經(jīng)元，其可隨周圍葡萄糖濃度的變化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。這些神經(jīng)元感覺(jué)葡萄糖水平變化的能力在肥胖病的許多種遺傳和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的模型中為有缺陷的[23-28]。作為葡萄糖激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的葡萄糖類似物的腦室內(nèi)(icv)灌注可刺激瘦大鼠的食物攝取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注會(huì)抑制攝食[31]。因此，GLK的小分子活化劑可通過(guò)對(duì)GLK的中樞效應(yīng)而降低食物攝取和體重增加。因此，除糖尿病之外，GLK活化劑可有利于治療進(jìn)食障礙，包括肥胖。在2型糖尿病的治療中，下丘腦效應(yīng)會(huì)對(duì)作用于肝臟和/或胰臟的同樣化合物使葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定正?；男?yīng)起累加或協(xié)同作用。因此，GLK/GLKRP系統(tǒng)可被描述為強(qiáng)效的“Diabesity”靶(有益于糖尿病和肥胖癥)。
GLK還在特異性腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，其中其被認(rèn)為可分別控制腸促胰島素肽GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1(高血糖素樣肽-1)從腸K-細(xì)胞和L-細(xì)胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作為刺激GIP和GLP-1從這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的結(jié)果，GLK的小分子活化劑對(duì)胰島素分泌、b-細(xì)胞功能和存活率以及體重具有另外的有益效果。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作為葡萄糖激酶活化劑的一系列芐基氨甲?；衔?。通過(guò)檢測(cè)將這些化合物在GLK活性與NADH生成聯(lián)系起來(lái)的測(cè)定中(NADH的產(chǎn)生又用光學(xué)方法檢測(cè)，詳見(jiàn)下文中描述的體外測(cè)定)的直接效應(yīng)而評(píng)估這些化合物活化GLK的機(jī)制。本發(fā)明的化合物可直接活化GLK或可通過(guò)抑制GLKRP與GLK的相互作用而活化GLK。
在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲?；被s環(huán)，Banyu)中描述了另外的GLK活化劑。
我們的國(guó)際申請(qǐng)WO03/000267中描述了一組作為葡萄糖激酶(GLK)活化劑的苯甲?；被拎せ人帷?br> 我們的國(guó)際申請(qǐng)WO03/015774中描述了式(A)的化合物
其中R3為除羧酸取代的吡啶基之外的取代雜環(huán)。包括的一個(gè)實(shí)施例為含有R3的雙環(huán)雜環(huán)(苯并噻唑基)。
酰胺官能團(tuán)是所有上述提及化合物的共同特征。
國(guó)際申請(qǐng)WO 2004/016611描述了作為可誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶抑制劑的咪唑并吡啶化合物的用途。這樣的化合物已知用于其它用途(參見(jiàn)尤其EP 209707，US 3,985,891和WO 01/96336)，但是不作為葡萄糖激酶活化劑。國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/63738(Banyu)描述了2-雜芳基取代的稠合咪唑衍生物(例如2-雜芳基取代的苯并咪唑化合物)，其為葡萄糖激酶活化劑。我們的共同未決申請(qǐng)PCT/GB2006/001842描述了含稠合咪唑的雙環(huán)化合物。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)含稠合吡咯的雙環(huán)化合物，例如吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪，不含有中心酰胺官能團(tuán)的是GLK活化劑。本發(fā)明化合物一般說(shuō)來(lái)對(duì)GLK酶具有好的效力，可以具有有利的毒理學(xué)和/或物理性質(zhì)(包括例如更高的水溶解度、更高的滲透性和/或更低的血漿蛋白結(jié)合率)，這使得它們特別地合適用于治療或預(yù)防通過(guò)GLK介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。
因此，本發(fā)明的第一方面提供了式(I)化合物
其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； X1、X2和X3相互獨(dú)立為CH或N，條件是X1、X2和X3中只有一個(gè)可以為N； L是選自-O-和-(1-3C)烷基O-的連接基(其中氧直接連接于被-OR1取代的中心苯基環(huán)上)； R1選自(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基； 其中在R1的任何定義中的任何烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或HET-1a基團(tuán)可以任選在可用的碳原子上被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代和/或選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基磺?；被?、(1-6C)烷基磺?；?N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺?；⒍?1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基磺?；?、二(1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代； HET-1和HET-1a獨(dú)立為4-、5-或6-元的C-或N-連接的飽和的，部分或全部不飽和的含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S雜原子的雜環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，其中在雜環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)； R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2； HET-2為4-、5-或6-元的C-或N-連接的飽和的、部分或全部不飽和的含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S雜原子的雜環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，和其中在雜環(huán)上的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)，該環(huán)任選在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7的取代基取代； R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基； R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、氰基、-NR4’R5’和-C(O)NR5R5的1或2個(gè)取代基取代]、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、(2-4C)鏈烯基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、(2-4C)炔基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2； R5(在每種情況下獨(dú)立地)選自氫、(1-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基； 或R4和R5與它們連接的氮原子一起可以形成HET-3定義的雜環(huán)系統(tǒng)； R4’和R5’獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基；或 R4’和R5’與它們連接的氮原子一起可以形成4-至6-元的飽和環(huán)； R6選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； HET-3為N連接的4至7元的飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，任選含有1或2個(gè)另外獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(除連接的N原子外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換和其中在環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；該環(huán)任選在可用的碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代； 當(dāng)R8是碳上的取代基時(shí)，它選自鹵素、-OR5、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； 當(dāng)R8是氮上取代基時(shí)，它選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基和-S(O)pR5； R9選自(1-4C)烷基、鹵素、氰基、羥基(1-4C)烷基、二羥基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基； R10選自甲氧基、甲基和鹵素； R11選自氫和(1-4C)烷基； p為(在每種情況下獨(dú)立地)0、1或2； m為0或1； n為0、1或2； 或其鹽。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供如上文所定義的式(I)化合物，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； X1、X2和X3相互獨(dú)立為CH或N，條件是X1、X2和X3中只有一個(gè)可以為N； L是選自-O-和-(1-3C)烷基O-(其中氧直接連接于中心苯基環(huán))的連接基； R1選自(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基； 其中在R1任何定義中的任何烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或HET-1a基團(tuán)可以任選在可用的碳原子上被1個(gè)或更多個(gè)鹵素取代，和/或被選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)，(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基磺?；?、二(1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代； HET-1和HET-1a獨(dú)立為4-、5-或6-元的，C-或N-連接的飽和的、部分或全部不飽和的雜環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，和其中在雜環(huán)上的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)； R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2； HET-2為4-、5-或6-元的、C-或N-連接的飽和的、部分或全部不飽和的雜環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，和其中在雜環(huán)上的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7取代基取代； R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基； R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2，-OR5，-SO2R5，(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]，(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2； R5，在每種情況下獨(dú)立地，為氫或(1-4C)烷基； 或R4和R5與它們連接的氮原子一起可以形成HET-3定義的雜環(huán)系統(tǒng)； R6選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； HET-3為N-連接的4至7元的、飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，任選含有1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子(除連接的N原子外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，和其中在環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可用的碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代； 當(dāng)R8為在碳上的取代基時(shí)，它選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的環(huán)為未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； 當(dāng)R8為在氮上的取代基時(shí)，它選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的環(huán)為未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基和-S(O)pR5； R9選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、二羥基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、和二(1-4C)烷基氨基羰基； R10選自甲氧基、甲基和鹵素； R11選自氫和(1-4C)烷基； p(在每種情況下獨(dú)立地)為0、1或2； m為0或1； n為0、1或2； 或其鹽。
應(yīng)了解其中L為-(1-3C)烷基O-，所述烷基鏈可以為直鏈或支鏈的；L的定義因而包括例如-CH2-CH2-O-和-CH2-CH(Me)-O-。
應(yīng)了解在R1任何定義中的(1-6C)烷基、鏈烯基或炔基鏈可以為直鏈或支鏈的。
應(yīng)了解當(dāng)R4為-C(O)NR5R5時(shí)，每個(gè)R5獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基，和因此R4定義包括(但是不限制于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)HET-2環(huán)時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)HET-3環(huán)時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)基團(tuán)R4時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)基團(tuán)R5時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)基團(tuán)R7時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解，其中式(I)化合物含有超過(guò)一個(gè)基團(tuán)R8時(shí)，它們可以為相同的或不同的。
類似的慣例應(yīng)用于如上文所定義式(I)化合物的所有其它基團(tuán)和取代基。
應(yīng)了解R1可以在超過(guò)一個(gè)可用的碳和/或氮原子上被列出的任選取代基取代，所述取代基可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解HET-2可以在超過(guò)一個(gè)可用的碳和/或氮原子上被列出的任選取代基取代，所述取代基可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解HET-3可以在超過(guò)一個(gè)可用的碳和/或氮原子上被列出的任選取代基取代，所述取代基可以為相同的或不同的。
應(yīng)了解R9和R10只可以在環(huán)碳原子(例如其中X＝C)上被取代。
應(yīng)了解，當(dāng)A為HET-1時(shí)，環(huán)A被R2和/或R3的取代無(wú)意于導(dǎo)致不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
通常，應(yīng)了解在任何特定的基團(tuán)上的取代無(wú)意于包括不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，例如那些其中兩個(gè)雜原子(例如O、N和S)連接于相同碳原子。在氮原子上的取代將被理解為不導(dǎo)致所述氮原子的季銨化。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)式(I)化合物可以形成鹽?？伤幱名}是優(yōu)選的，但是其它鹽可以用于例如化合物的分離或純化。
為避免疑惑，應(yīng)了解為在本說(shuō)明書(shū)中被“上文定義的”或“在上文中定義的”限定的基團(tuán)包括首先想到的且最寬的定義，以及該基團(tuán)特定定義的每個(gè)和所有。
在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或其前藥。合適的式(I)化合物前藥的實(shí)例為式(I)化合物體內(nèi)可水解的酯。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或其體內(nèi)可水解的酯。
在本說(shuō)明書(shū)中，通用詞″烷基″包括直鏈和支鏈烷基。但是提到個(gè)別烷基如″丙基″時(shí)僅特指直鏈形式，提到個(gè)別支鏈烷基如叔丁基時(shí)僅特指支鏈形式。例如″(1-4C)烷基″包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的慣例應(yīng)用于其它通用詞。
應(yīng)了解，當(dāng)雜環(huán)基團(tuán)HET-1、HET-1a、HET-2和/或HET-3的定義包括氮原子上可被取代的雜芳環(huán)時(shí)，該取代不會(huì)導(dǎo)致帶電荷的四價(jià)氮原子。應(yīng)了解HET-1至HET-3的定義不包括任何O-O、O-S或S-S鍵。應(yīng)了解HET-1至HET-3的定義不包括不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
如果在別處沒(méi)有陳述，對(duì)于特定基團(tuán)的合適任選取代基為此處對(duì)于類似基團(tuán)所陳述的那些。
(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；(1-6C)烷基的實(shí)例包括(1-4C)烷基、戊基和己基；(2-4C)鏈烯基和(2-6C)鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙-2-烯基、丙-1-烯基、丁-2-烯基和異丁烯基；(2-4C)炔基和(2-6C)炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-2-炔基；(3-6C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(3-6C)環(huán)烷基(1-6C)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基丙基和環(huán)己基甲基；鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基異丙基和4-羥基丁基；二羥基(2-4C)烷基的實(shí)例包括1，2-二羥乙基、1，2-二羥基丙基、1，3-二羥基丙基、2，3-二羥基丙基、1，2-二羥基丁基、1，3-二羥基丁基、2，3-二羥基丁基、3-4二羥基丁基和2，4-二羥基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基的實(shí)例包括1，2-二甲氧基乙基、1-甲氧基-2-乙氧基-乙基、1，2-二甲氧基丙基、1，3-二甲氧基丙基、2，3-二甲氧基丙基、1，2-二甲氧基丁基、2，3-二甲氧基丁基、2，4-二甲氧基丁基和3，4-二甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲基亞磺?；谆?、乙基亞磺酰基甲基、乙基亞磺酰基乙基、甲基亞磺?；?、甲基亞磺?；』⒓谆酋；谆?、乙基磺?；谆?、乙基磺?；一?、甲基磺?；⒓谆酋；』?、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-異丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(1-6C)烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、異丙基磺?；褪宥』酋；?；(1-6C)烷基磺?；被膶?shí)例包括甲基磺?；被⒁一酋；被?、丙基磺?；被?、異丙基磺?；被褪宥』酋；被?；(1-6C)烷基磺?；?N-[(1-6C)烷基]氨基的實(shí)例包括甲基磺?；?N-(甲基)氨基、乙基磺?；?N-(甲基)氨基、丙基磺?；?N-(甲基)氨基、異丙基磺?；?N-(甲基)氨基和叔丁基磺?；?N-(甲基)氨基；(1-6C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺?；?、丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；褪宥』被酋；?；二(1-6C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基(丙基)氨基磺酰基、二異丙基氨基磺酰基和叔丁基(甲基)氨基磺?；?；(1-6C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括(1-4C)烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括二(1-4C)烷基氨基羰基例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基(丙基)氨基羰基、二異丙基氨基羰基和叔丁基(甲基)氨基羰基；(1-6C)烷基羰基氨基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基氨基例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基和叔丁基羰基氨基；(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基甲基羰基-N-(甲基)氨基、乙基羰基-N-(甲基)氨基、丙基羰基-N-(甲基)氨基、異丙基羰基-N-(甲基)氨基和叔丁基羰基-N-(甲基)氨基。
芳基為苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
芳基(1-6C)烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯基丙基和萘基甲基。
HET-1和HET-1a的合適實(shí)例如上文所定義的5-或6-元的、C-連接的雜芳基環(huán)，包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基和三唑基。
當(dāng)A為HET-1時(shí)，進(jìn)一步合適的取值包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
當(dāng)A為HET-1時(shí)，進(jìn)一步合適的取值為嘧啶基。
HET-1-(1-6C)烷基和HET-1a-(1-6C)烷基的合適實(shí)例包括任何上述HET-1和HET-1a的取值，與任何上述(1-6C)烷基的取值合并。
應(yīng)了解HET-2可以為飽和的或部分或全部不飽和的環(huán)。
合適HET-2的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、四氫噻吩基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧戊環(huán)烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-哌啶酮基。
應(yīng)了解HET-2可以通過(guò)任何適當(dāng)可用的C或N原子連接，因此例如為“咪唑基”的HET-2包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
合適的為4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)的HET-3的實(shí)例為嗎啉代、硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。HET-3為7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)的合適實(shí)例為高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)和高哌啶基。
應(yīng)了解由于一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的存在，某些上述定義的式(I)化合物可以旋光性或外消旋形式存在，本發(fā)明在其定義中包括任何這些具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的旋光性或外消旋體形式?？刹捎帽绢I(lǐng)域中眾所周知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行旋光性形式的合成，例如從旋光性的起始原料合成或拆分外消旋形式來(lái)合成。還應(yīng)了解某些化合物可存在互變異構(gòu)形式，本發(fā)明也涉及任何和所有可活化GLK的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)了解，某些式(I)化合物及其鹽可以以溶劑化和非溶劑化形式例如水合形式存在。應(yīng)了解本發(fā)明包括所有可活化GLK的這些溶劑化形式。
在一方面，提供式(I)的化合物或其鹽；
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如對(duì)式(I)所定義。應(yīng)了解式(IA)化合物是其中X1、X2和X3全部是CH的式(I)化合物。
在另一方面，提供式(IB)的化合物或其鹽；
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如對(duì)式(I)所定義。應(yīng)了解式(IB)化合物是其中X1和X3兩者都為CH和X2為N的式(I)化合物。
在另一方面，提供式(IC)的化合物或其鹽；
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如對(duì)式(I)所定義。應(yīng)了解式(IB)化合物為其中X1和X2兩者都為CH和X3為N的式(I)化合物。
應(yīng)了解上文或下文中提及的式(I)化合物任何方面或?qū)嵤┓桨赶嗟鹊貞?yīng)用于式(IA)化合物或式(IB)化合物或式(IC)化合物，即使在沒(méi)有明確陳述之處。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物，在可選擇的實(shí)施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的可藥用鹽，在進(jìn)一步可選擇的實(shí)施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的體內(nèi)可水解的酯，在進(jìn)一步可選擇的實(shí)施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的體內(nèi)可水解酯的可藥用鹽。
每個(gè)可變基團(tuán)的優(yōu)選取值如下所述。這樣的取值可以被用于與在上文或下文中定義的取值、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨赶噙m合之處。特別地，每個(gè)可以用作式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)最寬定義的個(gè)別限制。而且，每個(gè)下列取值可以用于與一個(gè)或多個(gè)其它下列取值聯(lián)合以限制式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的最寬定義。
(1)R1為任選取代的(1-6C)烷基，優(yōu)選任選取代的支化的(1-6C)烷基 (2)R1為任選取代的(2-6C)鏈烯基 (3)R1為任選取代的(2-6C)炔基 (4)R1為任選取代的(3-6C)環(huán)烷基 (5)R1為任選取代的(3-6C)環(huán)烷基(1-6C)烷基 (6)R1為任選取代的芳基(1-6C)烷基 (7)R1為任選取代的HET-1a (8)R1為任選取代的HET-1a-(1-6C)烷基 (9)R1為任選被羥基取代 (10)R1為任選被(1-4C)烷氧基取代 (11)R1為任選被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或被(CnH2n+2-aFa)-O-(其中n＝1至4和a＝1至3)取代，特別地R1為任選被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的或被(CnH2n+2-aFa)-O-取代的(1-4C)烷基 (12)R1為任選被(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基取代 (13)R1為任選被羧基或氰基取代 (14)R1為任選在碳上被選自(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基磺?；被?、(1-6C)烷基磺?；?N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺?；?、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代 (15)R1為羥基異丙基和構(gòu)型優(yōu)選(S)，即-O-R1為如下的基團(tuán)
(16)R1為甲氧基異丙基和構(gòu)型優(yōu)選(S)，即-O-R1為如下的基團(tuán)
(17)R1為異丙基 (18)環(huán)A為苯基 (19)環(huán)A為HET-1 (20)環(huán)A為HET-1和HET-1為完全不飽和的(芳香)雜環(huán) (21)環(huán)A為苯基或HET-1和HET-1為完全不飽和的(芳香)雜環(huán) (22)環(huán)A為HET-1和HET-1選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基 (23)環(huán)A為HET-1和HET-1選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基 (24)環(huán)A為HET-1和HET-1選自吡啶基和吡嗪基 (25)環(huán)A選自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基 (26)環(huán)A選自苯基、吡啶基和吡嗪基 (27)環(huán)A為苯基或嘧啶基 (28)L為-O- (29)L為-O-CH2- (30)L為-O-CH2-CH2- (31)L為-O-CH2-CH2-CH2- (32)HET-1為4-元雜環(huán)基環(huán) (33)HET-1為5-或6-元雜環(huán)基環(huán) (34)HET-1為5-元雜環(huán)基環(huán) (35)HET-1為6-元雜環(huán)基環(huán) (36)HET-1為N-連接的 (37)HET-1為C-連接的 (38)HET-1a為4-元雜環(huán)基環(huán) (39)HET-1a為5-或6-元雜環(huán)基環(huán) (40)HET-1a為5-元雜環(huán)基環(huán) (41)HET-1a為6-元雜環(huán)基環(huán) (42)HET-1a為N-連接的 (43)HET-1a為C-連接的 (44)R2為-C(O)NR4R5 (45)R2為-SO2NR4R5 (46)R2為-S(O)pR4 (47)R2為HET-2 (48)R2為-C(O)NR4R5，R4和R5與它們連接的氮原子一起形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)， 選自嗎啉代、硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基 (49)R2為-SO2Me或-C(O)NR4R5，其中-C(O)NR4R5為HET-3環(huán)，特別地為氮雜環(huán)丁烷基環(huán) (50)HET-2為4-元雜環(huán)基環(huán) (51)HET-2為5-或6-元雜環(huán)基環(huán) (52)HET-2為5-元雜環(huán)基環(huán) (53)HET-2為6-元雜環(huán)基環(huán) (54)HET-2為N-連接的 (55)HET-2為C-連接的 (56)HET-2為未取代的 (57)HET-2為在碳原子上被1個(gè)選自R7的取代基取代的 (58)HET-2為在氮原子上被1個(gè)選自R6的取代基取代 (59)R3選自鹵素、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和甲基 (60)R3選自氟甲基、二氟甲基和三氟甲基 (61)R3選自羧基和氰基 (62)R4為氫 (63)R4為任選取代的(1-4C)烷基 (64)R4為被HET-2取代的(1-4C)烷基 (65)R4為用-OR5特別地羥基或甲氧基取代的(1-4C)烷基 (66)R4為用-SO2R5取代的(1-4C)烷基 (67)R4為用(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)取代的(1-4C)烷基 (68)R4為被-C(O)NR5R5取代的(1-4C)烷基 (69)R4為(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代) (70)R4為HET-2 (71)R5為氫 (72)R5為(1-4C)烷基 (73)R4和R5與它們連接的氮原子一起形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng) (74)R4和R5與它們連接的氮原子一起形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，選自嗎啉代、硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)和高哌啶基 (75)R4和R5與它們連接的氮原子一起形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，選自嗎啉代、硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為SO或S(O)2基團(tuán)的情況)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基 (76)R4和R5與它們連接的氮原子一起形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，選自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基 (77)R4為被-NR4’R5’取代的(1-4C)烷基 (78)R4為被-NR4’R5’取代的’(1-4C)烷基，R4’和R5’相互獨(dú)立為氫或(1-4C)烷基，特別地氫或甲基 (79)R4為被氰基取代的(1-4C)烷基 (80)R4為(2-4C)鏈烯基 (81)R4為(2-4C)炔基 (82)R6選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基 (83)R6選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，和-S(O)pR5 (84)R7選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基 (85)R7選自-OR5、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，和-S(O)pR5 (86)R7選自-OR5(其中R5為氫或(1-4C)烷基)和羥基(1-4C)烷基 (87)HET-3為4-元環(huán) (88)HET-3為5-元環(huán) (89)HET-3為6-元環(huán) (90)HET-3為7-元環(huán) (91)HET-3為未取代的 (92)HET-3為被1個(gè)取代基R8取代的(優(yōu)選的在碳原子上) (93)R8為在碳上的取代基，和選自-OR5、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基 (94)R8為在碳上的取代基，選自鹵素、-OR5、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基 (95)R8為在碳上的取代基，選自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基 (96)R8為在氮上的取代基，選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、和-C(O)NR4R5 (97)R8為在氮上的取代基，選自HET-3(其中所述的環(huán)為未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基和-S(O)pR5 (98)R8選自HET-3(其中所述的環(huán)為未取代的) (99)R8為-S(O)pR5 (100)R8選自甲氧基和甲基 (101)R9選自(1-4C)烷基和鹵素 (102)R9選自羥基(1-4C)烷基、二羥基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基 (103)R9選自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基 (104)R9選自氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基 (105)R9選自(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、二(1-4C)烷基氨基羰基和(1-4C)烷基氨基羰基 (106)R10為甲氧基 (107)R10為甲基 (108)R10為鹵素 (109)一個(gè)R9或R10為鹵素和另一個(gè)不存在 (110)m為0 (111)m為1 (112)n為0 (113)n為1 (114)n為2 (115)m為1和n為0 (116)R11為氫 (117)R11為(1-4C)烷基，例如甲基 在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-C(O)NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2； R5為氫或(1-4C)烷基； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R9為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基、任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-C(O)NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4選自(1-4C)烷基； R5為氫或(1-4C)烷基； R9為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-C(O)NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4和R5與它們連接的氮原子一起可形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)； HET-3為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)，其任選被甲氧基、羥基或甲基取代； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-SO2NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2； R5為氫或(1-4C)烷基； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1； HET-1和HET-2如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-SO2NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4選自(1-4C)烷基； R5為氫或(1-4C)烷基； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1； HET-1如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-SO2NR4R5； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4和R5與它們連接的氮原子一起可形成通過(guò)HET-3定義的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)； HET-3為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶環(huán)，和任選被甲氧基、羥基或甲基取代； R9為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1； HET-1如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-S(O)pR4； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； p在每種情況下獨(dú)立為0、1或2； m為0或1； n為0或1； HET-1和HET-2如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-CH2O-； R1為(1-6C)烷基、任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為-S(O)pR4； R3為鹵素、甲氧基或氰基； R4為(1-4C)烷基； R9為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； p在每種情況下獨(dú)立為0、1或2； m為0或1； n為0或1； HET-1如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A選自苯基和HET-1； L為-O-或-(1-3C)烷基O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2為HET-2； R3為鹵素、甲氧基或氰基； HET-2為4-、5-或6-元的C-或N-連接的飽和的、部分或完全不飽和的雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)，N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，其中在雜環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)，該環(huán)任選在可用的氮原子上被選自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7的取代基取代； R6選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； p在每種情況下獨(dú)立為0、1或2； m為0或1； n為0或1。
HET-1如上文所定義。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A為苯基； L為-O-或-(1-3C)烷基O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2選自甲基磺?；?、乙基磺酰基、甲基亞磺酰基、氮雜環(huán)丁烷基羰基、吡咯烷基甲基、二甲基氨基羰基、和噁二唑基； R3選自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1。
在另一方面本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其鹽，其中 環(huán)A為苯基或嘧啶基，特別地為苯基； L為-O-或-(1-3C)烷基O-； R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代； R2選自甲基磺?；偷s環(huán)丁烷基羰基； R3選自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基； R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基； R10不存在； R11為氫； m為0或1； n為0或1。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為實(shí)施例中的每一個(gè)，每一個(gè)進(jìn)一步提供本發(fā)明的獨(dú)立方面。在另一方面本發(fā)明還包含實(shí)施例的任何兩種或多種化合物。
在一方面，本發(fā)明特定的化合物包含如下任何一種或多種化合物 2-{3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶； 2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶； 2-{3-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和/或 8-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯； 或其鹽。
本發(fā)明的化合物可以前藥形式給藥。前藥為在體內(nèi)可降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物的生物前體或可藥用化合物(如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)。各種形式的前藥是本領(lǐng)域已知的。這些前藥衍生物的實(shí)例參見(jiàn) a)Design of Prodrugs，編者H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，編者K.Widder，等人(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，編者Krogsgaard-LarseN； c)H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，byH.Bundgaard p.113-191(1991)； d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 f)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984). 上述引用文獻(xiàn)的內(nèi)容在此通過(guò)引用并入本文。
前藥的實(shí)例如下。例如，包含羧基和羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯為在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。合適的羧基的可藥用酯包括C1至C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯，C1至C6烷?；趸谆ト缧挛祯；趸谆?，C3至C8環(huán)烷氧基羰基氧基C1至C6烷基酯如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯。
包含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯包括無(wú)機(jī)酯如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚以及酯體內(nèi)水解的相關(guān)化合物，其降解得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。體內(nèi)可水解形成羥基的酯的選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、以及取代的苯甲?；捅交阴；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽為，例如，具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來(lái)酸。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明苯并噁嗪酮(benzoxazinone)衍生物的合適的可藥用鹽為堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽；或者可提供生理可接受陽(yáng)離子的與有機(jī)堿的鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。
本發(fā)明另一特征為包含上面定義的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面提供了用作藥物的上面定義的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供了用作治療或預(yù)防，特別是治療糖尿病和/或肥胖癥，尤其是2型糖尿病的藥物的上面定義的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病和/或肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療通過(guò)GLK介導(dǎo)的疾病特別是2型糖尿病的藥物中的用途。
將所述化合物適當(dāng)配制為藥物組合物供這種方式使用。
本發(fā)明另一方面提供了治療通過(guò)GLK介導(dǎo)的疾病特別是糖尿病的方法，通過(guò)給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽。
可用本發(fā)明化合物或組合物治療的特定的疾病包括在2型糖尿病中沒(méi)有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的血糖降低(且可能治療1型糖尿病)、血脂障礙、肥胖癥、胰島素抵抗、代謝綜合征X、受損的葡萄糖耐受。
如上所述，GLK/GLKRP系統(tǒng)可被認(rèn)為是潛在的“diabesity”靶(可同時(shí)有益于糖尿病和肥胖癥)。因此，本發(fā)明另一方面提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽在制備用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明又一方面提供了通過(guò)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽而聯(lián)合治療肥胖癥和糖尿病的方法。
本發(fā)明又一方面提供了通過(guò)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可藥用鹽而治療肥胖癥的方法。
本發(fā)明組合物可為合適的口服應(yīng)用形式(如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部應(yīng)用形式(如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)，通過(guò)吸入給藥的形式(如細(xì)分粉末(finely divided powder)或液體氣霧劑)，通過(guò)吹入法給藥的形式(如細(xì)分粉末)或胃腸外給藥形式(如用于靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。適于口服使用的劑型是優(yōu)選的。
可通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)方法采用常規(guī)藥用賦形劑來(lái)制備本發(fā)明組合物。因此，用于口服的組合物可包含，例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
用于片劑的合適的可藥用賦形劑包括，例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；制粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可為未包衣的或包衣的，以改變其崩解及隨后活性成分在胃腸道中的吸收，或改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況下均可采用本領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)包衣劑和方法。
用于口服的組合物可為硬膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，該稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或者為軟膠囊形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑通常包含細(xì)粉形式的活性成分和一種或多種懸浮劑，該懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤(rùn)劑如卵磷脂或亞烷基氧化物與脂肪酸的縮合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenestearate))，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合物如十七亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合物如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物如聚乙烯去水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化劑(如抗壞血酸)，著色劑，調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可通過(guò)將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中制備。油性混懸劑還可包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？杉尤肴缟纤龅奶鹞秳?、調(diào)味劑以提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存這些組合物。
適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性混懸劑的可分散粉末和顆粒劑通常包含活性成分與分散或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。上面已經(jīng)示例了合適的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑。還可存在另外的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可為水包油乳劑形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟，或者任何這些的混合物。合適的乳化劑可為如天然樹(shù)膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然磷脂如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合物如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。乳劑還可包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖制備，還可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可為無(wú)菌可注射水性或油性混懸液，其可采用上面已描述的一種或多種適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶?rùn)劑和懸浮劑根據(jù)已知方法制備。無(wú)菌注射制劑還可為在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇溶液中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液。
通過(guò)吸入給藥的組合物可為常規(guī)加壓氣霧劑形式，該氣霧劑被布置為將活性成分分散成包含細(xì)分固體的氣霧劑或者液滴?？捎贸Ｒ?guī)氣霧劑推進(jìn)劑如一種或多種揮發(fā)性氟化烴，用氣霧劑裝置可方便地釋放計(jì)量活性成分。
有關(guān)制劑方面的進(jìn)一步信息，推薦讀者參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.2章。
根據(jù)所需治療的宿主和特定給藥途徑，活性成分與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的量可以做必要的調(diào)整。例如，人口服給藥制劑通常包含，例如0.5mg至2g的活性成分并混配適當(dāng)和合適量的賦形劑，賦形劑的量可在總組合物重量約5至約98％間變化。單位劑量形式通常包含約1mg至約500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進(jìn)一步信息，推薦讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，用于治療或預(yù)防目的的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的劑量大小自然會(huì)有所不同。
在使用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物作為治療或預(yù)防目的時(shí)，其通常的給藥日劑量在，如0.5mg-75mg/kg體重范圍內(nèi)，若需要的話分次給予。當(dāng)采用胃腸外給藥途徑時(shí)，通常給予較低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈給藥，通常采用0.5mg-30mg/kg體重的劑量范圍。同樣，對(duì)于吸入給藥，通常采用0.5mg-25mg/kg體重的劑量范圍。但是優(yōu)選口服給藥。
對(duì)于需要治療的適應(yīng)癥，本文描述的GLK活性提高可被用于單獨(dú)治療中，或者與一種或多種其他物質(zhì)和/或治療法聯(lián)合使用。這種聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、相繼或分開(kāi)給藥該治療的各個(gè)組分的方式來(lái)進(jìn)行。同時(shí)治療可給予單個(gè)片劑或分開(kāi)的片劑。例如，在治療糖尿病時(shí)，化學(xué)治療可包括下列主要治療方法 1)胰島素和胰島素類似物； 2)促胰島素分泌劑包括磺酰脲類(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(如瑞格列奈、那格列奈)； 3)提高腸促胰島素活性的藥物(如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑)； 4)胰島素增敏劑包括PPARγ激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酮)和同時(shí)具有PPARα和γ活性的藥物； 5)調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(如二甲雙胍、果糖1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑)； 6)降低葡萄糖從腸吸收的藥物(如阿卡波糖)； 7)阻止葡萄糖被腎重吸收的藥物(SGLT抑制劑)； 8)治療長(zhǎng)期高血糖癥并發(fā)癥的藥物(如醛糖還原酶抑制劑)； 9)抗肥胖癥藥物(如西布曲明和奧利司他)； 10)抗血脂異常藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類藥物)；PPARα激動(dòng)劑(氯貝特婁，如吉非貝齊)；膽汁酸多價(jià)螯合劑(考來(lái)烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物甾醇(plant stanols)，合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)以及煙酸和類似物(煙酸和緩釋制劑)； 11)抗高血壓藥物如β阻滯劑(如阿替洛爾、普奈洛爾)；ACE抑制劑(如賴諾普利)；鈣拮抗劑(如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(如坎地沙坦)；α拮抗劑和利尿劑(如呋塞米、芐噻嗪)； 12)止血調(diào)節(jié)劑如抗血栓藥、纖溶活化劑和抗血小板藥物；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血?jiǎng)?肝素及其低分子量類似物、水蛭素)和華法林； 13)拮抗胰高血糖素作用的藥物；和 14)抗炎藥如非甾體抗炎藥(如阿司匹林)和甾體抗炎藥(如可的松)。
本發(fā)明另一方面提供了在下文實(shí)施例中作為終產(chǎn)物制備的個(gè)別化合物及其鹽。
可用于制備所述化合物或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的任何已知方法都可用來(lái)制備本發(fā)明的化合物或其鹽。可用常規(guī)方法對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。例如保護(hù)基團(tuán)如氨基和羧酸保護(hù)基團(tuán)(以及形成方法和最終的脫保護(hù)方法)，參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。
本發(fā)明的另外特征是提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的合成方法。因此，本發(fā)明另一方面提供了式(I)化合物的制備方法，其包括過(guò)程a)至和h)(其中除非另有說(shuō)明，變量如上文對(duì)式(I)化合物的定義) (a)將式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)， R1——Xa
(III) 其中Xa為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，且Xb為羥基，或Xa為羥基且Xb為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 (b)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)
其中Xc為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑且Xd為羥基，或Xc為羥基和Xd為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 (c)將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
其中X5為離去基團(tuán)和X6為金屬，或X6為離去基團(tuán)和X5為金屬；和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 (d)將式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)，并在一步或兩步反應(yīng)中環(huán)合；
其中R1和R11如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 e)將式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，隨后環(huán)合，
其中X7為鹵素或其它離去基團(tuán)，例如-OR(其中-OR表示酯或活化酯)，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 f)將式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，隨后環(huán)合
其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或 g)將式(XV)化合物與式(XVI)化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)
或 h)將式(XVII)化合物與式(XVIII)化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)
其中X8為鹵素或其它合適的離去基團(tuán)且X9為三甲基甲硅烷基，或R11(其中R11如對(duì)式(I)化合物所定義)，和R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況； 此后，如果需要 i)轉(zhuǎn)化式(I)化合物為另一個(gè)式(I)化合物； ii)除去任何保護(hù)基；和/或 iii)形成其鹽。
對(duì)于步驟a)至h)，合適的離去基團(tuán)Xa-Xd和X5至X8為在本領(lǐng)域已知的對(duì)于這些反應(yīng)類型的任何離去基團(tuán)，例如鹵素、烷氧基、三氟甲烷磺?；趸?、甲烷磺?；趸?、對(duì)甲苯磺酰基氧基或有機(jī)金屬部分；或?yàn)樵豢梢赞D(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(例如氧基三苯基膦鎓基團(tuán))的基團(tuán)(例如羥基)。
式(III)至(XVIII)的化合物為可商購(gòu)獲得的，或?yàn)楸绢I(lǐng)域已知的，或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如在所附的實(shí)施例中顯示的方法。對(duì)于更多制備這樣化合物的方法，我們參考我們的PCT出版物WO03/000267、WO 03/015774、WO 03/000262、WO2005/080359和WO2005/080360和其中的參文獻(xiàn)。
式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物的實(shí)例，對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員是眾所周知的，包括官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化，例如水解、氫化、氫解、氧化或還原，和/或其它通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)例如酰胺或金屬催化偶合或親核置換反應(yīng)進(jìn)行的官能團(tuán)化。
對(duì)于上述反應(yīng)具體的反應(yīng)條件如下所述 方法a和b)-醇或苯酚(或優(yōu)選它們的陰離子形式)與合適的親電試劑的親核取代反應(yīng)在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如， (i)使用適當(dāng)?shù)娜〈磻?yīng)，例如醇鹽與芳基鹵代物或三氟甲磺酸酯在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)中在0至200℃溫度范圍下，任選使用微波加熱，任選使用金屬例如鈀(II)、鈀(0)、銅(II)或銅(I)催化；或 (ii)使用適當(dāng)?shù)娜〈磻?yīng)，例如酚鹽與烷基鹵代物或三氟甲磺酸酯在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)中在0至200℃溫度范圍下，任選使用微波加熱，和任選使用金屬例如鈀(II)、鈀(0)，銅(II)或銅(I)催化；或 方法c)合適的金屬為硼、錫、鋅和鎂。合適的離去基團(tuán)為鹵素和三氟甲磺酸酯；式(VII)和(VIII)化合物可以一起在合適的溶劑例如DMF、THF或甲苯中，與堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀在0至200℃溫度范圍下反應(yīng)，任選使用微波加熱或金屬例如鈀(II)、鈀(0)、銅(II)或銅(I)催化； 方法d)-式(IX)和式(X)的化合物可以一起在合適的溶劑例如乙醇、甲苯或乙酸中，用酸催化劑例如氯化鋅、磷酸、對(duì)甲苯磺酸或硫酸反應(yīng)，在0至200℃溫度范圍下，任選使用微波加熱，以一步或兩步反應(yīng)。反應(yīng)還可以在沒(méi)有加入催化劑下加熱完成，任選使用微波加熱。
方法d)在本領(lǐng)域眾所周知為Fischer吲哚合成法(參見(jiàn)例如“TheFischer Indole Synthesis”，Robinson，B，John Wiley and Sons，Chichester，New York，1982)。
方法e)-式(XI)化合物與式(XII)化合物的反應(yīng)使用正-丁基鋰、叔丁基鋰或另一個(gè)合適的堿完成。得到中間體的脫氫任選在合適的溶劑存在下在0-200℃溫度下使用適當(dāng)?shù)乃崂缛宜?TFA)或鹽酸完成。
方法f)-式(XIII)化合物與式(XIV)化合物的反應(yīng)使用正-丁基鋰或另一個(gè)合適的堿完成。得到中間體的脫氫使用適當(dāng)?shù)乃崂缛宜?TFA)或鹽酸任選在合適溶劑的存在下在0-200℃溫度下完成，如在Synthesis 1996，p877中描述的。
方法g)-式(XV)化合物與式(XVI)化合物的反應(yīng)使用正-丁基鋰或另一個(gè)合適的堿在溶劑例如四氫呋喃(THF)中和在溫度-78℃至70℃下完成，如在EP1388541和WO 03/000688中的描述。
方法h)-合適的離去基團(tuán)為鹵素和三氟甲磺酸酯，式(XVII)和(XVIII)化合物可以一起在合適的溶劑例如DMF、THF或甲苯中與堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀在0至200℃溫度范圍下反應(yīng)，使用金屬例如鈀(II)、鈀(0)、銅(II)或銅(I)催化，任選使用微波加熱，如在TetrahedronLetters，38(7)p627-630(1998)，和WO 03/000688，p99中描述的。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)，(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)和/或(XVIII)的某些中間體被認(rèn)為是新的，組成本發(fā)明的獨(dú)立方面。
在制備過(guò)程中，使用分子內(nèi)官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是有益的?？赏ㄟ^(guò)任何文獻(xiàn)中描述的或熟練的化學(xué)人員已知的適合除去所提及的保護(hù)基團(tuán)的便利的方法來(lái)除去保護(hù)基團(tuán)，在所述方法中選擇對(duì)分子中其它基團(tuán)影響最小的保護(hù)基團(tuán)除去方法。
為方便起見(jiàn)，下面給出了保護(hù)基團(tuán)的具體實(shí)例，其中“低級(jí)”表示所用基團(tuán)優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子。應(yīng)了解這些實(shí)例并不是窮舉性的。類似地下面給出的除去保護(hù)基團(tuán)的方法的具體實(shí)例也不是窮舉性的。未明確提到的保護(hù)基團(tuán)的使用和脫保護(hù)方法當(dāng)然也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基團(tuán)可為形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的殘基，或者為形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選包含1-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基、叔丁基)；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基；低級(jí)脂肪族酰氧基低級(jí)烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊?；趸谆?；低級(jí)烷氧基羰基氧基低級(jí)烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級(jí)烷基(如對(duì)甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基和酞基)；三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級(jí)烷基)甲硅烷基低級(jí)烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特別適合除去羧基保護(hù)基團(tuán)的方法包括如酸-、金屬-或酶-催化的水解作用。
羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、叔丁基、低級(jí)烯基(如烯丙基)；低級(jí)烷酰基(如乙酰基)；低級(jí)烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級(jí)烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(如苯甲?；趸驶?、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基)；三低級(jí)烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氫吡喃-2-基；芳基低級(jí)烷基(如芐基)；和三芳基低級(jí)烷基(如三苯基甲基)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲?；?、芳烷基(如芐基和取代芐基、如對(duì)甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基)；二對(duì)茴香基甲基和呋喃基甲基；低級(jí)烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級(jí)烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基(如芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(如亞甲基)；亞芐基和取代亞芐基。
除去羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的合適的方法包括，例如親核置換，酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解，或?qū)θ玎徬趸S氧基羰基的光解，或?qū)坠柰榛梅镫x子。例如，可用三甲基甲硅烷基碘除去羥基的甲基醚保護(hù)基團(tuán)。可通過(guò)水解除去羥基的叔丁基醚保護(hù)基團(tuán)，如在甲醇中采用鹽酸進(jìn)行水解。
酰胺基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芳烷氧基甲基(如芐基氧基甲基和取代芐基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(如4-甲氧基芐基)；2，4-二(烷氧基)芐基(如2，4-二(甲氧基)芐基)；和烷-1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。
可通過(guò)將酰胺基與適當(dāng)?shù)姆纪檠趸谆然锓磻?yīng)而將芳烷氧基甲基引入到酰胺基團(tuán)，并通過(guò)催化氫化除去?？赏ㄟ^(guò)將酰胺與適當(dāng)?shù)穆然锓磻?yīng)而引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，并通過(guò)酸除去；或在包含甲硅烷基的情況下，用氟化物離子。可通過(guò)與適當(dāng)鹵化物的芳基化反應(yīng)或烷基化反應(yīng)方便地引入烷氧基苯基和烷氧基芐基，并通過(guò)與硝酸鈰銨的氧化作用除去。最后，可通過(guò)將酰胺與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)而引入烷-1-烯基，并用酸除去。
在以上其它藥物組合物、過(guò)程、方法、應(yīng)用和藥物制備特征中，還使用本文描述的本發(fā)明化合物的另選的和優(yōu)選的方面和實(shí)施方案。
以下實(shí)施例是為了示例的目的而不是為了限制本申請(qǐng)的范圍。每一示例化合物表示本發(fā)明的特定和獨(dú)立方面。在下面的非限制性實(shí)施例中，除非另有聲明 (i)蒸發(fā)通過(guò)旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)進(jìn)行，后處理程序在通過(guò)過(guò)濾除去殘留固體如干燥劑后進(jìn)行； (ii)操作在室溫下，即18-25℃，在惰性氣體如氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行； (iii)給出產(chǎn)率僅是為了示例而非必然是最大可得到產(chǎn)量； (iv)除非另有聲明，式(I)化合物的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由場(chǎng)強(qiáng)度(對(duì)質(zhì)子)為300MHz(通常用Varian Gemini 2000)或400MHz(通常用Bruker AvanceDPX400)的核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確證；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以δ表示，峰多重性如下所示s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰； (v)中間體通常不全部表征，其純度由薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜(IR)或NMR分析測(cè)定； (vi)除非另有聲明，用色譜法純化通常是指硅膠快速柱色譜法。柱色譜法通常采用預(yù)填裝的硅膠筒(從4g至400g)如RedisepTM(例如可得自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK)，洗脫使用泵和級(jí)分收集器系統(tǒng)。
(vii)質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)在LCMS系統(tǒng)上產(chǎn)生，其中HPLC組件通常包含Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790&2795)儀，并用PhemonenexGemini C18 5μm，50×2mm柱(或類似的)運(yùn)行，可用酸性洗脫液(例如采用梯度為0-95％的水/乙腈與5％的1％甲酸的50∶50水∶乙腈(v/v)溶液的混合物；或采用甲醇代替乙腈的等同溶劑系統(tǒng))，或堿性洗脫液(例如采用梯度為0-95％水/乙腈與5％的0.1％880氨的乙腈溶液的混合物)洗脫；MS組件通常包含Waters ZQ光譜儀。產(chǎn)生電子噴射(ESI)正和負(fù)基峰強(qiáng)度的色譜圖和220-300nm的UV總吸收色譜圖，給出m/z值；通常除非另有聲明，僅記錄表示母體質(zhì)量的離子，所述取值對(duì)于正離子模式下為(M+H)+；對(duì)于負(fù)離子模式下為(M-H)-； (viii)合適的微波反應(yīng)器包括″Smith Creator″、″CEM Explorer″、″Biotage Initiator sixty″和″Biotage Initiator eight″。
(ix)制備型HPLC分離在標(biāo)準(zhǔn)GilsonTM HPLC設(shè)備上采用150X21.2mm Phenomenex Luna 10微米C18(2)100A柱，和標(biāo)準(zhǔn)梯度洗脫方法(5-95％乙腈梯度用水作為助溶劑和0.2％三氟乙酸作為修飾劑，12.5min梯度與2.5min保持在95％乙腈中)在Unipoint軟件上運(yùn)行。
縮寫(xiě) DCM二氯甲烷 DMA二甲乙酰胺 MgSO4 硫酸鎂 THF四氫呋喃 DMSO 二甲亞砜 MeOH 甲醇 MeOD 全氘化甲醇 DMF二甲基甲酰胺； TFA三氟乙酸； LDA二異丙基酰胺鋰 EDAC N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 EtOAc 乙酸乙酯 所有最終化合物的名稱采用ACD NAME計(jì)算機(jī)程序包獲得。
實(shí)施例12-{3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0和-5℃之間在氬氣氛下將正-丁基鋰(2.6ml 1.6M己烷溶液，4.2mmol)滴加到(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.39mmol)在THF中的溶液中；該溶液轉(zhuǎn)變?yōu)樯罴t色，攪拌大約20min。滴加Weinreb酰胺(3-(芐氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺，500mg，1.39mmol)在THF中的(1mL)的溶液。然后經(jīng)約1.5h使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。在0℃用水淬滅反應(yīng)混合物，使其達(dá)到室溫，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌(x2)，干燥(MgSO4)和在真空下濃縮得到粗品中間體，為黃色油狀物(725mg)，將其反應(yīng)，不純化或表征。
在環(huán)境溫度下將TFA(10mL)加入到從以前步驟得到的粗品中間體在DCM(15mL)中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，通過(guò)制備型的HPLC純化得到標(biāo)題化合物(150mg)，為黃色固體，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，3H)，3.49(s，3H)，3.63(m，2H)，4.74(m，1H)，5.22(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.12(d，2H)，7.35(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.51(d，2H)，8.14(d，1H)，8.35(d，1H)，14.94(s，1H)，m/z 389，(M+H)+. 必須的(3-(芐氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺原料制備如下 (3-(芐氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺
將3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(10.0g，31.6mmol)，N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.63g，47.5mmol)和DMAP(7.73g，63.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液用EDAC(9.07g，47.5mmol)處理，將得到的溶液在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后用EtOAc稀釋，相繼用水(兩次)、1M檸檬酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，為油狀物(約10g)。將其用色譜法純化(330g硅膠柱，CombiFlashTM，用含有逐步增加量的EtOAc的己烷[25％，37.5％，50％])洗脫得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，(8.5g)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.19(d，3H)，3.22(s，3H)，3.28(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.53(s，3H)，4.59-4.69(m，1H)，5.12(s，2H)，6.65-6.71(m，2H)，6.73(s，1H)，7.29-7.48(m，5H)，m/z 358(M-H)-，360(M+H)+. 必須的3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸原料的制備如在WO 2005/121110中的描述。
實(shí)施例22-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺?；?苯氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
將3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚(21mg，0.07mmol)在DMA(1mL)中的溶液用碳酸銫(46mg，0.14mmol)和4-氟苯基磺酸甲酯(24mg，0.14mmol)處理，將反應(yīng)混合物在115℃加熱約3h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)，通過(guò)制備型的HPLC純化得到標(biāo)題化合物(12.4mg)，為黃色油狀物，1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.36(d，3H)，3.15(s，3H)，3.44(s，3H)，3.59(m，2H)，4.74(m，1H)，6.84(s，1H)，7.16(s，1H)，7.26(m，3H)，7.43(m，2H)，7.98(d，2H)，8.34(s，1H)，8.44(d，1H)，m/z 453(M+H)+. 必須的苯酚原料的制備如下 3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚
將2-{3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，3.46mmol)和甲酸銨(0.437g，6.93mmol)在乙醇(53mL)中的溶液用30％披鈀碳催化劑處理，將混合物在80℃攪拌下加熱約2h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑。濾液在真空下濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.87g)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，3.36(s，3H)，3.43(d，1H)，3.53(d，1H)，4.50(m，1H)，6.45(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.84(d，2H)，7.00(dd，1H)，7.85(dd，1H)，8.14(dd，1H)，m/z299(M+H)+。將其使用，不用進(jìn)一步純化。
必須的2-{3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的原料制備如在實(shí)施例1中描述的。
實(shí)施例32-{3-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
該化合物以與在實(shí)施例2中的描述基本類似的方式制備，以3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚和氮雜環(huán)丁烷-1-基-(5-溴嘧啶-2-基)甲酮為原料；反應(yīng)用微波加熱完成(200℃，2h)，并加入催化量的溴三(三苯基膦)銅(I)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H)，2.33(s，2H)，3.34(s，3H)，3.50(m，2H)，4.25(s，2H)，4.55(s，2H)，4.67(m，2H)，6.67(s，1H)，6.87(s，1H)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H)，7.31(s，1H)，8.08(s，1H)，8.28(d，2H)，9.05(s，1H)，15.17(s，1H)，m/z460(M+H)+. 實(shí)施例48-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯
在氬氣氛下將正-丁基鋰(1.99mL的1.6M溶液，3.19mmol)的溶液滴加到二異丙基胺(0.447mL，3.19mmol)在THF中的(10.5mL)的溶液中，保持溫度在-16℃和-11℃之間。將得到的溶液在該溫度下攪拌約30min。然后將甲基吡嗪(0.194mL，2.12mmol)滴加到預(yù)先形成的LDA溶液(保持在-15℃)中，其立刻轉(zhuǎn)變?yōu)樯钭厣?，將溶液再攪拌一小時(shí)，保持溫度在-15℃和-10℃之間。滴加3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-芐腈(631mg，2.12mmol)在THF(4mL)中的溶液，保持反應(yīng)混合物在-15℃。在加入后，將反應(yīng)混合物經(jīng)幾小時(shí)升溫至環(huán)境溫度，然后放置過(guò)夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，在真空下除去THF，殘余物用4×10ml部分的乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)和在真空下蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將其通過(guò)色譜法(CompanionTM使用12g硅膠柱和用含有MeOH的DCM，0-10％梯度洗脫)，進(jìn)一步通過(guò)制備型的HPLC純化得到標(biāo)題化合物，為明亮的黃色固體(106mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.33(d，3H)，3.44(s，3H)，3.58(m，2H)，4.71(m，1H)，5.20(s，2H)，6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，7.34(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，8.33(d，2H)，m/z 390(M+H)+. 必須的3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-芐腈原料的制備如下 3-[(，2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-芐腈
將3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺(6.9g，21.9mmol)和吡啶(7.1mL，87.6mmol)在二噁烷中的溶液在冰浴下冷卻，保持剛剛高于凝固點(diǎn)；經(jīng)～5min加入三氟乙酸酐(TFAA，7.4mL，52.6mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌15min，然后使其升溫至環(huán)境溫度。進(jìn)一步連續(xù)攪拌4小時(shí)，然后在真空下除去溶劑，將殘余物溶解在EtOAc(～200mL)中；將得到的溶液相繼用一份水、稀(1M)檸檬酸溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(7.3g)。將其經(jīng)色譜法(120g Si柱，Combi-flash GraduateTM，用含有EtOAc 0-20％的異己烷洗脫)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(4.3g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(d，3H)，3.28(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，4.67-4.77(m，1H)，5.19(s，2H)，6.89-6.95(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.31-7.49(m，5H)，m/z 296(M-H)-. 必須的3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺原料制備如下 3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺
將草酰氯(3.4ml，37.9mmol)滴加到3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(10.0g，31.6mmol)在含有DMF(1mL)的無(wú)水DCM(80mL)的溶液中。在氬氣氛下在環(huán)境溫度下將該溶液攪拌30min，然后濃縮為黃色油狀物。將該油狀物重新溶解在無(wú)水DCM(80mL)中，冷卻至～10-15℃。滴加氨(10mL 7M甲醇溶液，69.5mmol)，將得到的白色懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌1h，然后在真空下濃縮。加入DCM(100mL)，通過(guò)過(guò)濾除去不可溶的物質(zhì)。濾液濃縮為黃色油狀物(10.95g)。將其通過(guò)色譜法(120g硅膠柱，Combiflash GraduateTM，用含有25％-75％EtOAc的己烷梯度洗脫)純化得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，(8.3g)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.21(d，3H)，3.29(s，3H)，3.40-3.53(m，2H)，4.58-4.71(m，1H)，5.13(s，2H)，6.72(s，1H)，05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30(br s，1H)，7.33-7.50(m，5H)，7.89(br s，1H)；該光譜還含有溶劑(乙酸乙酯)產(chǎn)生的峰，m/z 316(M+H)+. 必須的3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸原料根據(jù)實(shí)施例1指定的參考文獻(xiàn)制備。
生物學(xué) 試驗(yàn) 可用下面的方式試驗(yàn)式(I)化合物的生物效應(yīng)。
(1)酶活性 重組人胰臟GLK的酶活性可通過(guò)孵育GLK、ATP和葡萄糖來(lái)測(cè)定。產(chǎn)物形成速率可通過(guò)將測(cè)定物與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH系統(tǒng)偶聯(lián)，然后檢測(cè)在340nm處的吸光度隨時(shí)間的線性增加來(lái)確定(Matschinsky等人1993)。可用該測(cè)定方法在GLKRP存在下或沒(méi)有GLKRP存在下評(píng)價(jià)化合物對(duì)GLK活化作用，如在Brocklehurst等人(Diabetes 2004，53，535-541)中所描述。
重組GLK和GLKRP的產(chǎn)生 采用Sambrook J，F(xiàn)ritsch EF & Maniatis T，1989所述確定的技術(shù)，通過(guò)PCR分別從人胰臟和肝臟mRNA來(lái)獲得人GLK和GLKRP cDNA。根據(jù)Tanizawa等人1991和Bonthron，D.T.等人1994(后來(lái)在Warner，J.P.1995中校正)顯示的GLK和GLKRP cDNA序列來(lái)設(shè)計(jì)PCR引物。
在Bluescript II載體中克隆 采用pBluescript II，(Short等人1998)將GLK和GLKRP cDNA克隆到大腸桿菌(E.coli)中，pBluescript II是一種類似于Yanisch-Perron C等人(1985)使用的重組克隆載體系統(tǒng)，包含基于colEI的復(fù)制子，該復(fù)制子帶有含多個(gè)獨(dú)特限制性位點(diǎn)的多接頭DNA片段(側(cè)翼是噬菌體T3和T7啟動(dòng)子序列)；絲狀噬菌體復(fù)制起始起點(diǎn)和氨芐西林抗藥性標(biāo)記基因。
轉(zhuǎn)化 大腸桿菌轉(zhuǎn)化通常通過(guò)電穿孔進(jìn)行。將400mL菌株DH5a或BL21(DE3)的培養(yǎng)物在L-肉湯培養(yǎng)基(broth)中生長(zhǎng)至OD 600為0.5，以2000g離心收獲。將該細(xì)胞用冰冷的去離子水洗滌兩次，再懸浮于1mL10％甘油中，在-70℃下等份保存。用Millipore V seriesTM膜(0.0025mm)孔徑)對(duì)連接混合物(ligation mix)進(jìn)行脫鹽。將40ml細(xì)胞與1mL連接混合物或質(zhì)粒DNA在冰上在0.2cm電穿孔透明試管中孵育10分鐘，然后用Gene PulserTM儀(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF脈沖。轉(zhuǎn)化體在補(bǔ)充有10mg/mL四環(huán)素或100mg/mL氨芐西林的L-瓊脂上選擇。
表達(dá) GLK從E.coli BL21細(xì)胞中的pTB375NBSE載體表達(dá)，產(chǎn)生包含緊鄰N-端蛋氨酸的6-His標(biāo)記的重組蛋白?；蛘?，另一合適的載體為pET21(+)DNA，Novagen，批號(hào)697703。6-His標(biāo)記用于在裝有購(gòu)自Qiagen(批號(hào)30250)的鎳-次氨基三乙酸瓊脂糖的柱子上純化重組蛋白。
GLKRP從E.coli BL21細(xì)胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)載體表達(dá)，產(chǎn)生包含C-末端FLAG標(biāo)記的重組蛋白。該蛋白最初用DEAE Sepharose離子交換純化，接著利用FLAG標(biāo)記在購(gòu)自Sigma-Aldrich(批號(hào)A1205)的M2抗-FLAG免疫親和性柱上進(jìn)行最后的純化。
一般說(shuō)來(lái)本發(fā)明化合物具有葡萄糖激酶活化活性EC50小于約30μM，特別地小于約10μM，優(yōu)選小于約1μM，更優(yōu)選小于約0.1μM。例如，實(shí)施例1具有0.12μM的EC50。
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權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中
環(huán)A選自苯基和HET-1；
X1、X2和X3相互獨(dú)立為CH或N，條件是X1、X2和X3中只有一個(gè)可以為N；
L是選自-O-和-(1-3C)烷基O-的連接基(其中氧直接連接于被-OR1取代的中心苯基環(huán)上)；
R1選自(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基；
其中在R1的任何定義中的任何烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或HET-1a基團(tuán)可以任選在可用的碳原子上被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代和/或選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基磺?；被?、(1-6C)烷基磺?；?N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺?；?、二(1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺?；?、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；
HET-1和HET-1a獨(dú)立為4-、5-或6-元的C-或N-連接的飽和的，部分或全部不飽和的含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S雜原子的雜環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，其中在雜環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；
R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；
HET-2為4-、5-或6-元的C-或N-連接的飽和的、部分或全部不飽和的含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S雜原子的雜環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換，和其中在雜環(huán)上的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)，該環(huán)任選在可用的氮原子(條件是所述氮不會(huì)由此被季銨化)上被選自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7的取代基取代；
R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基；
R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、氰基、-NR4’R5’和-C(O)NR5R5的1或2個(gè)取代基取代]、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、(2-4C)鏈烯基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)、(2-4C)炔基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；
R5(在每種情況下獨(dú)立地)選自氫、(1-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基；
或R4和R5與它們連接的氮原子一起可以形成HET-3定義的雜環(huán)系統(tǒng)；
R4’和R5’獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基；或
R4’和R5’與它們連接的氮原子一起可以形成4-至6-元的飽和環(huán)；
R6選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
HET-3為N連接的4至7元的飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，任選含有1或2個(gè)另外獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(除連接的N原子外)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-替換和其中在環(huán)中的硫原子可以任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；該環(huán)任選在可用的碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代；
當(dāng)R8是碳上的取代基時(shí)，它選自鹵素、-OR5、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
當(dāng)R8是氮上取代基時(shí)，它選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9選自(1-4C)烷基、鹵素、氰基、羥基(1-4C)烷基、二羥基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基；
R10選自甲氧基、甲基和鹵素；
R11選自氫和(1-4C)烷基；
p(在每種情況下獨(dú)立地)為0、1或2；
m為0或1；
n為0、1或2。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R11為氫。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中環(huán)A選自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
4.權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其為式(1A)的化合物
5.權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其為式(IB)的化合物
6.權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其為式(IC)的化合物
7.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其鹽，其中
環(huán)A為苯基或嘧啶基，特別為苯基；
L為-O-或-(1-3C)烷基O-；
R1為(1-6C)烷基，任選被選自羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2選自甲基磺酰基和氮雜環(huán)丁烷基羰基；
R3選自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基；
R9，如果存在，為鹵素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11為氫；
m為0或1；
n為0或1。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其為下列任何一個(gè)或多個(gè)
2-{3-(芐氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和/或
8-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯。
9.包含前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的藥用組合物。
10.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，用作藥物。
11.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，用在用于治療通過(guò)GLK介導(dǎo)的疾病的藥物制備中。
12.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療2型糖尿病的藥物中的用途。
13.治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法，通過(guò)給需要這樣治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病為2型糖尿病。
15.制備式(I)化合物的方法，包含方法a)至h)(除非另外定義，其中變量如權(quán)利要求1所定義)
(a)將式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，
R1——Xa
(III)
其中Xa為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，且Xb為羥基，或Xa為羥基且Xb為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
(b)將式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)
其中Xc為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑且Xd為羥基，或Xc為羥基和Xd為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
(c)將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
其中X5為離去基團(tuán)和X6為金屬，或X6為離去基團(tuán)和X5為金屬；和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
(d)將式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)，并在一步或兩步反應(yīng)中環(huán)合；
其中R1和R11如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
e)將式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，隨后環(huán)合，
其中X7為鹵素或其它離去基團(tuán)，例如-OR(其中-OR表示酯或活化酯)，和其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
f)將式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，隨后環(huán)合
其中R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；或
g)將式(XV)化合物與式(XVI)化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)
或
h)將式(XVII)化合物與式(XVIII)化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)
其中X8為鹵素或其它合適的離去基團(tuán)且X9為三甲基甲硅烷基，或R11(其中R11如對(duì)式(I)化合物所定義)，和R1如對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的情況；
此后，如果需要
i)轉(zhuǎn)化式(I)化合物為另一個(gè)式(I)化合物；
ii)除去任何保護(hù)基；和/或
iii)形成其鹽。
全文摘要
式(I)化合物，其中R1至R11、A和X1至X3如在說(shuō)明書(shū)中所描述，和它們的鹽，是葡萄糖激酶(GLK)活化劑，因此用于治療例如2型糖尿病。還描述了制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/437GK101263140SQ200680033566
公開(kāi)日2008年9月10日 申請(qǐng)日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者P·W·R·考爾克特, D·麥克雷徹, N·J·紐科姆, K·G·皮克, G·R·羅布, M·J·韋林 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司