專(zhuān)利名稱(chēng)：包含網(wǎng)狀復(fù)合材料的醫(yī)療器械的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具體用于治療和/或診斷目的包括多孔網(wǎng)狀復(fù)合材 料的醫(yī)療器械及其生產(chǎn)方法。具體地，本發(fā)明涉及一種包括多孔復(fù)合材料的醫(yī)療器械，所述材料可以通過(guò)包括下列步驟的方法獲得 提供一種包含至少一種無(wú)機(jī)和/或有機(jī)成網(wǎng)劑的液體混合物和至少 一種選自聚合物或聚合物混合物的基體材料；和固化所述混合物。
背景技術(shù)：
在生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不同應(yīng)用領(lǐng)域中，多孔材料對(duì)可植入材料和 作為藥物載體等起著日益重要的作用。復(fù)合物的應(yīng)用允許組合具有不同物理-化學(xué)性質(zhì)的不同材料，產(chǎn) 生具有全新或至少改進(jìn)性質(zhì)的復(fù)合材料。因此，與非復(fù)合材料相比， 在總重較輕的情況下，復(fù)合物可以表現(xiàn)出相同或較高的穩(wěn)定性、生 物相容性和/或強(qiáng)度。傳統(tǒng)上，多孔復(fù)合材料經(jīng)常通過(guò)燒結(jié)法制備。將包含纖維、樹(shù) 枝狀或球狀形式的前體顆粒的粉末壓入模中或擠出，然后經(jīng)歷燒結(jié) 過(guò)程。在該材料中，材料的剛性、孔徑和表面積取決于實(shí)際所用粉 末的填充密度、尺寸、形式和顆粒組成。這些方法的一個(gè)缺點(diǎn)可能在于孔徑的調(diào)整幾乎不可控制，并且 機(jī)械性質(zhì)只能被不充分地調(diào)整，尤其與孔徑、孔隙率或表面積相關(guān)。 特別地，燒結(jié)過(guò)程的參數(shù)也可以影響多孔材料的強(qiáng)度、孔徑和表面 積。通常，必須隨后在附加加工步驟中例如通過(guò)氣相沉積、電鍍或 化學(xué)鍍來(lái)調(diào)整孔徑，以通過(guò)加入其它材料來(lái)減小大孔的尺寸，以改 善均勻的孔徑分布。但是，這些方法導(dǎo)致這些多孔材料中可用面積 減少。其它方法基于用漿料噴涂預(yù)燒結(jié)的多孔材料、后續(xù)烘干和再 次燒結(jié)。這些方法導(dǎo)致材料從漿料中孔擴(kuò)散進(jìn)入多孔的燒結(jié)結(jié)構(gòu)， 并導(dǎo)致第二加工步驟中沉淀的材料粘性不足，這尤其是由于材料的 不同的熱膨脹和收縮系數(shù)所引起。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 04/054625中，用粉末狀納米顆粒材料涂
布已經(jīng)預(yù)燒結(jié)的多孔材料，隨后再燒結(jié)。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/15292中，通過(guò)利用粘結(jié)劑分散纖維和隨后在燒結(jié)加工之前、期 間或之后氣化該混合物來(lái)獲得包含多孔纖維的復(fù)合結(jié)構(gòu)。上述方法的另一個(gè)缺點(diǎn)在于燒結(jié)法通常在高溫下進(jìn)行，因而在 例如用于涂布熱穩(wěn)定性不足的醫(yī)療器械時(shí)產(chǎn)生問(wèn)題。例如，由形狀 記憶合金制成的支架或由聚合物材料制備的人工心臟瓣膜對(duì)極端 溫度相當(dāng)敏感。因此，這些方法的特殊缺點(diǎn)在于以成本高昂的模制 成型工藝將材料加工成穩(wěn)定的二或三維結(jié)構(gòu)，并且由于材料的脆 性，通常只能形成有限的形式。此外，根據(jù)常規(guī)方法加工材料經(jīng)常需要幾個(gè)后處理加工步驟， 并且燒結(jié)工藝實(shí)質(zhì)上因必須使用的條件而僅限于無(wú)機(jī)復(fù)合物。發(fā)明內(nèi)容可能需要繼續(xù)在醫(yī)療器械上提供具有改進(jìn)性質(zhì)的多孔涂層，尤 其是需要對(duì)可在物理化學(xué)性質(zhì)如生物相容性方面適應(yīng)其單一應(yīng)用 的特殊需要的材料。此外，可能需要繼續(xù)使醫(yī)療器械上的多孔涂層 或器械自身的結(jié)構(gòu)材料具有另外的功能，例如賦予允許通過(guò)成像法 檢測(cè)涂層器械的發(fā)送信號(hào)性質(zhì)。此外，可能需要包括功能性多孔材料的醫(yī)療器械和它們的制造 方法，其可采用成本有效方式生產(chǎn)。在本發(fā)明的幾個(gè)目的中， 一個(gè)示例性目的是提供一種功能涂層 醫(yī)療器械，其涂層例如是基于與合適的基體材料聯(lián)合使用的易于改 性的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)顆粒。另一個(gè)目的是提供例如改進(jìn)的醫(yī)療器械，其部分由性質(zhì)可單獨(dú) 調(diào)整適應(yīng)該器械專(zhuān)門(mén)應(yīng)用的材料構(gòu)成。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在涂層中提供例如可調(diào)整的、優(yōu)選自組 織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)性質(zhì)，在同一材料的基礎(chǔ)上，其允許生產(chǎn)任意可能的 二或三維結(jié)構(gòu)的涂層，以及提供一種精細(xì)結(jié)構(gòu)，例如單獨(dú)調(diào)整的孔 隙率，優(yōu)選基本不使材料的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性劣化。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于例如提供一種醫(yī)療器械，其由可用作 涂層的材料以及具有期望性質(zhì)的本體材料制成。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于例如提供一種醫(yī)療器械，其可整體或
部分由具有期望性質(zhì)的功能性多孔復(fù)合材料生產(chǎn)。本發(fā)明的另 一個(gè)目的在于例如提供一種生產(chǎn)多孔網(wǎng)狀復(fù)合材料 的方法，該多孔網(wǎng)狀復(fù)合材料可由廉價(jià)的和性質(zhì)可大幅變化的原料 以成本有效的方式在少數(shù)幾個(gè)加工步驟中生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于例如提供一種生產(chǎn)由多孔復(fù)合材料制 成的醫(yī)療器械或該器械上的涂層的方法，該多孔復(fù)合材料可允許單 獨(dú)調(diào)整生物相容性、熱膨脹系數(shù)、電學(xué)性質(zhì)、介電性質(zhì)、導(dǎo)電性質(zhì) 或半導(dǎo)電性質(zhì)和磁性或光學(xué)性質(zhì)及其任意組合。例如，本發(fā)明的這些或其它目的可以通過(guò)本發(fā)明的一個(gè)示例性 實(shí)施方案來(lái)實(shí)現(xiàn)，該實(shí)施方案提供包含多孔復(fù)合材料的醫(yī)療器械， 其中所述復(fù)合材料包括至少 一種成網(wǎng)劑和至少 一種基體材料，該基 體材料包含至少一種有機(jī)聚合物。該成網(wǎng)劑可嵌入基體材料中。在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，提供一種如上所述的醫(yī)療器械，其中所述復(fù)合材料可通過(guò)包括下列步驟的方法獲得a) 提供一種液體混合物，其包含i) 至少一種成網(wǎng)劑；和ii) 至少一種基體材料，其包含至少一種有機(jī)聚合物；和b) 固化所述混合物。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，提供一種具有包括多孔復(fù) 合材料的涂層的醫(yī)療器械，其中所述復(fù)合材料包含至少 一種成網(wǎng)劑 和至少一種基體材料，該基體材料包含至少一種有機(jī)聚合物。該醫(yī)療器械可以部分由復(fù)合材料構(gòu)成，其可基本完全由復(fù)合材 料構(gòu)成，并且其可以例如包含由復(fù)合材料制成的涂層，該涂層可以 覆蓋該器械的至少部分表面。在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，多孔復(fù)合材料可以具有多 孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其孔徑范圍是l nm到約400微米，或者，在另一個(gè) 示例實(shí)施方案中，孔徑范圍是約500 nm到約1000 #:米。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，該器械可以包含例如納米 或微米晶體顆粒的顆粒形式的成網(wǎng)劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包含在該器械中的成網(wǎng)劑可以 為選自管、纖維或線中的至少一種形式。 在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的成網(wǎng) 劑可以是例如納米或微米晶體顆粒的顆粒形式，其可以包括至少兩 種粒徑級(jí)分的相同或不同材料，該級(jí)分的尺寸相差至少1.1倍或至少2倍。而且，成網(wǎng)劑可以具有選自管、纖維或線的形式。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包含在上述器械中的成網(wǎng)劑可 以包括無(wú)機(jī)材料，例如金屬、金屬化合物、金屬氧化物、半導(dǎo)體金屬化合物、碳類(lèi)例如碳纖維、石墨、煙碳、碳黑、富勒烯或納米管； 或者該成網(wǎng)材料可以包括顆粒狀有機(jī)材料或由有機(jī)材料制成的纖 維，該有機(jī)材料為例如聚合物、低聚物或預(yù)聚物，例如脂肪族或芳 香族聚烯烴的均聚物或共聚物，例如聚乙烯或聚丙烯；或生物聚合 物。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的成網(wǎng) 劑可以包括與至少 一種有機(jī)材料聯(lián)用的至少 一種無(wú)機(jī)材料，或至少 一種顆粒材料與具有選自管、纖維或線形式的至少一種材料的組 合。在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的基體 材料可以包括低聚物、聚合物、共聚物或預(yù)聚物、熱固性材料、熱 塑性材料、合成橡膠、可擠出的聚合物、注射成型聚合物或可模壓 成型聚合物，例如環(huán)氧樹(shù)脂、苯氧基樹(shù)脂、醇酸樹(shù)脂、環(huán)氧聚合物、 聚(甲基)丙烯酸酯、不飽和聚酯、飽和聚酯、聚烯烴、橡膠膠乳、 聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚硅氧烷、聚縮醛、纖維素 或纖維素衍生物。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的基體 材料選自適于插入人體或動(dòng)物體的植入物，例如用于治療或診斷目 的的醫(yī)療器械或植入物，其選自血管內(nèi)假體、支架、冠狀動(dòng)脈支架 (coronary stent)、夕卜周血管支架(peripheral stent)、夕卜科植人物、矯 形植入物、矯形骨假體、人工關(guān)節(jié)、骨替代物、脊柱的胸或腰區(qū)內(nèi) 的脊堆替代物；人工心臟、人工心臟瓣膜、皮下植入物、肌肉內(nèi)植入物、可植入的藥物遞送裝置、導(dǎo)管、用于導(dǎo)管或其部分的導(dǎo)線、 手術(shù)器械、外科用針、螺釘、釘、夾具、U形釘、培養(yǎng)活材料的支 持物或用于組織工程的支架。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的基體
材料可以包括可從該器械內(nèi)控制釋放的活性成分，其選自生物活性 成分，可包括微生物、病毒載體、細(xì)胞或活組織，優(yōu)選在生理流體 存在下可從復(fù)合材料溶解或萃取的治療活性成分，或用于診斷目的 的試劑，例如標(biāo)記物、造影劑或不透射線材料，其可以通過(guò)物理、化學(xué)或生物學(xué)方法如x-射線、核磁共振(NMR)、計(jì)算機(jī)斷層攝影法、 閃爍照相法、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)、超聲、射頻(RF) 或光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢測(cè)或產(chǎn)生可通過(guò)上述方法檢測(cè)的信 號(hào)。此外，在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，包含在上述器械中的成網(wǎng) 劑可以選自能夠形成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)和/或能夠自取向形成三維結(jié)構(gòu)的 材料。在本發(fā)明的又一個(gè)示例實(shí)施方案中，提供一種如上所述的醫(yī)療 器械，其可以是支架、藥物洗脫支架、藥物遞送植入物或藥物洗脫 矯形植入物。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，該醫(yī)療器械的復(fù)合材料可以 是選自煙碳、富勒烯、碳纖維、二氧化硅、二氧化鈦、金屬顆粒、 鉭顆?；蚓垡蚁╊w粒中的至少 一種的成網(wǎng)劑；而基體材料可以是選 自環(huán)氧樹(shù)脂或苯氧基樹(shù)脂中的至少一種。該器械或其部分，尤其是 其涂層可以例如得自包含至少一種有機(jī)溶劑的液體混合物，其可以 通過(guò)不分解基體材料的熱處理除去溶劑而凝固。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，提供上述醫(yī)療器械作為體內(nèi) 或體外培養(yǎng)細(xì)胞和/或組織的支持物的用途，例如用作組織工程支架，其中該器械可用于活體或用于生物反應(yīng)器中。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，上述器械的復(fù)合材料可以通 過(guò)包括凝固步驟的方法生產(chǎn)，該方法可以包括熱處理、干燥、冷凍 干燥、施加真空，例如蒸發(fā)溶劑或交聯(lián)，其中交聯(lián)可以通過(guò)化學(xué)、 熱或輻射引發(fā)。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，上述器械的復(fù)合材料可以通 過(guò)以下方法生產(chǎn)其中凝固可以包括將包含成網(wǎng)劑和基體材料的液 體混合物相分離成固體和液相，或例如在除去溶劑之前或通過(guò)除去 溶劑使液體混合物中的固體沉淀，和/或通過(guò)交聯(lián)基體材料的方法。 在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，生產(chǎn)上述器械的復(fù)合材料的 過(guò)程中所用的相分離或沉淀可以通過(guò)增加包含成網(wǎng)劑和基體材料 的液體混合物的粘度來(lái)引發(fā)，粘度增加可以通過(guò)例如交聯(lián)、固化、 干燥、快速升溫、快速降溫或快速去除溶劑等引起。在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，在生產(chǎn)該醫(yī)療器械的復(fù)合材 料期間，基體材料基本不分解。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，在生產(chǎn)上述器械的復(fù)合材料 的過(guò)程中所用的液體混合物可以包括至少 一種交聯(lián)劑，其可以合適 地選擇以使凝固步驟之前液體混合物加工期間的交聯(lián)基本不導(dǎo)致 體系的粘度變化，和/或交聯(lián)反應(yīng)基本只在凝固期間開(kāi)始。根據(jù)本發(fā)明的示例實(shí)施方案，發(fā)現(xiàn)可由包含通過(guò)以下方法生產(chǎn) 的網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料獲得改進(jìn)的醫(yī)療器械，該方法提供單獨(dú) 調(diào)節(jié)材料的物理化學(xué)性質(zhì)的高靈活性并且易于功能化用于治療和 診斷領(lǐng)域的幾項(xiàng)應(yīng)用。特別地，發(fā)現(xiàn)適于醫(yī)療器械的涂層或生產(chǎn)的 復(fù)合材料的孔隙率及孔徑可利用文中描述的過(guò)程選擇性調(diào)整，例如 通過(guò)合適地選擇成網(wǎng)劑的量和種類(lèi)、它們的幾何形狀和顆粒尺寸， 以及例如通過(guò)適當(dāng)?shù)亟M合不同顆粒尺寸的成網(wǎng)劑和基體材料來(lái)調(diào) 整。特別地，根據(jù)本發(fā)明可以輕易地實(shí)現(xiàn)生物相容性、熱膨脹系數(shù)， 電學(xué)性質(zhì)、介電性質(zhì)、導(dǎo)電性質(zhì)或半導(dǎo)電性質(zhì)和磁性或光學(xué)性質(zhì)和 /或其它物理化學(xué)性質(zhì)的調(diào)節(jié)。此外，發(fā)現(xiàn)例如通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇生產(chǎn)期間的凝固條件，可以選 擇性地影響網(wǎng)狀復(fù)合材料在孔隙率、孔徑和形態(tài)方面的精細(xì)結(jié)構(gòu)。 此外，發(fā)現(xiàn)通過(guò)組合成網(wǎng)劑和合適的基體材料，可以生產(chǎn)特定用于 醫(yī)療器械的復(fù)合材料，其機(jī)械、電學(xué)、熱學(xué)和光學(xué)性質(zhì)可以選擇性 地調(diào)節(jié)，例如通過(guò)液體混合物中成網(wǎng)劑和/或基體材料的固體含量、 溶劑或溶劑混合物的種類(lèi)、成網(wǎng)劑與基體材料的比例和/或根據(jù)材料 的初始粒度和它們的結(jié)構(gòu)與類(lèi)型來(lái)適當(dāng)選擇材料。不希望局限于任何特殊理論，可以證明例如通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇液 體混合物中的條件，尤其是凝固時(shí)的條件，成網(wǎng)顆?？梢员欢ㄏ?yàn)?固體網(wǎng)絡(luò)的形式，其基本可確定所形成的復(fù)合材料的孔隙率和其它
性質(zhì)。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，可以選擇所用的材料和加工條 件，使液體混合物中的固體形成自組織的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，例如在凝固步 驟之前和/或期間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。 一般而言，假定恰當(dāng)選擇的成網(wǎng)劑， 例如不同尺寸的成網(wǎng)劑混合物和/或具有管、纖維或線的成網(wǎng)劑顆粒 的混合物可在液體混合物中具有強(qiáng)烈的自集聚傾向，并且這還可以 通過(guò)例如適當(dāng)選擇基體材料、溶劑、以及任選的某些添加劑，形成 特別適用于醫(yī)療器械、尤其適用于該器械上的涂層的復(fù)合材料。


下列詳細(xì)說(shuō)明以舉例方式給出，但是無(wú)意將本發(fā)明僅限于所述的特定實(shí)施方案，可以結(jié)合附圖對(duì)其最好地理解，附圖中圖1顯示放大50000倍的實(shí)施例1的多孔復(fù)合材料層。圖2顯示實(shí)施例2的材料放大20000倍的SEM圖像。圖3顯示實(shí)施例3的涂有多孔復(fù)合材料的支架的放大150倍、 1000倍和5000倍(圖3a、 b和c)的SEM圖1象。圖4顯示實(shí)施例4的涂有多孔復(fù)合材料的支架的放大150倍、 1000倍和20000倍(圖4a、 b和c)的SEM圖《象。圖5顯示細(xì)胞培養(yǎng)物在實(shí)施例5的支架上分別生長(zhǎng)120分鐘、3 天和5天(圖5a、 b和c)的顯微鏡圖像。圖6顯示放大100倍的實(shí)施例6的骨替代材料。圖7顯示實(shí)施例7的材料的SEM圖像(圖7a放大100倍，圖 7b放大20000倍)。圖8顯示在不同放大倍率下實(shí)施例8的材料的圖像。
具體實(shí)施方式
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例方面，可提供一種醫(yī)療器械，其包括可 通過(guò)文中所述方法得到的網(wǎng)狀多孔復(fù)合材料。該復(fù)合材料可以包括 文中限定的至少一種成網(wǎng)劑和至少一種基體材料，其中成網(wǎng)劑可以 嵌入基體材料中。該器械可基本完全由復(fù)合材料構(gòu)成。在本發(fā)明的 一個(gè)備選示例實(shí)施方案中，該器械可部分由復(fù)合材料構(gòu)成。在另一 個(gè)示例實(shí)施方案中，提供一種醫(yī)療器械，其中該器械可包括由復(fù)合 材料制成的涂層，并且其中該涂層可以覆蓋該器械的至少一個(gè)表面 的至少一部分，或該涂層可以基本完全覆蓋該器械的至少一個(gè)表面 或全部表面。在示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑和基體材料中的至少一個(gè)， 任選二者可以是合成材料，例如非天然來(lái)源的材料。生物來(lái)源的胞 外基質(zhì)材料可以排除在本發(fā)明某些實(shí)施方案的所有組分之外。本發(fā) 明的示例實(shí)施方案中的復(fù)合材料可以是基本非彈性的剛性材料。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，該器械可選自用于治療和/或診斷 目的的醫(yī)療器械，包括用于插入人體或動(dòng)物體的植入物，例如血管內(nèi)假體，支架、冠狀動(dòng)脈支架、外周血管支架；暫時(shí)使用的外科和 /或矯形植入物，包括外科用螺釘、板、釘和其它固定裝置；永久性 外科或矯形植入物，如骨假體或關(guān)節(jié)假體，例如人造髖或膝關(guān)節(jié)、 球窩關(guān)節(jié)插入物、骨替代物或脊柱的胸或腰區(qū)內(nèi)的脊推替代物；螺 釘、板、釘、可植入的矯形固定輔助器；脊骨假體和人造器官；心 臟及其部分，包括人工心臟瓣膜、心臟起搏器的外殼、電極；皮下 和/或肌肉內(nèi)可植入的植入物；活性成分庫(kù)、微芯片、導(dǎo)管、用于導(dǎo) 管或其部分的導(dǎo)線、手術(shù)器械、外科用針、夾具、U型釘?shù)取Ｔ诒?發(fā)明的一些優(yōu)選示例實(shí)施方案中，該醫(yī)療器械包括支架、涂層支架、 藥物洗脫支架、藥物遞送植入物或藥物洗脫矯形植入物等。同時(shí)， 上述任意醫(yī)療器械可以包括含有信號(hào)發(fā)送試劑、標(biāo)記物或治療活性 成分的植入物。如果不是完全由本發(fā)明的復(fù)合材料制成，則該醫(yī)療器械可由幾 乎任何材料構(gòu)成或包括幾乎任何材料，尤其是通常生產(chǎn)該植入物的 所有材料。例子包括非晶和/或(部分)結(jié)晶碳、固體碳材料、多孔碳、 石墨、碳復(fù)合材料、碳纖維；陶瓷，如沸石、硅酸鹽、氧化鋁、鋁 硅酸鹽、碳化硅、氮化硅，過(guò)渡金屬如鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、 鉻、鉬、鎢、錳、錸、鐵、鈷、鎳的金屬碳化物、金屬氧化物、金 屬氮化物、金屬碳氮化物、金屬碳氧化物、金屬氮氧化物和金屬氮 碳氧化物；金屬和金屬合金，尤其是貴金屬如金、銀、釕、銠、鈀、 鋨、銥、鉑；鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、鴒、錳、錸、鐵、 鈷、鎳、銅的金屬和金屬合金；鋼，尤其是不銹鋼；記憶合金如鎳 鈦諾(nitinol)、鎳鈦合金；玻璃、石頭、玻璃纖維、礦物；天然或 合成骨質(zhì)，基于堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鍶的模擬 骨；磷灰石礦物如羥基磷灰石；泡沫材料如聚合物泡沫、泡沫陶瓷 等；在生理?xiàng)l件下可溶解的材料如鎂、鋅或包含鎂和/或鋅的合金， 以及上述材料的任意組合物及其與如文中所述多孔復(fù)合材料的組 合物。在本發(fā)明的一個(gè)示例實(shí)施方案中，該醫(yī)療器械可以是在生理?xiàng)l 件下可溶解的材料制成的支架，所述材料例如是鎂、鋅或包含鎂和 /或鋅的合金。該器械還可以包含復(fù)合材料，例如涂層，其是不透射 線的或其包括標(biāo)記物，例如金屬或金屬顆粒，例如銀或金。植入后， 該涂層可以在生理?xiàng)l件下被快速溶解或從例如支架的器械上剝離， 允許出現(xiàn)暫時(shí)標(biāo)記。該復(fù)合材料還可以負(fù)栽治療活性成分。文中所述醫(yī)療器械的復(fù)合材料的生產(chǎn)方法導(dǎo)致形成復(fù)合材料的 網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以影響復(fù)合材料和包括該材料的器械的某 些宏觀性質(zhì)。因此，可以通過(guò)參照用于生產(chǎn)本文中所述醫(yī)療器械的 方法和材料來(lái)最好地解釋本發(fā)明醫(yī)療器械和包括在該醫(yī)療器械中 的復(fù)合材料的性質(zhì)。在制造本發(fā)明醫(yī)療器械的示例實(shí)施方案中，可以制備一種能夠 流動(dòng)的混合物，其包括至少一種成網(wǎng)劑、至少一種選自聚合物或聚 合物混合物的可隨后凝固的基體材料。可以通過(guò)例如固化、交聯(lián)、 硬化、干燥等進(jìn)行凝固，而基本不分解基體材料，這可基本保持其 結(jié)構(gòu)的完整性。該混合物可以包括分散液、懸浮液、乳液或溶液形 式的液體混合物，任選包含溶劑或溶劑混合物。在本發(fā)明的一個(gè)示例實(shí)施方案中，該混合物可基本不含任何溶 劑，并可使用液體基體材料，其可以是熔融狀態(tài)的材料，例如基體 材料的熔融物。在下文中，無(wú)論何時(shí)使用術(shù)語(yǔ)"液體混合物，，或"能夠流動(dòng)的 混合物"，都應(yīng)該理解這些術(shù)語(yǔ)是可交換使用的，并且它們可以包 括含有或不含溶劑的任何可流動(dòng)混合物，而無(wú)論其粘度如何，即該 術(shù)語(yǔ)也包括高粘度的熔融物、漿液或糊狀材料，其包括基本干燥的 可流動(dòng)粉末或顆?；旌衔?。可釆用任何常規(guī)方式制備該液體混合物，例如通過(guò)以任意合適 的順序?qū)⒐腆w組分溶解或分散到至少一種溶劑或至少一種基體材料中；通過(guò)混合干燥狀態(tài)下的固體，任選隨后加入至少一種溶劑； 通過(guò)任選在加入至少一種溶劑之前，熔融基體材料并將至少一種成
網(wǎng)劑分散在其中；或通過(guò)制備糊料或漿料并隨后用至少 一種溶劑或 其它組分在溶劑中的分散液將其稀釋來(lái)制備。成網(wǎng)劑在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"成網(wǎng)劑"包括在文中所述條件下可取向成 為網(wǎng)絡(luò)或網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，用以將液體混合物轉(zhuǎn)化成多孔凝固復(fù)合材料 的材料。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑可包括能夠自取向或 促進(jìn)自取向形成網(wǎng)絡(luò)或網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的材料。本發(fā)明含義中的"網(wǎng)絡(luò)" 或"網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，，可以是任意具有空隙例如其中的孔的規(guī)則和/或不 規(guī)則的三維排列。復(fù)合材料的多孔結(jié)構(gòu)可以例如允許或促進(jìn)生物組 織的向內(nèi)生長(zhǎng)和/或增殖到材料中，并且其能夠例如用于儲(chǔ)存和釋放 活性成分、診斷標(biāo)記物等。所述至少一種成網(wǎng)劑可以選自具有任意合適的形式或尺寸的有 機(jī)和/或無(wú)機(jī)材料或其任意混合物。例如，該成網(wǎng)劑可包括無(wú)機(jī)材料，例如零價(jià)金屬、金屬粉末、 金屬化合物、金屬合金、金屬氧化物、金屬碳化物、金屬氮化物、 金屬氧氮化物、金屬碳氮化物、金屬碳氧化物、金屬氮氧化物、金 屬氮碳氧化物、有機(jī)或無(wú)機(jī)金屬鹽，包括堿金屬和/或堿土金屬和/ 或過(guò)渡金屬的鹽，包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、硫酸鹽、亞硫 酸鹽、半導(dǎo)體金屬化合物，包括周期表的過(guò)渡金屬和/或主族金屬的 半導(dǎo)體金屬化合物；金屬基核-殼納米顆粒、玻璃或玻璃纖維、碳或 碳纖維、硅、氧化硅、沸石、氧化鈦、氧化鋯、氧化鋁、硅酸鋁、 滑石、石墨、煙碳、焰煙碳、爐煙碳、氣相煙碳、碳黑、燈黑、礦 物、層狀硅酸鹽或其任意混合物。也可以使用選自堿金屬或堿土金屬的鹽或化合物的生物可降解 金屬基成網(wǎng)劑，例如鎂基或鋅基化合物等或納米合金或其任意混合 物。本發(fā)明的某些示例實(shí)施方案中所用的成網(wǎng)劑可選自鎂的鹽、氧 化物或合金，其可用于在暴露于體液時(shí)可以降解的包括植入物或植 入物上涂層形式的生物可降解涂層或模制體，并且其還可以導(dǎo)致鎂 離子和羥基蜂灰石的形成。某些成網(wǎng)劑可以包括但不限于零價(jià)金屬、金屬氧化物或其組合 物的粉末、優(yōu)選其納米非晶納米顆粒，例如選自元素周期表中主族
金屬、過(guò)渡金屬例如銅、金和銀、鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、 鉬、鴒、錳、錸、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥或鉑、或選自 稀土金屬的金屬或金屬化合物?？梢允褂玫慕饘倩衔锇ɡ?有機(jī)金屬化合物、金屬醇鹽、碳顆粒例如煙碳、燈黑、焰煙碳、爐 煙碳、氣相煙碳、碳黑或金剛石顆粒等。其它例子包括，可以選自 籠內(nèi)含金屬富勒烯和/或籠內(nèi)金屬富勒烯，其包括稀土金屬例如鈰、 釹、釤、銪、釔、鋱、鏑、鈥、鐵、鈷、鎳、錳或其混合物例如鐵 -鉑-混合物或合金的籠內(nèi)含金屬富勒烯和/或籠內(nèi)金屬富勒烯。也可 使用磁性超順磁或鐵磁性的金屬氧化物，例如鐵氧化物和鐵氧體， 例如鈷-、鎳-、或錳鐵氧體。為提供具有磁性超順磁、鐵磁性或發(fā) 送信號(hào)性質(zhì)的材料，可以使用磁性金屬或合金，如鐵氧體，例如，氧化鐵、磁鐵礦或Co、 Ni或Mn的鐵氧體。這些材料的例子記載 于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO83/03920 、 WO83/01738 、 WO88/00060 、 WO85/02772, WO89/03675、 WO90/01295和W0卯/01899以及美國(guó) 專(zhuān)利No. 4,452,773、 4,675,173和4,770,183中。至少一種成網(wǎng)劑可 以包括上文和下文所列舉材料的任意組合。此外，在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，半導(dǎo)電化合物和/或納 米顆?？捎米鞒删W(wǎng)劑，其包括元素周期系中第II-VI族、第111~ V族或第IV族的半導(dǎo)體。合適的第11~ VI族半導(dǎo)體包括例如MgS、 MgSe、 MgTe、 CaS、 CaSe、 CaTe、 SrS、 SrSe、 SrTe、 BaS、 BaSe、 BaTe、 ZnS、 ZnSe、 ZnTe、 CdS、 CdSe、 CdTe、 HgS、 HgSe、 HgTe 或其混合物。第ni~ V族半導(dǎo)體的例子包括例如GaAs、GaN、GaP、 GaSb、 InGaAs、 InP、 InN、 InSb、 InAs、 AlAs、 A1P、 AlSb、 A1S 或其混合物。第IV族半導(dǎo)體的例子包括鍺、鉛和硅。而且，也可 以使用任何前述半導(dǎo)體的組合。在本發(fā)明的某些示例實(shí)施方案中，可以?xún)?yōu)選使用配位化合物金 屬基納米顆粒作為成網(wǎng)劑。這些可以包括例如所謂的核/殼結(jié)構(gòu)，其 "^己載于 Peng et al" Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility, Journal of the American Chemical Society (1997， 119: 7019-7029)。半導(dǎo)^納米顆粒可選自上文列出的那些材料，并且它們可具有
直徑約l到30nm或優(yōu)選l到15nm的核，其它半導(dǎo)電納米顆?？?以在其上結(jié)晶成為約1到50單分子層，或優(yōu)選約1到15單分子層 的深度。核和殼可存在于上文列出材料的組合物中，包括CdSe或 CdTe核以及CdS或ZnS殼。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，可基于它們?cè)谫ゑR輻射到孩吏 波輻射范圍的任意波長(zhǎng)范圍內(nèi)對(duì)輻射的吸收性質(zhì)，或基于它們發(fā)射 輻射的能力，尤其發(fā)射在約60nm或更短的波長(zhǎng)區(qū)內(nèi)的輻射的能力 來(lái)選擇成網(wǎng)劑。通過(guò)選擇合適的成網(wǎng)劑，可以生產(chǎn)具有非線性光學(xué) 性質(zhì)的材料。這些材料包括例如能夠阻擋特定波長(zhǎng)的IR輻射的材 料，其可適用于標(biāo)記目的或形成治療性吸收輻射的植入物?？梢赃x擇成網(wǎng)劑、其粒度及其核與殼的直徑以提供發(fā)射光子的化合物，使 該輻射在約20 nm到1000 nm范圍內(nèi)?；蛘撸梢赃x擇在暴露于輻 射時(shí)發(fā)射不同波長(zhǎng)光子的合適化合物的混合物。在本發(fā)明的 一個(gè)示 例實(shí)施方案中，可選擇不需要淬滅的熒光金屬基化合物。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，所述至少一種成網(wǎng)劑可包括碳類(lèi)， 例如納米非晶碳類(lèi)，例如C36、 C60、 C70、 C76、 C80、 C86、 C112 等富勒烯或其任意混合物；此外，多、雙或單壁納米管如MWNT、 DWNT、 SWNT、任意取向納米管，以及所謂的洋蔥狀富勒烯或金 屬富勒烯，或簡(jiǎn)單的石墨、煙碳、碳黑等。此外，在制備本發(fā)明醫(yī)療器械的方法中用作成網(wǎng)劑的材料可包 括有機(jī)材料，例如聚合物、低聚物或預(yù)聚物；蟲(chóng)膠、棉或纖維；和 其任意組合物。在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中，該成網(wǎng)劑可包括至少一種無(wú) 機(jī)材料和至少 一種有機(jī)材料的混合物。此外，文中提到的成網(wǎng)劑的所有材料可選自顆粒即具有基本球 狀或類(lèi)球狀不規(guī)則形狀的物質(zhì)，或者纖維。它們可以納米或微米晶 體顆粒、粉末或納米線的形式提供。該成網(wǎng)劑可具有約l nm到約 1000 nm、優(yōu)選約1 nm到300 或者更優(yōu)選約1 nm到6 nm的平 均粒徑。這些粒徑通常指文中提到的可用作成網(wǎng)劑的所有材料。該成網(wǎng)劑可包括相同或不同材料的至少兩種顆粒，其顆粒的尺 寸相差至少2倍，或至少3或5倍，有時(shí)至少10倍。不希望拘泥
于任何特定理論，相信粒徑的差異可以進(jìn)一步在形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)促 進(jìn)成網(wǎng)劑的自取向。在示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑包括如煙碳、碳黑或燈黑的碳顆粒與富勒烯或富勒烯混合物的組合物。該碳顆?？删哂袕募s50到200 nm，例如約90到120nm的平均粒徑。在另一個(gè)示例實(shí)施方案中， 所述至少一種成網(wǎng)劑包括金屬氧化物顆粒如二氧化硅、氧化鋁、氧 化鈦、氧化鋯或沸石或其組合物與富勒烯或富勒烯混合物的組合 物。該金屬氧化物顆粒可具有約5到150 nm,例如約10到100 nm 的平均粒徑。在一些示例實(shí)施方案中，所述至少一種成網(wǎng)劑可包括 至少一種金屬粉末與金屬氧化物顆粒如二氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、 氧化鋯或沸石或其組合的組合物。該金屬氧化物顆?？删哂屑s5到 150 nm，例如約10到100 nm的平均尺寸，而該金屬粉末可具有從 約0.5到10 nm,或從約1到5 jim的平均尺寸。所有這些成網(wǎng)劑可 與如環(huán)氧樹(shù)脂結(jié)合用作基體材料，優(yōu)選可熱固化和/或可交聯(lián)的苯氧 基樹(shù)脂?；蛘撸鲋辽僖环N成網(wǎng)劑也可為由上文提及的任何材料制成 的管、纖維、纖維材料或線，尤其是納米線的形式。合適的例子包 括碳纖維、納米管、玻璃纖維、金屬納米線或金屬微米線。這些形 式的成網(wǎng)劑可具有約5 nm到1000 jnm, 例如約5 nm 到300 pm， 例如約5 nm 到10 nm,或約2 nm到20 pm的平均長(zhǎng)度，和/或從 約1腿到1 例如約1畫(huà)到500 nm，例如5畫(huà)到300腿， 或約10 nm 到200 nm的平均直徑。粒度可釆用平均粒度的形式提供，其可以通過(guò)例如可在 Ankersmid的CIS離子分析儀上測(cè)定的激光法如TOT-法(時(shí)間轉(zhuǎn)換 法)測(cè)定。測(cè)定粒度的其它合適方法包括粉末衍射或TEM(透射電子 顯微鏡)。在一些示例實(shí)施方案中可使用不含溶劑的混合物，其中基體材 料可以是例如液體預(yù)聚物或熔融物，即熔融的基體材料，然后其可 通過(guò)諸如交聯(lián)或固化來(lái)凝固。在一些示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑和基體材料不包括纖維或纖維 材料，因此所形成的用于醫(yī)療器械中的復(fù)合物基本不含纖維。
在其它實(shí)施方案中，改性成網(wǎng)劑例如以提高它們?cè)谌軇┗蚧旌?材料中的可分散性和可潤(rùn)濕性是有利的，從而產(chǎn)生其它功能性或提 高相容性。如果必要，改性顆粒或纖維的技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員 是熟知的，并且可根據(jù)所用的各組分和材料的需要采用。例如，可 利用硅烷化合物例如有機(jī)硅烷來(lái)改性成網(wǎng)劑。合適的有機(jī)硅烷和其它改性劑是例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2006/050622和美國(guó)專(zhuān)利申 請(qǐng)No. 11/346,983所記載的那些和也可用于本發(fā)明實(shí)施方案的這些， 以及這些專(zhuān)利和本文中限定用作交聯(lián)劑的那些物質(zhì)。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑可用醇鹽、金屬醇鹽、膠 體顆粒、尤其是金屬氧化物等中的至少一種來(lái)改性。金屬醇鹽可具 有通式M(OR)x，其中M是來(lái)自當(dāng)存在水時(shí)可例如水解和/或聚合的 金屬醇鹽的任何金屬。R是包括l到約30個(gè)碳原子的烷基，其可以 是直鏈或支鏈的，并且x的值可等于金屬離子的化合價(jià)。也可以使 用例如Si(OR)4、 Ti(OR)4、 Al(OR)3、 Zr(OR)3和Sn(OR)4的醇鹽。 特別地，R可以是曱基、乙基、丙基或丁基。合適的金屬醇鹽的其 它例子可包括Ti(異丙氧基)4、 Al(異丙氧基)3、 Al(仲丁氧基)3、 Zr(正 丁氧基)4和Zr(正丙氧基)4 。其它合適的改性劑可選自諸如四烷氧基硅烷的硅醇鹽中的至少 一種，其中烷氧基可以是支鏈或直鏈的，并可包含1~25個(gè)碳原子， 例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基珪烷(TEOS)或四正丙氧基硅 烷及其低聚物的形式。烷基烷氧基硅烷也適合，其中烷氧基如上文 限定，而烷基可以是含有1 ~ 25個(gè)碳原子的取代或未取代的支鏈或 直鏈烷基，例如甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、甲基三乙氧基硅烷、 乙基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、曱基三丙氧基硅烷、甲基 三丁氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、異丁基三 乙氧基硅烷、異丁基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、辛基三甲 氧基硅烷，其可從德國(guó)Degussa AG商業(yè)購(gòu)得，甲基丙烯酰氧癸基 三曱氧基硅烷(MDTMS);芳基三烷氧基硅烷，例如苯基三甲氧基硅 烷(PTMOS)、苯基三乙氧基硅烷，其可從德國(guó)Degussa AG商業(yè)購(gòu) 得；苯基三丙氧基硅烷和苯基三丁氧基硅烷、苯基-三-(3-縮水甘油 氧基)-硅烷-氧化物(TGPSO)、 3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基-三 乙氧基硅烷、2-氨乙基-3-氨丙基三甲氧基硅烷、三氨基官能團(tuán)丙基 三甲氧基硅烷(Dynasylan⑧TRIAMO可從德國(guó)Degussa AG商業(yè)購(gòu) 得)、N-(正丁基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基甲基-二乙氧基硅 烷、3-縮水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-縮水甘油氧基丙基三乙 氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、3-巰基丙 基三甲氧基硅烷、雙酚A-縮水甘油基硅烷；(曱基)丙烯硅烷、苯基 硅烷、低聚或聚合硅烷、環(huán)氧硅烷；氟代烷基硅烷，例如具有約1 到20個(gè)碳原子的部分或全氟化的直鏈或支鏈氟代烷基殘基的氟代 烷基三甲氧基硅烷、氟代烷基三乙氧基硅烷，例如十三氟代-l,l，2,2-四氫辛基三乙氧基硅烷或改性的反應(yīng)性氟代烷基硅氧烷，其可購(gòu)自 德國(guó)Degussa AG，商品名為Dynasylan F8800和F8815;及其任 意混合物。此外，也可使用6-氨基-l-正己醇、2-(2-氨基乙氧基)乙 醇、環(huán)己胺、丁酸膽甾醇酯(PCBCR)、 l-(3-甲酯基)-丙基-l-苯基酯 或其任意組合物。應(yīng)該注意，通常上述改性劑和硅烷也可任選用作交聯(lián)劑，例如 在凝固步驟中用于固化/硬化液體混合物。在另一個(gè)示例實(shí)施方案中，所述至少一種成網(wǎng)劑包括選自聚合 物、低聚物或預(yù)聚合的有機(jī)材料中的顆?；蚶w維。這些顆?；蚶w維 可通過(guò)生產(chǎn)離散顆粒的常規(guī)聚合技術(shù)制備，例如在乳液、分散液、 懸浮液或溶液等液體介質(zhì)中的聚合。此外，這些纖維或顆粒也可通 過(guò)聚合材料的擠出、紡絲、造粒、制粉或研磨制得。當(dāng)成網(wǎng)劑選自 聚合物、低聚物、預(yù)聚物、熱塑性材料或彈性體的顆粒或纖維時(shí)， 這些材料可選自如下文中限定的用于基體材料的均聚物或共聚物。 如果不是顆?；蚶w維的形式，則這些聚合物可用作基體材料，或者 如果以顆粒或纖維形式使用，則可用作成網(wǎng)劑。聚合成網(wǎng)劑可選自 高溫下可分解的成網(wǎng)劑，并因此可用作復(fù)合材料中的成孔劑。例子 包括聚烯烴，如聚乙烯或聚丙烯的顆?；蚶w維。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑可包括導(dǎo)電聚合物，例如下文 限定用作導(dǎo)電基體材料的聚合物。在本發(fā)明的其它示例實(shí)施方案中，所述至少一種成網(wǎng)劑例如可 包括聚合物包封的非聚合物顆粒，其中非聚合物顆?？蛇x自上文提 及的材料。用于包封非聚合物成網(wǎng)劑顆粒的技術(shù)和聚合包括常規(guī)使 用的任意合適的聚合反應(yīng)，例如自由基或非自由基聚合、酶促或非 酶促聚合，例如縮聚反應(yīng)。成網(wǎng)劑顆粒的包封-根據(jù)所用的各個(gè)組 分 - 可導(dǎo)致共價(jià)或非共價(jià)包封的成網(wǎng)劑顆粒。為了結(jié)合基體材料，包封的成網(wǎng)劑可以分別是聚合物球的形式，尤其是納米尺寸或^:米 球的形式，或者是分散、懸浮或乳化的顆粒或膠嚢。本發(fā)明中可使 用任意常規(guī)的方法來(lái)生產(chǎn)聚合物包封的顆粒。因此，所用的合適包 封方法及材料和條件記載于例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2006/060783 和PCT/EP2006/050373和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 11/385,145和 11/339,161中，并且這些方法、材料和程序也可用于本發(fā)明的實(shí)施 方案中。合適的包封方法記載于例如澳大利亞專(zhuān)利申請(qǐng)No. AU 9169501，歐洲專(zhuān)利公報(bào)No. EP 1205492、 EP 1401878、 EP 1352915 和EP 1240215,美國(guó)專(zhuān)利No. 6380281，美國(guó)專(zhuān)利>^才艮No. 2004192838，加拿大專(zhuān)利公報(bào)No. CA 1336218,中國(guó)專(zhuān)利公報(bào)No. CN 1262692T,英國(guó)專(zhuān)利公報(bào)No. GB 949722和德國(guó)專(zhuān)利公報(bào)No. DE 10037656中；以及在本文引用的其它文件中，例如上述國(guó)際專(zhuān) 利申請(qǐng)^^才艮PCT/EP2006/060783和PCT/EP2006/050373中。包封的成網(wǎng)劑可制成約lnm到500 nm的尺寸，或平均尺寸為 約5 nm到5 jim的微粒形式。成網(wǎng)劑還可以包封在聚合物的微乳液 中。術(shù)語(yǔ)"微乳液"可理解為是指包含水相、油或疏水相和一種或 多種表面活性物質(zhì)的分散液。該乳液可包舍合適的油、水、 一種或 幾種表面活性劑，任選一種或幾種助表面活性劑和/或一種或幾種疏 水物質(zhì)。微乳液可包括通過(guò)表面活性劑穩(wěn)定的單體、低聚物或其它 預(yù)聚反應(yīng)物的易于聚合的水乳液，其中乳化液滴的粒度可在約10 nm和500 nm之間或更大。包封的成網(wǎng)劑的微乳液也可由非水介質(zhì)如甲酰胺、乙二醇或非 極性溶劑制成。預(yù)聚反應(yīng)物可包括熱固型材料、熱塑性材料、塑料、 合成橡膠、可擠出的聚合物、注射成型聚合物、可模壓成型聚合物 等或其混合物，包括其中可使用聚(甲基)丙烯酸類(lèi)的預(yù)聚反應(yīng)物。適用于包封成網(wǎng)劑的聚合物的例子包括但不限于脂肪族或芳 香族的聚烯烴如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、聚戊烯；聚 丁二烯；聚乙烯類(lèi)如聚氯乙烯或聚乙烯醇、聚(曱基)丙烯酸、聚甲 基丙烯酸曱酯(PMMA)、聚丙烯?；杌┧狨?；聚丙烯腈、聚 酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其優(yōu)選的可以是 生物聚合物，例如膠原、白蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素， 例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鄰笨二甲酸酯；酪朊、右旋糖苷、多糖、纖朊原、聚(D,L-丙交酯)、 聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚碳酸烷基 酯、聚原酸酯、聚酯、聚羥基戊酸、聚二氧環(huán)己酮、對(duì)苯二酸乙二 酯、聚馬來(lái)酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯醋 酸乙烯酯、硅氧烷、聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)、聚醚如聚氧化乙 烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁二醇、 聚乙烯基吡硌烷酮、聚(鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯)、蟲(chóng)膠以及這些均 聚物或共聚物的組合物；除了環(huán)糊精和其衍生物或類(lèi)似載體系統(tǒng)之 外。其它可用的包封材料包括聚(甲基)丙烯酸酯、不飽和聚酯、飽 和聚酯，聚烯烴如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯，醇酸樹(shù)脂、環(huán)氧聚合 物、環(huán)氧樹(shù)脂、聚酰胺、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、 聚酯酰亞胺、聚酯酰胺酰亞胺酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、 聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚縮醛、醋酸纖維素、聚氯乙烯、聚 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、 聚笨并咪唑、聚苯并^惡唑、聚苯并噻唑、聚氟烴、聚苯醚、聚芳基 化合物、氰酸酯聚合物，或前述任意物質(zhì)的混合物或共聚物。在本發(fā)明的某些示例實(shí)施方案中，用于包封成網(wǎng)劑的聚合物可 包括基于單(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸酯、三(曱基)丙烯酸酯、 四丙烯酸酯和五丙烯酸酯的聚(曱基)丙烯酸酯。合適的單(甲基)丙烯 酸酯的例子是丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙 酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸3-氯-2-羥基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羥基丙酯、丙烯酸2,2-二甲基羥基丙酯、丙烯酸5-羥基戊酯、單丙 烯酸二乙二醇酯、單丙烯酸三羥曱基丙烷酯、單丙烯酸季戊四醇酯、 丙烯酸2，2-二甲基-3-羥基丙酯、甲基丙烯酸5-羥基戊酯、單甲基丙 烯酸二乙二醇酯、單甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯、單甲基丙烯酸季 戊四醇酯、羥曱基化N-(l，l-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羥甲基 丙烯酰胺、N-羥曱基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羥甲基甲基丙烯酰 胺、N-乙基-N-羥甲基丙烯酰胺、N,N-二羥甲基-丙烯酰胺、N-羥乙 基丙烯酰胺、N-羥丙基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、丙烯酸縮水 甘油酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯 酸2-戊氧基乙酯、丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二曱氨 基乙酯、丙烯酸節(jié)酯、丙烯酸甲氧基節(jié)酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四 氫糠酯和丙烯酸苯酯；二(甲基)丙烯酸酯可選自2,2-二(4-曱基丙烯 酰氧苯基)丙烷、二丙烯酸l，2-丁二醇酯、二丙烯酸l，4-丁二醇酯、 二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-環(huán)己二醇酯、二甲 基丙烯酸1，10-癸二醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、 二甲基丙烯酸二甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二曱基丙 烯酸四甘醇酯、二丙烯酸1,6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二曱基 丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2,2-二(4-(2-丙烯酰氧乙 氧基)苯基)丙烷、2，2-二(4-(2-羥基-3-甲基丙烯酰氧乙氧基)苯基)丙 烷、二(2-甲基丙烯酰氧乙基)N,N-l，9-壬二醇-二氨基甲酸酯、二曱基 丙烯酸酯1，4-環(huán)己烷二甲醇酯和二丙烯酸脲低聚物；三(甲基)丙烯 酸酯可選自三(2-羥乙基)異氰脲酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基) 異氰脲酸酯-三丙烯酸酯、三羥曱基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羥甲 基丙烷-三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可選 自季戊四醇四丙烯酸酯、二-三羥甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化 季戊四醇-四丙烯酸酯；合適的五(甲基)丙烯酸酯可選自二季戊四醇 -五丙烯酸酯或五丙烯酸酯；以及任何前述物質(zhì)的混合物、共聚物或 組合物。在本發(fā)明的某些示例實(shí)施方案中，生物聚合物或丙烯酸樹(shù) 脂可優(yōu)選用于包封成網(wǎng)劑，例如用于生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)用。包封聚合物反應(yīng)物可包括可聚合單體、低聚物或合成橡膠，例 如聚丁二烯、聚異丁二烯、聚異戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁烯、天然橡膠材料，樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠、槐豆樹(shù)膠、 刺梧桐膠(gumcaraya)、或硅酮及其混合物、共聚物或任意組合物。 該成網(wǎng)劑可包封在單獨(dú)的彈性體聚合物中、或熱塑性和彈性體聚合 物混合物中、或交替順序的熱塑性和彈性體殼或?qū)又?。用于包封成網(wǎng)劑的聚合反應(yīng)可包括任意合適的常規(guī)聚合反應(yīng)， 例如自由基或非自由基聚合、酶促或非酶促聚合，包括縮聚反應(yīng)。 所用的乳液、分散液或懸浮液可以是水、非水、極性或非極性體系。 通過(guò)加入合適的表面活性劑，可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)乳化或分散液滴的 量和尺寸。
表面活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子、兩性離子或非離子型表面 活性劑或其任意組合物。優(yōu)選的陰離子表面活性劑可包括但不限于 皂、烷基苯磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烯烴磺酸鹽、烷基醚磺酸鹽、甘油醚磺酸鹽、a-甲酯磺酸鹽、磺化脂肪酸、烷基硫酸鹽、脂肪醇醚 硫酸鹽、甘油醚硫酸鹽、脂肪酸醚硫酸鹽、羥基混合醚硫酸鹽、單 酸甘油酯(醚)硫酸鹽、脂肪酸酰胺(醚)硫酸鹽、單-和二烷基磺基琥 珀酸鹽、單-和二烷基磺基琥珀酰胺酸酯、磺基三甘油脂、酰胺基皂、 醚羧酸和它們的鹽，脂肪酸異硫代硫酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽 (arcosinate)、月旨肪酸t(yī)auride， N隱醜基氛基酸如醜基專(zhuān)L酸鹽、耽基 酒石酸鹽、?；劝彼猁}和?；於彼猁}、烷基低聚糖苷硫酸鹽、 蛋白質(zhì)脂肪酸的冷凝物，包括基于小麥的植物來(lái)源產(chǎn)品；和垸基(醚) 磷酸鹽。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，用于包封反應(yīng)的陽(yáng)離子表面活性 劑可包括季銨化合物如二甲基二硬脂酰氯化氨、Stepantex VL卯 (Stepan)、季銨酯、尤其是季銨化脂肪酸三烷醇氨酯的鹽、長(zhǎng)鏈伯 胺鹽，季銨化合物如十六烷基三甲基氯化銨(CTMA-C1)、 Dehyquart A(十六烷基三甲基氯化銨,Cognis)或Dehyquart LDB50(十二烷基二曱基爺基氯化銨，Cognis)。其它優(yōu)選表面活性劑可包括卵磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)，即 環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段聚合物，包括可購(gòu)自BASF Co.的商品 名為pluronic⑧的那些聚合物，包括pluronic F68NF、購(gòu)自Sigma Aldrich或Krackeler Scientific Inc.的TWEEN 系列的基于醇乙氧 基化物的表面活性劑，等等。成網(wǎng)劑可在聚合反應(yīng)開(kāi)始之前或期間加入，并且可以提供為分 散液、乳液、懸浮液或固溶液或作為合適溶劑或溶劑混合物中的合 適的成網(wǎng)劑溶液或其任意混合物的形式。包封過(guò)程可包括聚合反 應(yīng)，任選使用引發(fā)劑、發(fā)酵劑或催化劑，其中可進(jìn)行成網(wǎng)劑在聚合 物膠嚢、球體或液滴中的原位包封?？梢赃x擇包封混合物中成網(wǎng)劑 的固體含量，以使聚合物膠嚢、球體或液滴中的固體含量占聚合物 顆粒內(nèi)活性成分的約10wt。/o和約80 wt%。任選地，成網(wǎng)劑也可在聚合反應(yīng)完成之后以固體形式或液體 形式加入。成網(wǎng)劑可選自能夠共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合到聚合物球體或液
滴上的那些化合物?？梢赃x擇聚合物的液滴尺寸和成網(wǎng)劑的固體含量，以使成網(wǎng)劑顆粒的固體含量占聚合混合物總重的約5 wt。/。到約 90 wt%。在本發(fā)明的一個(gè)示例實(shí)施方案中，聚合期間成網(wǎng)劑的包封可 在完成第一聚合/包封步驟后通過(guò)加入其它單體、低聚物或預(yù)聚試劑 來(lái)重復(fù)至少一次。通過(guò)該方式執(zhí)行至少一個(gè)重復(fù)的聚合步驟，可以 生產(chǎn)多層涂覆的聚合物膠嚢。而且，也可以通過(guò)隨后加入單體、低 聚物或預(yù)聚反應(yīng)物對(duì)具有聚合物膠嚢的成網(wǎng)劑涂覆外層，從而包封 結(jié)合到聚合物球體或液滴的成網(wǎng)劑。該過(guò)程的重復(fù)可產(chǎn)生包含成網(wǎng) 劑的多層聚合物膠嚢。上述包封步驟中的任意一步可相互結(jié)合。在本發(fā)明的優(yōu)選示 例實(shí)施方案中，聚合物包封的成網(wǎng)劑可進(jìn)一步涂覆釋放改性劑。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑或聚合物包封的成網(wǎng)劑 可進(jìn)一步包封在嚢泡、脂質(zhì)體或膠團(tuán)，或外涂層中。適于該目的的 合適表面活性劑包括如上文所述的包封反應(yīng)中通常所用的表面活 性劑。其它表面活性劑包括具有疏水基團(tuán)的化合物，該疏水基團(tuán)可 包括烴殘基或硅殘基，例如聚硅氧烷鏈，烴基單體、低聚物和聚合 物，或脂質(zhì)或磷脂，或其任意組合物，尤其是甘油酯，例如磷脂酰 乙醇胺、磷脂酰膽堿、聚乙交酯、聚交酯、聚曱基丙烯酸酯、聚乙 烯基丁醚、聚苯乙烯、環(huán)戊二烯基甲基降冰片烯、聚丙烯、聚乙烯、 聚異丁烯、聚硅氧烷，或其它任何類(lèi)型的表面活性劑。此外，根據(jù)聚合物殼，嚢泡、外涂層等中用于包封聚合物包 封的成網(wǎng)劑的表面活性劑可選自親水表面活性劑或具有親水殘基 的表面活性劑或親水聚合物，例如合適分子量的聚苯乙烯磺酸、聚 -N國(guó)烷基乙烯基吡啶-鹵化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N畫(huà)乙 烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚環(huán) 氧丙烷，多糖如瓊脂糖、右旋糖苷、淀粉、纖維素、淀粉酶、支鏈 淀粉或聚乙二醇或聚乙二酰亞胺。而且，來(lái)自疏水或親水聚合物材 料或脂質(zhì)聚合物的化合物的混合物也可用于包封嚢泡中聚合物包 封的成網(wǎng)劑或用于對(duì)聚合物包封的成網(wǎng)劑進(jìn)一步形成外涂層。此外，可以通過(guò)合適的連接基團(tuán)或涂層的官能化對(duì)包封的成 網(wǎng)劑進(jìn)行改性。例如，可用有機(jī)硅烷化合物或有機(jī)官能硅烷來(lái)官能 化。用于改性聚合物包封的成網(wǎng)劑的該化合物還在上文中描述。文中所述的材料中加入聚合物包封的顆?？杀灰暈?不希望 拘泥于任何特定理論-成網(wǎng)劑的特殊形式。分散或懸浮形式的聚合 物包封的成網(wǎng)劑顆粒的粒度和粒度分布通常與完成的聚合物包封 的顆粒的粒度和粒度分布相當(dāng)?？稍谝合嘀型ㄟ^(guò)如動(dòng)態(tài)光散射法來(lái) 鑒定聚合物包封的成網(wǎng)劑的粒度和單分散性。此外，在本發(fā)明方法中用作成網(wǎng)劑的顆?？砂庠谏锵嗳?的、優(yōu)選生物可降解的聚合物內(nèi)。例如，可使用文中提到的可用作 基體材料的生物相容性聚合物。這些材料也可直接用作成網(wǎng)劑，如 上文所討論。在一些示例實(shí)施方案中，pH敏感的聚合物可用于包封成網(wǎng)劑 顆?；蜃陨碛米鞒删W(wǎng)劑顆粒。例如，可使用文中提到的作為可能的 基體材料的pH敏感的聚合物。此外，可使用多糖，例如醋酸纖維 素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖 維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯和殼聚糖。溫敏聚合物或具有熱凝膠特性的聚合物也可用于包封成網(wǎng)劑 顆?；蜃陨碛米鞒删W(wǎng)劑顆粒。例子將在基體材料的下文中提到。所述至少 一種成網(wǎng)劑例如聚合物包封的顆?；蛴米鞒删W(wǎng)劑的 聚合物可在合適的溶劑中與基體材料結(jié)合，然后轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的多 孔網(wǎng)狀復(fù)合材料?；w材料根據(jù)本發(fā)明的示例實(shí)施方案，所述至少一種成網(wǎng)劑與基體材 料結(jié)合，例如嵌入基體材料中，以形成包含在醫(yī)療器械中的復(fù)合材 料。該復(fù)合材料可在存在或不存在合適的溶劑或溶劑混合物的條件 下生產(chǎn)，其中基體材料可與選定的成網(wǎng)劑或其混合物結(jié)合以形成多 孔的網(wǎng)狀復(fù)合材料?；w材料可包括聚合物、低聚物、單體或預(yù)聚物的形式，任 選為合成來(lái)源，并且該聚合物可與上文提到的適用于成網(wǎng)劑或在參 考文獻(xiàn)中用于包封成網(wǎng)劑的聚合材料以及可合成為預(yù)聚合、部分聚 合或聚合的材料或已經(jīng)作為該材料存在、尤其也是聚合物復(fù)合物的 材料相同。聚合物復(fù)合物已經(jīng)可以作為納米復(fù)合物存在或可包含均
勻分散形式的納米顆粒，以及可從懸浮液、分散液或乳液中凝固的 物質(zhì)和適于與選定的成網(wǎng)劑形成復(fù)合材料的物質(zhì)。所用的聚合物可 包括熱固性材料、熱塑性材料、合成橡膠、可擠出的聚合物、注射 成型聚合物、可模壓成型聚合物等或其混合物。此外，可加入在生產(chǎn)復(fù)合材料中使用的改善組分相容性的添 加劑，例如偶聯(lián)劑如硅烷、表面活性劑或填料，即有機(jī)或無(wú)機(jī)填料。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，用作基體材料的聚合物可包括脂肪 族或芳香族聚烯烴的均聚物、共聚物、預(yù)聚物形式和/或低聚物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙 烯類(lèi)如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇，聚丙烯酸酯如聚(甲基) 丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯氰基丙烯酸酯、聚丙 烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其優(yōu)選 的是如文中進(jìn)一步限定的生物相容性聚合物；以及聚乙烯醋酸乙烯 酯、硅氧烷；聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)，聚(酯脲)，聚醚如聚氧 化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁 二醇；聚乙烯基吡硌烷酮、聚(鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯)或蟲(chóng)膠，和 這些物質(zhì)的組合物。在其它示例實(shí)施方案中，用作基體材料的聚合物可包括不飽 和或飽和聚酯、醇酸樹(shù)脂、環(huán)氧聚合物、環(huán)氧樹(shù)脂、苯氧基樹(shù)脂、 尼龍、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚酯酰亞胺、聚酯 酰胺酰亞胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚 硅氧烷、聚縮醛、醋酸纖維素、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚 醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并嚅唑、聚苯并噻 唑、聚氟烴、聚苯醚、聚芳基化合物、氰酸酯聚合物，或這些物質(zhì) 的任意共聚物或混合物。適用于基體材料的其它聚合物包括丙烯酸類(lèi)，例如基于單(甲 基)丙烯酸酯、雙(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四丙烯酸酯 和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。合適的單(甲基)丙烯酸酯的例子 為丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸 羥丙酯、丙烯酸3-氯-2-羥基丙酯、曱基丙烯酸3-氯-2-鞋基丙酯、丙 烯酸2，2-二甲基羥基丙酯、丙烯酸5-羥基戊酯、單丙烯酸二甘醇酯、 單丙烯酸三羥甲基丙烷酯、單丙烯酸季戊四醇酯、丙烯酸2，2-二甲
基-3-羥基丙酯、甲基丙烯酸5-羥基戊酯、單甲基丙烯酸二甘醇酯、 單甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯、單甲基丙烯酸季戊四醇酯、羥甲基 化N-(l,l-二曱基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羥曱基丙烯酰胺、N-羥甲 基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羥甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羥甲 基丙烯酰胺、N，N-二羥甲基-丙烯酰胺、N-羥乙基丙烯酰胺、N-羥 丙基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、丙烯酸縮水甘油酯和曱基丙烯 酸縮水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、 丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯酸2-戊氧基乙酯、 丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸芐 酯、丙烯酸甲氧基千酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四氫糠酯和丙烯酸苯 酯；二(甲基)丙烯酸酯可選自2,2-二(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、 二丙烯酸l，2-丁二醇酯、二丙烯酸l，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸l，4-環(huán)己二醇酯、二甲基丙烯酸l,10-癸二 醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、二甲基丙烯酸二 甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙烯酸四甘醇酯、 二丙烯酸l，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇 酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二(4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙 烷、2，2-二(4-(2-羥基-3-甲基丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙烷、二(2-甲 基丙烯酰氧基乙基)N,N-l,9-壬二醇-二氨基甲酸酯、1，4-環(huán)己烷二羥 曱基-二曱基丙烯酸酯和二丙烯酸氨酯低聚物；三(甲基)丙烯酸酯可 選自三(2-羥乙基)異氰脲酸西旨-三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基)異氰脲 酸酯-三丙烯酸酯、三羥甲基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羥甲基丙烷-三丙烯酸酯或季戊四醇-三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可選自季戊 四醇—四丙烯酸酯、二-三羥甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四醇國(guó)四丙烯酸酯；合適的五(甲基)丙烯酸酯可選自二季戊四醇-五丙烯 酸酯或五丙烯酸酯；聚丙烯酸酯的例子是聚丙烯酸異水片酯、聚甲 基丙烯酸異水片酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、聚丙烯酸2-羧乙 酯、聚丙烯酸乙基己酯、聚丙烯酸2-羥乙酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙 酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-乙基丁酯、聚甲 基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯酯、聚丙烯酸環(huán)己酯、聚丙 烯酸二環(huán)戊氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙酯、聚丙 烯酸二曱氨基戊酯、聚己內(nèi)酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、聚甲基丙
烯酸糠酯、聚甲基丙烯酸乙二醇酯、聚丙烯酸及前述任意物質(zhì)的混 合物、共聚物或組合物。合適的聚丙烯酸酯還包括脂肪族不飽和有機(jī)化合物，例如聚 丙烯酰胺和來(lái)自不飽和二羧酸和二醇縮合反應(yīng)的不飽和聚酯，以及乙烯基衍生物或具有末端雙鍵的化合物。例子包括N-乙烯基吡咯烷 酮、苯乙烯、乙烯萘或乙烯酞酰亞胺。甲基丙烯酰胺衍生物包括N-烷基-或N-亞烴基取代或未取代的(曱基)丙烯酰胺，如丙烯酰胺、甲 基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基曱基丙烯酰胺、N-乙基丙烯 酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙 基丙烯酰胺、N-乙基曱基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-異丙基曱基丙烯酰胺、N-正丙基曱基丙烯酰胺、N-丙烯?；量┩?、N-甲基丙烯?；量┩椤?N-丙烯?；梢?、N-甲基丙烯?；哙ぁ-丙烯?；鶜璧s革、 N-丙烯?；鶈徇騈-甲基丙烯?；鶈徇?。用作本發(fā)明基體材料的其它合適聚合物包括不飽和與飽和聚 酯，尤其還包括醇酸樹(shù)脂。聚酯可包括聚合物鏈，合適的是可用作 單體、低聚物或聚合物的各種數(shù)量的飽和或芳香族二元酸和酐、或 環(huán)氧樹(shù)脂，尤其是包括一個(gè)或幾個(gè)環(huán)氧乙烷環(huán)、 一個(gè)脂肪族、芳香 族或混合脂肪族-芳香族分子結(jié)構(gòu)元素，或排它的非苯系結(jié)構(gòu)，即具 有或沒(méi)有如卣素、酯基、醚基、磺酸基、硅氧烷基、硝基或磷酸基 或其任意組合的脂肪族或環(huán)脂族結(jié)構(gòu)的那些。在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，基體材料可包括，如縮水 甘油基-環(huán)氧型環(huán)氧樹(shù)脂，例如具有雙酚A的二縮水甘油基的環(huán)氧 樹(shù)脂。其它環(huán)氧樹(shù)脂包括氨基衍生的環(huán)氧樹(shù)脂，尤其是四縮水甘油 聯(lián)苯胺甲烷、三縮7jC甘油鄰氨基苯酚、三縮7jC甘油間氨基苯酚或三 縮水甘油氨基甲酚和它們的異構(gòu)體；酚衍生的環(huán)氧樹(shù)脂如雙酚A、 雙酚F、雙酚S、酚-酚醛清漆、甲酚-酚醛清漆或間苯二酚的環(huán)氧樹(shù) 脂，苯氧基樹(shù)脂，以及脂肪族環(huán)氧樹(shù)脂。此外，可以使用卣代環(huán)氧 樹(shù)脂、多元酚的縮水甘油醚、雙酚A的二縮水甘油醚、苯酚-甲醛-酚醛清漆樹(shù)脂的縮水甘油醚和間苯二酚的二縮水甘油醚，以及如美 國(guó)專(zhuān)利No. 3,018,262中所述的其它環(huán)氧樹(shù)脂，該專(zhuān)利在此通過(guò)引用 并入本文。這些材料可容易地通過(guò)熱、輻射或交聯(lián)而凝固或固化。 環(huán)氧樹(shù)脂尤其可優(yōu)選與金屬或金屬氧化物顆粒及其混合物一 起用作成網(wǎng)劑。而且，在其它示例實(shí)施方案中，環(huán)氧樹(shù)脂尤其可優(yōu) 選與碳顆粒和/或富勒烯一起用作成網(wǎng)劑。在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中，基體材料不包括纖維素或 纖維素衍生物，或其可以是基本非彈性的，或基體材料可基本不含 纖維或顆粒?；w材料的選擇不限于上文提到的材料，尤其也可使用上文 提到的源自?xún)煞N或幾種成分的環(huán)氧樹(shù)脂的混合物，以及單一環(huán)氧成分。環(huán)氧樹(shù)脂也可包括可通過(guò)輻射如uv射線交聯(lián)的樹(shù)脂和環(huán)脂族樹(shù)脂。其它基體材料包括聚酰胺，如脂肪族或芳香族聚酰胺和芳族聚酰胺(nomex⑧)和它們的衍生物，例如尼龍-6(聚己內(nèi)酰胺)、尼龍 6/6(聚已二酰已二胺)、尼龍6/10、尼龍6/12、尼龍6/T(聚對(duì)苯二甲 酰已二胺)、尼龍7(聚庚酰胺)、尼龍8(聚辛內(nèi)酰胺)、尼龍9(聚壬酰 胺)、尼龍IO、尼龍ll、尼龍12、尼龍55、尼龍XD6(聚己二酰甲 基亞二甲苯基二胺)、尼龍6/l和聚丙氨酸。而且，可使用金屬亞磷酸鹽或聚金屬亞磷酸鹽以及含無(wú)機(jī)金 屬的聚合物或含有機(jī)金屬的聚合物，例如金屬樹(shù)枝狀大分子、金屬 茂聚合物、碳硅烷、聚炔烴、貴金屬炔基聚合物、金屬卟啉聚合物、 金屬茂番聚合物(metallocenophanes)、 金屬茂珪烷 (metallocenylsilane)-碳硅烷共聚物如4、 二嵌段、三嵌段或多嵌段 共聚物，以及聚(金屬茂二甲基硅烷)化合物、 carbothiametallocenophanes 、聚(carbothiametallocenes)等，其中該 化合物的列舉不是窮舉性的并且包括其任意組合。在示例實(shí)施方案中，基體材料可包括導(dǎo)電聚合物，例如飽和 與不飽和的聚對(duì)二乙烯基苯、聚對(duì)苯撐、聚苯胺、聚噻吩、聚(亞乙 二氧基噻吩)、聚二烷基芴、聚吖嗪、聚呋喃、聚吡咯、聚硒吩、聚 對(duì)苯硫醚、聚乙炔，及其單體、低聚物或聚合物或任意組合物和與 由上述單體制備的其它單體、低聚物或聚合物或共聚物的混合物。 導(dǎo)電或半導(dǎo)電聚合物可具有1012和1012歐姆*厘米的電阻。例子還包括包含一個(gè)或幾個(gè)有機(jī)基團(tuán)如烷基或芳基等或無(wú)機(jī)基團(tuán)如硅氧烷 或鍺等的單體、低聚物或聚合物或其任意混合物。
包含配位金屬鹽的聚合物也可用作基體材料。該聚合物通常包括能夠配位金屬的氧、氮、硫或鹵素原子或不飽和c-c鍵。不排除其它，該化合物的例子是彈性體，如聚氨酯、橡膠、粘性聚合物和熱塑性材料。用于配位的金屬鹽包括過(guò)渡金屬鹽，如CuCl2、 CuBr2、 CoCl2、 ZnCl2、 NiCl2、 FeCl2、 FeBr2、 FeBr3、 Cul2、 FeCl3、 Fels或Fel2;其它的鹽如Cu(N03)2、金屬的乳酸鹽、谷氨酸鹽、琥 珀酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、LiBF4和H4Fe(CN)6等。在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中，基體材料可包括生物聚合 物，生物相容的或生物可降解的聚合物，如膠原、白蛋白、明膠、 透明質(zhì)酸、淀粉，纖維素如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱 基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；酪朊、右旋糖酐(dextranes)、 多糖、纖朊原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙 交酯、聚羥基丁酸酯、聚碳酸烷基酯、聚原酸酯、聚羥基戊酸、聚 二氧環(huán)己酮、聚(對(duì)苯二甲酸亞乙酯)、聚馬來(lái)酸、聚酒石酸、聚酐、 聚磷腈、聚氨基酸；或蟲(chóng)膠。此外，基體材料可選自低聚物或彈性體，如聚丁二烯、聚異 丁烯、聚異戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、氯丁橡膠、 或硅氧烷、及其任意混合物、共聚物和組合物?；w材料也可選自 pH敏感的聚合物，例如聚丙烯酸及其衍生物，例如均聚物如聚氨 基羧酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物；或可選自溫敏聚合 物，例如聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸鈉-co-n-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-異丙基丙烯酰胺)、聚 (N-n-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基曱基丙烯酰胺)、聚(N,n-二 乙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)。此外，具有熱凝膠特性的 合適基體材料包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 乙基羥乙基纖維素和pluronics⑧如F-127、 L-122、 L-92、 L81或L61。在生產(chǎn)醫(yī)療器械的過(guò)程中，基體材料自身可以是液體形式， 例如液體預(yù)聚物、熔融物、聚合物或溶液、分散液、乳液，并且可 以在沒(méi)有或存在溶劑時(shí)與至少 一種成網(wǎng)劑混合，或者可以是固體。液體混合物
為生產(chǎn)該醫(yī)療器械，可將至少一種成網(wǎng)劑與基體材料任選在 存在或沒(méi)有合適溶劑或溶劑混合物的條件下混合以形成能夠流動(dòng) 的混合物，例如溶液、分散液或乳液，或熔融物、漿料、糊料或可 流動(dòng)的顆?；旌衔铩Ｒ后w混合物可以是基本均勻的和/或基本均質(zhì) 的。但是，大多數(shù)情況下，液體混合物的均勻性或同質(zhì)性不是關(guān)鍵 的。合適的溶劑可包括水、溶膠或凝膠，或非極性或極性溶劑， 例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、 丁氧基異丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、 二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、甘醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二 醇、異丁氧基丙醇、異戊二醇、甲乙酮、醋酸乙氧基丙酯、3-曱氧 基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、曱氧基異丙醇、曱氧基曱基 丁醇、曱氧基PEG-IO、甲縮醛、甲己醚、甲基丙二醇、新戊二醇、 PEG畫(huà)4、 PEG-6、 PEG國(guó)7、 PEG國(guó)8、 PEG國(guó)9、 PEG-6-甲醚、戊二甘 醇、PPG-7、 PPG-2-丁醇聚醚(buteth)-3、 PPG-2 丁醚、PPG-3 丁醚、 PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、丙二醇、丙二醇 丁醚、丙二醇丙醚、四氫呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、曱苯、二 甲苯，其中的任一種可與分散劑、表面活性劑或其它添加劑和上述 物質(zhì)的混合物混合。有時(shí)可優(yōu)選容易除去的溶劑，即可易于揮發(fā)的溶劑。例子包 括沸點(diǎn)低于120'C例如低于80'C或甚至低于50'C的溶劑。溶劑或溶 劑混合物可用于促進(jìn)固體的有效分散，尤其是在優(yōu)選均勻或均質(zhì)液 體混合物的情況下。在某些示例實(shí)施方案中所用的溶劑還可選自適于溶解或溶脹 基體材料的溶劑混合物，或在基體材料是復(fù)合物或混合物的的情況 下適于溶解或溶脹基體材料的至少一部分或主要成分的溶劑混合 物。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中可優(yōu)選基本完全溶解基體材料的溶 劑。根據(jù)本發(fā)明的示例實(shí)施方案，液體混合物可以是膠體溶液、 固溶液、分散液、懸浮液或乳液的形式，其包括至少一種基體材料 和至少一種成網(wǎng)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇基體材料、成網(wǎng)劑、溶 劑和可能的添加劑以生產(chǎn)例如基本穩(wěn)定和任選均質(zhì)的分散液、懸浮 液、乳液或溶液。在凝固之前的液體混合物的應(yīng)用溫度下，優(yōu)選約25'C下，含 有溶劑的液體混合物例如包含基體材料和成網(wǎng)劑的溶液、分散液、 懸浮液或乳液的動(dòng)態(tài)粘度可比基體材料的粘度低至少約10到99%、 優(yōu)選20到90%或50到90%。在可流動(dòng)混合物不包含溶劑的情況下，可選擇液體混合物或 基體材料的溫度和/或組成，以使所述溫度下，不含任何溶劑的可流 動(dòng)混合物的動(dòng)態(tài)粘度比基體材料的粘度低至少約10到99%,優(yōu)選 20到卯％或50到90%。同時(shí)，這些值分別指的是基本在發(fā)生任何 交聯(lián)或加入交聯(lián)劑之前的混合物?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)的方法，例如在毛細(xì) 管粘度計(jì)或在Brookfield儀中測(cè)量粘度。此外，可選擇成網(wǎng)劑、溶劑和基體材料的單個(gè)組合，以使溶 劑、基體材料或液體混合物潤(rùn)濕選定的成網(wǎng)劑。任選地，可用如上 迷合適的添加劑或表面改性劑來(lái)改性成網(wǎng)劑以提高它們的可潤(rùn)濕 性，優(yōu)選基本完全潤(rùn)濕。此外，至少一種成網(wǎng)劑和基體材料可以特定的重量或體積比 相互組合，例如用以最優(yōu)化在用于凝固液體混合物的條件下形成的 多孔復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。兩種組分的特定比例可取決于顆粒的分子量、 粒度和比表面積?？蛇x擇所用的比例，使得在凝固步驟期間除去溶 劑時(shí)或改變基體組分的粘度時(shí)可相分離成溶劑相和由基體材料與 成網(wǎng)劑構(gòu)成的固體相。粘度變化可通過(guò)改變溫度至較高或較低的值 或通過(guò)尤其是在不含溶劑的體系中加入交聯(lián)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。該相分離可通過(guò)例如所用組分的自取向來(lái)促進(jìn)固相三維網(wǎng)絡(luò) 的形成。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，成網(wǎng)劑總體積和基體材料總 體積的比例可為約20:80到70:30,優(yōu)選30:70到60:40,或50:50 到60:40。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，液體混合物中的固含量可最高 達(dá)到液體混合物總重的90重量％，優(yōu)選最高達(dá)到80重量％，或低 于液體混合物總重的20重量％,優(yōu)選低于15重量％，例如低于10 重量％或有時(shí)甚至低于5重量％。
添加劑使用添加劑可進(jìn)一步改變和調(diào)整復(fù)合材料的機(jī)械、光和熱學(xué) 性質(zhì)，其可尤其適于生產(chǎn)定制涂層。因此，在本發(fā)明的示例實(shí)施方 案中，可在液體混合物中加入其它添加劑。合適的添加劑的例子包括填料；其它成孔劑、金屬和金屬粉 末等。無(wú)機(jī)添加劑和填料的例子包括二氧化硅和氧化鋁、鋁硅酸鹽、 沸石、氧化鋯、氧化鈦、滑石粉、石墨、碳黑、富勒烯、粘土材料、 層狀硅酸鹽、硅化物、氮化物、金屬粉末，包括過(guò)渡金屬如銅、金、 銀、鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、鴒、錳、錸、鐵、鈷、鎳、 釕、銠、鈀、鋨、銥或鈿。其它合適的添加劑為交聯(lián)劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、阻燃劑、玻 璃或玻璃纖維、綿纖維、棉、織物、金屬粉末、金屬化合物、硅、 二氧化硅、沸石、氧化鈦、氧化鋯、氧化鋁、硅酸鋁、滑石、石墨、 煙碳、層狀硅酸鹽等。典型的交聯(lián)添加劑包括例如有機(jī)硅烷，例如四烷氧基硅烷、 烷基烷氧基硅烷和芳基烷氧基硅烷，如上文和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) PCT/EP2006/050622和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.11/346,983中所述的那些 添加劑，并且這些添加劑也可用作本發(fā)明實(shí)施方案中的交聯(lián)添加 劑。如果必要，可加入其它用于潤(rùn)濕、分散和/或在空間上穩(wěn)定組 分的添加劑，或靜電穩(wěn)定劑、流變或觸變改性劑，例如德國(guó) Byk-Chemie GmbH 出售的商品名為Byk 、 Disperbyk 或 Nanobyk 的各種添加劑和分散助劑，或來(lái)自其它廠商的等效成分。液體混合物中可使用乳化劑。合適的乳化劑可選自陰離子、 陽(yáng)離子、兩性離子或非離子型表面活性劑及其任意組合物。陰離子 表面活性劑包括急、烷基苯磺酸鹽、烷基磺酸鹽如十二烷基磺酸鈉 (SDS)等、烯烴磺酸鹽、烷基醚磺酸鹽、甘油醚磺酸鹽、a-甲酯磺酸 鹽、磺化脂肪酸、烷基疏酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、甘油醚硫酸鹽、 脂肪酸醚硫酸鹽、羥基混合醚硫酸鹽、單酸甘油酯(醚)硫酸鹽、脂 肪酸酰胺(醚)硫酸鹽、單-和二烷基硫代琥珀酸鹽、單-和二烷基硫代 琥珀酰胺酸鹽、硫代甘油三酯、酰胺皂、醚羧酸和它們的鹽、脂肪
酸異硫代硫酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽(arcosinates)、脂肪酸t(yī)auride、 N-酰基氨基酸，如?；樗猁}、?；剖猁}、?；劝彼猁}和酰 基天冬氨酸鹽、烷基低聚糖苷硫酸鹽、蛋白質(zhì)脂肪酸的冷凝物，尤 其是基于小麥的植物來(lái)源產(chǎn)品；和烷基(醚)磷酸鹽。陽(yáng)離子表面活性劑包括季胺化合物，如二甲基二硬脂酰氯化 銨、Stepantex VL 90 (Stepan)，季銨酯如季銨化脂肪酸三烷醇胺 酯鹽、求鏈伯胺鹽，季胺化合物如十六烷基三甲基氯化銨 (CTMA-C1)、 Dehyquart A(氯化十六烷基三曱銨，可由Cognis購(gòu) 得)或Dehyquart LDB 50(月桂酰二甲基節(jié)基氯化銨，可由Cognis 購(gòu)得)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇所必要的任一種或幾種添加劑，以在 液體混合物中生產(chǎn)穩(wěn)定的分散液、懸浮液或乳液。對(duì)于所用的成網(wǎng)劑，還可使用其它填料來(lái)進(jìn)一步改變尺寸和 孔隙率。在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中優(yōu)選非聚合物填料。非聚 合物填料包括可通過(guò)如熱處理、洗脫或其它條件除去或降解而不對(duì) 材料性質(zhì)產(chǎn)生不良影響的任何物質(zhì)。 一些填料可溶解于合適的溶劑 中，并可以該方式從最終的材料中除去。此外，也可使用在選定的 熱條件下可轉(zhuǎn)變成可溶物質(zhì)的非聚合物填料。非聚合物填料包括例 如可在例如某些熱條件下除去或降解的陰離子、陽(yáng)離子或非離子型 表面活性劑。填料也可包括無(wú)機(jī)金屬鹽，尤其是堿金屬和/或堿土金 屬的鹽，例如堿金屬和/或堿土金屬的碳酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、 硝酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、鹵化物、硫化物和氧化物。 其它合適的填料可包括有機(jī)金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬和/或過(guò) 渡金屬的鹽，例如它們的甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬 來(lái)酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、鄰 苯二曱酸鹽、硬脂酸鹽、酚鹽、磺酸鹽和胺及其混合物。在本發(fā)明的另一示例實(shí)施方案中可應(yīng)用聚合物填料。合適的 聚合物填料可以是上文提到的用作包封聚合物、尤其是球狀或膠嚢 形式的物質(zhì)。優(yōu)選的例子包括飽和的線型或支鏈的脂肪烴，其可為 均聚物或共聚物，例如聚烯烴如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁 烯、聚戊烯及其共聚物或混合物。此外，由曱基丙烯酸酯或聚硬脂 酸形成的聚合物顆粒以及上文所述的導(dǎo)電聚合物如聚乙炔、聚苯
胺、聚(亞乙基二氧噻吩)、聚二烷基芴、聚噻吩或聚吡咯也可用作 聚合物填料，例如用于提供導(dǎo)電材料。在上文提到的程序中，可以組合可溶填料和聚合物填料，它 們?cè)诶绺鶕?jù)本發(fā)明的凝固步驟中所用的熱條件下?lián)]發(fā)，或可在熱 處理期間轉(zhuǎn)化成揮發(fā)性化合物。以該方式，通過(guò)聚合物填料形成的 孔可與成網(wǎng)劑或其它填料形成的孔結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)各向同性或各向異 性的孔分布，例如分等級(jí)的孔徑分布。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)所得復(fù)合材料的期望孔隙率和/或 孔徑來(lái)確定非聚合物填料的合適顆粒度。材料凝固后可用于除去填料或用于清洗步驟的合適溶劑包括 例如(熱)水、稀釋或濃縮的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸、堿或上文提到的任何溶 劑。合適的無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸以及稀氫氟酸。 合適的堿包括例如氫氧化鈉、氨、碳酸鹽及有機(jī)胺。合適的有機(jī)酸 包括例如甲酸、乙酸、三氯甲酸、三氟曱酸、檸檬酸、酒石酸、草 酸及其混合物。根據(jù)溶劑處理的性質(zhì)和時(shí)間，可將填料從網(wǎng)狀復(fù)合材料中部 分或全部除去。可優(yōu)選在凝固后完全除去填料。凝固凝固步驟通常取決于所用液體混合物的特殊性質(zhì)和組成。凝固可通過(guò)以下方式進(jìn)行例如熱處理如加熱或冷卻；壓力變化如抽 真空、沖洗或換氣；用包括惰性氣體的氣體干燥；干燥、冷凍干燥、 噴霧干燥；過(guò)濾；或化學(xué)或物理固化或硬化，例如使用交聯(lián)劑，任 選結(jié)合熱交聯(lián)或輻射引發(fā)的交聯(lián)，或其任意組合。優(yōu)選地，發(fā)生凝固時(shí)基本不分解基體材料或至少一種成網(wǎng)劑 和基體材料的組合物，即基本沒(méi)有基體材料的熱分解或高溫分解。根據(jù)本發(fā)明的最終復(fù)合材料的期望性質(zhì)和所用的組分，本領(lǐng) 域的技術(shù)人員可使用合適的條件如溫度、氣壓或壓力來(lái)保證基本完 全凝固。在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，凝固步驟可包括將液體混 合物相分離成固體相和液體相，例如通過(guò)從液體混合物中沉淀固 體。不希望拘泥于任何特殊理論，相信這種相分離或沉淀有助于甚 至促進(jìn)所形成的復(fù)合材料網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的發(fā)展。結(jié)構(gòu)的這種發(fā)展可優(yōu)選 基本在除去溶劑前進(jìn)行，例如可在除去至少 一種溶劑之前引發(fā)相分 離或沉J定。在本發(fā)明示例實(shí)施方案的優(yōu)選凝固步驟中，通過(guò)包括除去溶 劑、交聯(lián)基體材料或增加液體混合物粘度中的至少一種措施來(lái)引發(fā) 相分離或沉淀?？赏ㄟ^(guò)包括交聯(lián)、固化、干燥、快速升溫、快速降溫或快速 除去溶劑中的至少一種措施來(lái)引發(fā)液體混合物的粘度增加。本發(fā)明上下文中的"快速，，指開(kāi)始應(yīng)用上述該具體措施后少于5小時(shí)，優(yōu) 選少于l小時(shí)之內(nèi)，或少于30分鐘、20分鐘、15分鐘、IO分鐘、 5分鐘或甚至少于2分鐘或少于1分鐘之內(nèi)。所需的時(shí)間期間將通 常取決于液體混合物的質(zhì)量。熱處理可包括在-78。C到500。C的溫度范圍內(nèi)加熱或冷卻，并 可包括加熱或冷凍、冷凍干燥等。在熱處理之前可從液體混合物中除去溶劑。這可通過(guò)過(guò)濾， 或常規(guī)地通過(guò)液體混合物的熱處理，例如通過(guò)在約-200。C到300°C 的溫度范圍內(nèi)，例如在約-100。C到200。C的溫度范圍內(nèi)，或在從約 -50。。到150。C的溫度范圍內(nèi)，例如約0。C到IOO'C,或約50。C到80°C 下的冷卻或加熱來(lái)實(shí)現(xiàn)。也可使用室溫下或熱空氣或其它氣體流中 的溶劑蒸發(fā)。干燥可通過(guò)噴霧干燥、冷凍干燥或類(lèi)似的常規(guī)方法來(lái) 進(jìn)行。凝固處理也可涉及預(yù)先除去或未除去溶劑的高溫?zé)崽幚恚瑴?度通常為約20。C到4000°C，或約100。C到約3500。C，或約100。C到 約2000。C，例如約150。C到約500。C,任選在減壓或真空下，或存 在惰性氣體或反應(yīng)性氣體的情況下進(jìn)行。不分解任何組分的凝固可在最高約500。C的溫度下進(jìn)行，但 是，在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中，也可優(yōu)選在凝固期間或之后， 部分或全部碳化、熱分解或分解復(fù)合材料中的至少一種組分。這通 ?？稍诩s150'C到約4000'C的較高溫度下完成。而且，這些高溫也 可用于期望其它燒結(jié)步驟的本發(fā)明示例實(shí)施方案中。.但是，通常不需要在高溫下，即高于500。C的溫度下的燒結(jié)步
驟，并優(yōu)選避免涉及物質(zhì)分解的步驟如高溫分解或碳化的步驟。本發(fā)明示例實(shí)施方案的凝固步驟可涉及約20。C到500°C，例如約30。C 到350。C,例如約40°C到300。C ，或低于200°C,例如約100°C到l卯°C 的溫度范圍。凝固步驟還可在不同的氣氛如惰性氣氛，例如氮?dú)?、SF6,或 稀有氣體如氬氣，或其任意混合物中，或在包括例如氧氣、 一氧化 碳、二氧化碳或氧化氮的氧化氣氛中進(jìn)行。此外，惰性氣氛可與反 應(yīng)性氣體如氫氣、氨氣、d-C6飽和脂肪烴，如甲烷、乙烷、丙烷 和丁烷、或其混合物相混合。在本發(fā)明的一些示例實(shí)施方案中，凝固步驟中的氣氛，尤其 是當(dāng)熱處理液體混合物時(shí)，可以是氧化氣氛如空氣、氧氣或富氧的 惰性氣體?；蛘?，凝固期間的氣氛可基本不含氧氣，即氧氣含量低 于10 ppm， 甚至低于1 ppm。也可通過(guò)激光應(yīng)用來(lái)凝固，例如通過(guò)選擇性激光燒結(jié)(SLS)或 例如當(dāng)使用UV或伽馬輻射固化交聯(lián)劑時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)輻射來(lái)凝固?？蓛?yōu)選例如通過(guò)熱處理、交聯(lián)或通過(guò)蒸發(fā)溶劑從基于溶劑的 液體混合物中沉淀固體組分。為在所得混合材料中形成例如基本均 質(zhì)的多孔結(jié)構(gòu)和/或促進(jìn)液體混合物中顆粒的網(wǎng)絡(luò)狀或網(wǎng)狀取向，可 優(yōu)選低粘度，以及例如在凝固步驟期間快速增加固體相的粘度。這 可以通過(guò)從溶劑相中分離固體相實(shí)現(xiàn)。這樣做時(shí)，所施加的溫度常 常取決于溶劑和基體材料各自的凝固點(diǎn)或沸點(diǎn)。在通過(guò)增加溫度來(lái)凝固的情況下，溶劑可具有比基體材料的 熔點(diǎn)低至少約5到約200°C，例如約30到200。C，或約40。C到100 。C的沸點(diǎn)，以使液體混合物熱處理期間和/或除去溶劑期間，基體材 料的粘度不降低，基體材料或成網(wǎng)劑不熔化或不完全熱分解。在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，溫度的快速瞬時(shí)降低使液 體混合物凝固。這可利用包含或不包含溶劑的液體混合物完成。在 基于溶劑的混合物中，溶劑可具有比基體材料的熔點(diǎn)高至少10到 IO(TC，優(yōu)選20到100'C和尤其優(yōu)選30到60。C的沸點(diǎn)。通過(guò)在優(yōu)選聚合物的基體材料熔點(diǎn)區(qū)內(nèi)的溫度條件下生產(chǎn)分 散液、懸浮液、乳液或溶液，可通過(guò)快速降溫以致液體混合物粘度 快速增加來(lái)形成成網(wǎng)劑的網(wǎng)絡(luò)。為將成網(wǎng)劑引入基體材料，可通過(guò) 真空處理將溶劑相從液體混合物中除去。可將交聯(lián)劑加入形成液體混合物的分散液、懸浮液或乳液中。 交聯(lián)劑可包括例如異氰酸酯、硅烷、二醇、二羧酸、(甲基)丙烯酸酉旨，例如曱基丙烯酸2-羥乙酯、丙基三曱氧基硅烷、甲基丙烯酸3-(三 曱基甲珪烷基)丙酯、異氟爾酮二異氰酸酯(isophoron diisocyanate)、 多元醇、甘油等。例如，當(dāng)液體混合物在相對(duì)低溫如低于100。C下 轉(zhuǎn)變成固體復(fù)合材料時(shí)，可優(yōu)選生物相容性交聯(lián)劑如甘油、二亞乙 基三氨基異氰酸酯和1，6-二異氰酸己烷。可適當(dāng)選擇交聯(lián)劑的含量和類(lèi)型，使得在通過(guò)相分離或溶劑 蒸發(fā)形成固體復(fù)合相之前，液體混合物凝固期間的交聯(lián)基本不導(dǎo)致 體系的粘度變化。交聯(lián)可以被中斷，還沒(méi)有交聯(lián)或只是不完全交聯(lián) 的基體材料組分可通過(guò)用合適的溶劑來(lái)處理體系而被溶解或除去， 以改變復(fù)合材料的形態(tài)和整體結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步加工根據(jù)具體的期望用途，可以進(jìn)一步加工包含在醫(yī)療器械內(nèi)或 其上的液體混合物或最終復(fù)合材料。例如，可應(yīng)用還原或氧化處理步驟，其中利用合適的還原劑 和/或氧化劑，例如氫氣、二氧化碳、水蒸氣、氧氣、空氣、 一氧化 二氮或氧化酸如硝酸等及其任選的混合物來(lái)處理凝固的材料或涂 層，以改變孔徑大小和表面性質(zhì)。用空氣活化可以是一個(gè)選擇，例 如在如約40。C到IOOO'C，或約70。C到900'C，或約100。C到850。C， 有時(shí)約200。C到800。C，或在約700。C的高溫下活化?？赏ㄟ^(guò)室溫下 的還原或氧化或這些處理步驟的組合來(lái)改性復(fù)合材料。在期望的情 況下，也可使用氧化酸或堿中的沸騰來(lái)改變表面和本體性質(zhì)。根據(jù)所用氧化劑或還原劑的類(lèi)型、活化溫度和持續(xù)時(shí)間，可 改變孔徑大小和孔的結(jié)構(gòu)?？赏ㄟ^(guò)洗去復(fù)合材料中存在的填料來(lái)調(diào) 整空隙度，如上文所述。這些填料可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、粉末鋁、脂肪酸、微晶蠟或其乳液、石蠟、碳酸鹽、溶解的氣 體或水溶性鹽，其可以利用水、溶劑、酸活堿或通過(guò)蒸餾或氧化和 /或非氧化的熱分解除去。合適的方法記載于例如德國(guó)專(zhuān)利DE 103 22 187和/或國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2004/005277中，并可在此應(yīng)用。也可任選通過(guò)利用粉末物質(zhì)如金屬粉末、碳黑、酚醛樹(shù)脂粉 末、纖維，尤其是碳纖維或天然纖維使表面結(jié)構(gòu)化來(lái)改變復(fù)合材料 的性質(zhì)。也可任選使復(fù)合材料經(jīng)歷另一任選加工步驟中的所謂CVD 工藝(化學(xué)氣相沉積)或CVI工藝(化學(xué)氣相滲透)，以進(jìn)一步改變表 面結(jié)構(gòu)或孔結(jié)構(gòu)及其性質(zhì)。為這樣做，可用如常規(guī)所用的在高溫下 釋放碳的合適前體氣體來(lái)處理材料或涂層。此處可優(yōu)選后續(xù)應(yīng)用金 剛石型碳。也可通過(guò)常規(guī)方法以該方式沉積其它元素，例如珪。幾 乎所有已知的在CVD條件下具有足夠揮發(fā)性的飽和或不飽和烴類(lèi) 可用作前體來(lái)分裂碳。合適的陶瓷前體包括例如BCl3、 NH3、硅烷 如SiH4、四乙氧基甲硅烷(TEOS)、 二氯二曱基硅烷(DDS)、曱基三 氯硅烷(MTS)、三氯甲硅烷基二氯甲硼烷(TDADB)、六聚二氯甲基 甲珪氧烷(HDMSO)、 A1C13、 TiCl3或其混合物。通過(guò)CVD法，可 以通過(guò)可控方式降低材料中的孔尺寸，甚至可以完全閉合和/或密封 孔。這使得可以通過(guò)定制的方式來(lái)調(diào)整復(fù)合材料的吸附性質(zhì)以及機(jī) 械性質(zhì)。通過(guò)任選在含有烴的混合物中進(jìn)行的硅烷或硅氧烷CVD， 材料或涂層可通過(guò)形成碳化物或碳氧化物來(lái)改性，以使它們例如可 抗氧化。還可通過(guò)濺射法或離子注入/離子轟擊法來(lái)涂布和/或改變才艮 據(jù)該發(fā)明生產(chǎn)的材料或器械。可通過(guò)常規(guī)方法由合適的濺射靶施加 碳、硅和金屬和/或金屬化合物。例如，通過(guò)CVD或PVD進(jìn)入材料 來(lái)引入硅化合物、鈦化合物、鋯化合物或鉭化合物或金屬，可以形 成增加穩(wěn)定性和抗氧化性的碳化物相。文中所述的復(fù)合材料可具有至少lnm,優(yōu)選至少5nm，更優(yōu) 選至少10nm或至少100nm，或約1 nm到約400 jim，優(yōu)選1 nm 到80 nm，更優(yōu)選1 nm到約40 nm的平均孔徑，或在約500 nm到 1000 jim,優(yōu)選500 nm到約800 jim，或500 nm到約500 nm，或 500 nm到約80 的大孔區(qū)內(nèi)，和具有約30%到約80%的平均孔 隙率。此外，復(fù)合材料可經(jīng)機(jī)械處理以產(chǎn)生多孔表面。例如，表面 層通過(guò)合適方法的受控磨損可產(chǎn)生改進(jìn)的多孔表面層。 一個(gè)選擇是
在超聲波浴中清洗和/或磨損，其中可通過(guò)各種孔徑和硬度的研磨固 體混合物和合適的能量輸入及隨處理時(shí)間變化的合適的超聲波浴 頻率，以目標(biāo)方式產(chǎn)生材料中的缺陷和孔隙率?？墒褂靡呀?jīng)加入氧 化鋁、硅酸鹽、氯酸鹽等的超聲波水浴，優(yōu)選氧化鋁的分散液。但 是，也可使用其它任何適于超聲波浴的溶劑來(lái)代替水或與水組合使 用。
此外，通過(guò)金屬離子、尤其是過(guò)渡金屬離子和/或非金屬離子 的離子注入，可以進(jìn)一步改變材料的表面性質(zhì)。例如，通過(guò)氮注入 可引入氮化物、氧氮化物、碳氮化物，尤其是過(guò)渡金屬的氮化物、 氧氮化物、碳氮化物。還可以通過(guò)碳的注入進(jìn)一步改變材料的表面 孔隙率和強(qiáng)度。
可通過(guò)例如應(yīng)用任選多孔的、例如層狀或作為外涂層的生物 可降解和/或可再吸收的或非生物可降解的和/或可再吸收的聚合物
來(lái)進(jìn)一步改變復(fù)合材料。
此外，通過(guò)醫(yī)療器械在任意活化步驟之前或之后的任選聚對(duì)
二甲苯化，可進(jìn)一步改變材料的表面性質(zhì)和孔隙率?？稍谕ǔ＜s600 。C高溫下首先用對(duì)環(huán)芳處理該材料，在材料的表面上形成聚(對(duì)二甲 苯)的聚合物膜。然后可任選通過(guò)已知方法在隨后的碳化步驟中將該 膜轉(zhuǎn)變成碳。
如果必要，可使復(fù)合材料經(jīng)歷其它化學(xué)和/或物理表面改性。 此處可提供用于除去可能存在的任何殘基和雜質(zhì)的清洗步驟。為 此，可使用酸或溶劑，尤其是氧化酸，但優(yōu)選在酸或溶劑中沸騰。 一些材料的羧基化可通過(guò)在氧化酸中沸騰來(lái)實(shí)現(xiàn)。也可任選在高溫 下任選應(yīng)用超聲波和有機(jī)溶劑的洗滌進(jìn)一步加工網(wǎng)狀/器械材料。
可通過(guò)常規(guī)方法如高壓滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、壓力滅菌或伽 馬輻射來(lái)對(duì)復(fù)合材料/器械滅菌。根據(jù)本發(fā)明，所有上述步驟可與它 們中的任一步和下文所述步驟組合或一起使用。
在應(yīng)用到襯底或模壓或成形之前或之后，通過(guò)折疊、壓紋、 沖壓、擠壓、擠出、采集、注射成型等凝固成為本發(fā)明復(fù)合材料之 前或之后，可通過(guò)合適的方式構(gòu)建器械內(nèi)或器械上的多孔復(fù)合材料 的涂層或本體材料。以這種方式，可將某些規(guī)則或不規(guī)則類(lèi)型的結(jié)
構(gòu)引入用根據(jù)本發(fā)明材料生產(chǎn)的復(fù)合涂層中。
可通過(guò)常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步加工復(fù)合材料以形成醫(yī)療器械或至少 其一部分，例如通過(guò)建造模制墊料等或通過(guò)在任意醫(yī)療器械上形成 涂層。
可釆用任意期望的形式生產(chǎn)醫(yī)療器械。通過(guò)應(yīng)用多層半成品 模制形狀，可由復(fù)合材料形成不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)。材料可通過(guò)應(yīng)用任意合
適的常規(guī)技術(shù)形成期望的形式，包括但不限于鑄造工藝如砂型鑄 造、殼模鑄造、全模工藝、壓鑄、離心鑄造或通過(guò)擠壓、燒結(jié)、注 射成型、壓縮成型、吹塑、擠出、壓光、熔焊、壓焊、旋坯成形、 流鑄、千壓、烘千、灼燒、長(zhǎng)絲纏繞、拉擠、層壓、高壓釜處理、 固化或編織。
復(fù)合材料的涂層可采用液體、漿狀或糊狀形式應(yīng)用，例如通 過(guò)涂抹、裝飾、相轉(zhuǎn)換、分散霧化或熔融涂布、擠出、壓鑄、流鑄、 浸漬，或作為例如凝固前從液體混合物直接獲得的熱熔融物應(yīng)用。 在材料已經(jīng)是固態(tài)的情況下，其可通過(guò)粉末涂覆、火焰噴霧、燒結(jié) 等應(yīng)用到合適的襯底上以形成醫(yī)療器械。可優(yōu)選浸漬、噴霧、旋涂、 噴墨印刷、刷鍍(tampon)和微滴涂覆或3D印刷來(lái)將液體混合物涂 覆到襯底上。液體混合物的涂覆可通過(guò)如申請(qǐng)人的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) PCT/EP2005/000041所記載的高頻霧化裝置或利用如申請(qǐng)人的國(guó)際 專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2005/042045所記載的裝置的印刷或滾筒涂覆來(lái)完 成。這些裝置和方法也可用于進(jìn)一步利用其它任何試劑如治療或診 斷活性試劑或如下文所述的其它涂層來(lái)涂布醫(yī)療器械?？梢陨a(chǎn)具
有復(fù)合材料的涂層，例如將液體混合物涂覆到醫(yī)療器械上、干燥和 必要時(shí)熱處理。
此外，可通過(guò)將復(fù)合材料以制好的分層結(jié)構(gòu)涂覆到器械襯底 上的轉(zhuǎn)移法來(lái)獲得涂層器械?？梢愿稍?、固化涂層器械，然后例如 可以熱處理或進(jìn)一步加工涂層。也可通過(guò)合適的印刷程序如照相凹 版印刷、刮削或刀片印刷、噴霧技術(shù)或熱分層或濕中濕分層法獲得 涂層的醫(yī)療器械?？蓱?yīng)用多于一層的薄層，例如保證無(wú)差錯(cuò)的復(fù)合 薄膜。通過(guò)應(yīng)用上述轉(zhuǎn)移法，也可從不同層序列的不同層中形成多 層梯度膜，該膜在凝固后可提供復(fù)合材料的密度隨位置變化的梯度 材料。
此外，液體混合物可被干燥或熱處理，然后通過(guò)常規(guī)技術(shù)如 在球磨機(jī)、滾磨機(jī)內(nèi)研磨的常規(guī)技術(shù)來(lái)粉碎。粉碎的復(fù)合材料可用 作不同?；姆勰⒈馀?、棒、球、中空球，并且可通過(guò)常規(guī)技術(shù) 加工成各種形式的顆?；驂撼鑫铩？墒褂脽釅撼绦蚴箯?fù)合材料形成 醫(yī)療器械或其部分，如果必要時(shí)，可與合適的粘合劑一起使用熱壓 程序。
其它的加工可能性可以是通過(guò)其它通常使用的技術(shù)如噴霧熱 分解或沉淀來(lái)形成粉末，或通過(guò)紡絲技術(shù)如凝膠紡絲形成纖維。
功能化和用途
通過(guò)合適地選擇組分和加工條件，可生產(chǎn)具有內(nèi)在的、直接 或間接診斷和/或治療效果的醫(yī)療器械，其具有生物可侵蝕的或生物 可降解的涂層或在存在生理流體時(shí)可溶解或可從器械剝離的涂層 和復(fù)合材料。
在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，醫(yī)療器械可包括至少一種用于 治療和/或診斷目的的活性成分。治療和/或診斷活性成分可包括在 醫(yī)療器械中作為成網(wǎng)劑的至少一部分、基體材料、作為添加劑，或 可以在凝固后應(yīng)用到醫(yī)療器械的復(fù)合材料上或復(fù)合材料內(nèi)。
診斷活性成分可以是標(biāo)記物、造影劑或不透射線的材料，通 常選自具有發(fā)送信號(hào)性質(zhì)的材料，例如產(chǎn)生可通過(guò)物理、化學(xué)或生 物檢測(cè)法檢測(cè)的信號(hào)的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"診斷活性成分"、"用于診斷目 的的試劑"和"標(biāo)記物"在本發(fā)明中同義使用。這些材料的合適例 子在上文中作為成網(wǎng)劑被部分提及，其它合適的具有發(fā)信性質(zhì)的診 斷試劑詳細(xì)記載于申請(qǐng)人的共同待審的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)
No.11/322,694和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2005/013732中，并且可作 為標(biāo)記物用于本發(fā)明的實(shí)施方案中。某些基體材料也可具有發(fā)信性 質(zhì)，因此也可用作標(biāo)記物或造影劑。該器械可被適當(dāng)?shù)馗男砸栽试S 診斷試劑的控制釋放。
可如文中所述生產(chǎn)可應(yīng)用在冠狀動(dòng)脈植入物如支架上的涂 層，其中該涂層包括包封的標(biāo)記物，例如具有發(fā)信性質(zhì)的金屬化合 物，即其產(chǎn)生可通過(guò)物理、化學(xué)或生物學(xué)檢測(cè)方法如x-射線、核磁 共振(NMR)、計(jì)算機(jī)斷層攝影法、閃爍照相法、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)
斷層掃描(SPECT)、超聲波、射頻(RF)等檢測(cè)的信號(hào)。例如，用作 標(biāo)記物的金屬基成網(wǎng)劑可包封在聚合物殼中并因此不會(huì)干擾醫(yī)療 器械，例如經(jīng)常也是金屬的植入物材料，這種干擾可導(dǎo)致電腐蝕或 相關(guān)問(wèn)題。涂層植入物可生產(chǎn)為具有包封的標(biāo)記物，其中涂層永久 性保留在植入物中。在本發(fā)明的一個(gè)示例實(shí)施方案中，植入后，在 生理?xiàng)l件下涂層可從支架上快速溶解或剝離，以允許發(fā)生瞬時(shí)標(biāo) 記。
如果使用治療活性成網(wǎng)劑，則這些成網(wǎng)劑可包封在生物可侵 蝕的或可再吸收的材料內(nèi)，任選允許活性成分在生理?xiàng)l件下的控制 釋放。同時(shí)，可以獲得涂層或復(fù)合材料，其由于定制的孔隙率可滲 入或裝入在生理流體的存在下可溶解或萃取的治療活性成分。這允 許生產(chǎn)提供活性成分控制釋放的醫(yī)療器械或植入物。例子包括藥物 洗脫支架、藥物遞送植入物、藥物洗脫矯形植入物等。
同時(shí)，本發(fā)明的醫(yī)療器械可為任選涂覆的多孔骨和組織移植 物(可侵蝕的和不可侵蝕的)、任選涂覆的多孔植入物和關(guān)節(jié)植入物 以及多孔的骨科器械如釘、螺釘或板，例如具有增強(qiáng)的移植性質(zhì)和 治療功能性，具有可激發(fā)的輻射性質(zhì)，例如用于組織和器官的局部 放射治療。
其它包括復(fù)合材料和/或涂層的醫(yī)療器械可基于導(dǎo)電纖維如 碳納米管，其對(duì)電磁輻射具有高反射和吸收性質(zhì)，因此具有用于例 如電子醫(yī)療器械如金屬植入物或起搏器和其部分的屏蔽性質(zhì)。
此外，基于高比表面積和比熱導(dǎo)率和各向異性電導(dǎo)率的復(fù)合
勵(lì)器，也可用作用于生產(chǎn)人造肌肉或起動(dòng)纖維和膜的薄膜材料。
該醫(yī)療器械可進(jìn)一步負(fù)栽有活性成分?；钚猿煞挚赏ㄟ^(guò)合適 的吸著法如吸附、吸收、物理吸附或化學(xué)吸附來(lái)裝入多孔復(fù)合材料 內(nèi)或材料上；在最簡(jiǎn)單的情況下，它們可通過(guò)用合適溶劑中的活性 成分溶液、活性成分分散液或活性成分懸浮液浸漬醫(yī)療器械來(lái)裝 入。活性成分共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合到醫(yī)療器械內(nèi)或醫(yī)療器械上可以是 優(yōu)選的選^擇，其取決于所用的活性成分和其化學(xué)性質(zhì)。
活性成分可以是生物和/或治療活性成分以及用于診斷目的
的活性成分，在下文中通稱(chēng)為"活性成分"。該活性成分包括能夠 在人或動(dòng)物有機(jī)體內(nèi)提供直接或間接的治療、生理和/或藥理效果的 治療活性成分。治療活性成分可以是藥物、前藥或甚至靶基團(tuán)或包 含乾基團(tuán)的藥物。
活性成分可以是晶體、多晶型體或無(wú)定形體或其任意組合。 治療活性成分的例子包括酶抑制劑、激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、 受體配體、抗體、抗原、離子結(jié)合劑如冠醚和螯合化合物、基本互
補(bǔ)的核酸、包括轉(zhuǎn)錄因子的核酸結(jié)合蛋白、毒素等。可用于本發(fā)明 實(shí)施方案的活性成分的其它例子是記載于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)
PCT/EP2006/050622和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 11/346,983的活性成分、 治療活性成分和藥物。
合適的治療活性成分可包括例如酶抑制劑、激素、細(xì)胞因子、 生長(zhǎng)因子、受體配體、抗體、抗原、離子結(jié)合劑如冠醚和螯合化合 物、基本互補(bǔ)的核酸、包括轉(zhuǎn)錄因子的核酸結(jié)合蛋白、毒素等?；?性成分的例子包括例如細(xì)胞因子如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血栓形 成素(TPO)、白細(xì)胞介素(包括IL-I到IL-1"、胰島素、胰島素樣 生長(zhǎng)因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子(包括TGF- oc和TGF-p)、人生長(zhǎng)激素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、瘦蛋白(leptine)、 VEGF、 PDGF、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子、促乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、降血鉤素、人絨膜促性 腺激素、皮質(zhì)醇、雌二醇、促濾泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)、 促黃體生成激素(LH)、黃體激素、睪酮、包括蓖麻毒蛋白的毒素和 其它活性成分如記載于Physician's Desk Reference, 58th Edition,
Medical Economics Data Production Company, Montvale， NJ.， 2004和the Merck Index, 13th Edition, including those listed on pages Ther-1 to Ther-29中的活性成分。
在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，治療活性成分可選自用于 治療肺瘤疾病和細(xì)胞或組織變異的藥物。合適的治療劑可包括例如 抗腫瘤藥，其包括烴化劑如烷基磺酸鹽，例如甲磺酸丁二醇二酯、 英丙舒凡、哌酰硫烷(piposulfane)、氮丙咬如苯佐替派、卡巴醌、 美烏替派、尿烷亞胺；乙撐亞胺和甲基三聚氰胺如六甲蜜胺、三乙 撐蜜胺、三乙撐磷酰胺、三乙撐硫代磷酰胺、三羥甲三聚氰胺；所
謂的氮芥類(lèi)如苯丁酸氮芥、雙氯乙基P萘胺、環(huán)磷酰胺、雌氮芥、 異環(huán)磷酰胺、二氯甲基二乙胺、鹽酸甲氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新 氮芥、膽笛醇對(duì)苯乙酸氮芥、潑尼氮芥、氯乙環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮
芥；亞硝基脲化合物如亞硝脲氮芥、吡葡亞硝脲、福莫司汀、環(huán)己 亞硝脲、嘧啶亞硝脲、雷諾氮芥；氮烯咪胺、甘露醇氮芥、二溴甘 露醇、二溴衛(wèi)矛醇、雙溴丙基哌溱；亞德里亞霉素和順賴(lài)及其衍生 物等，以及前述任意試劑的組合物和/或衍生物。
在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，治療活性成分可選自包 括抗病毒劑和抗生素，如阿克拉霉素、放射菌素、氨茴霉素、重氮 絲氨酸、博萊霉素、放線菌素(cuctinomycin)、阿柔比星、嗜癌霉素、 色霉素、放線菌素D(ductinomycin)、道諾紅菌素、6-重氮-5-氧 -l-norieucin 、 亞德里亞霉素、表柔比星、絲裂霉素、 mycophenolsaure、 mogalumycin、椒攬霉素、戊糖普、普卡霉素、 紫菜霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈脲霉素、殺結(jié)核菌素、烏苯美 司、凈司他丁、柔紅霉素苯腙、氨基糖苷類(lèi)或聚烯或大環(huán)內(nèi)酯-抗菌 素等，以及前述任何試劑的組合物和/或衍生物。在本發(fā)明的又一個(gè) 示例實(shí)施方案中，治療活性成分可包括輻射敏化劑藥物、甾族或非 甾族消炎藥，或關(guān)于血管生成的試劑，如內(nèi)皮他丁、血管他丁、干 擾素、血小板第四因子(PF4)、凝血栓蛋白、p-變異生長(zhǎng)因子、金屬 蛋白1、 2和3的組織抑制劑(TIMP-l, -2 and -3)、 TNP-470、馬立 馬司他、新伐司他、BMS-275291、 COL-3、 AG3340、酞胺哌咬酮、 角篁胺、combrestastatin、 SU5416、 SU6668、 IFN-ou EMD121974、 CAI、 IL-12和IM862等，以及前述任何試劑的組合物和/或衍生物。
在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，治療活性成分可選自包 括核苷酸的組，其中術(shù)語(yǔ)核苷酸還包括其中至少兩個(gè)核苷酸可相互 共價(jià)連接的低聚核苷酸，例如以提供基因治療或反義效果。核酸可 包括磷酸二酯鍵，其可包括具有不同主鏈的類(lèi)似物。類(lèi)似物也可包 括主鏈，例如在Beaucage et al.， Tetrahedron 49(10): 1925 (1993)和 本文中引用的參考文獻(xiàn)；Letsinger, J. Org. Chem. 35:3800 (1970); Sprinzl et al" Eur. J. Biochem. 81 :579 (1977); Letsinger et al" Nucl. Acids Res. 14:3487 (1986); Sawai et al， Chem. Lett. 805 (1984), Letsinger et al" J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988);和Pauwels et al., Chemica Scripta 26:141 (1986)中記載的磷酰胺；例如在Mag etal., Nucleic Acids Res. 19:1437 (1991)和美國(guó)專(zhuān)利No. 5,644,048中記 載的硫代磷酸酯；例如在Briu et al.， J. Am. Chem. Soc. 111:2321 (1989)中記載的二硫代磷酸酯，O-甲基磷酰胺化合物(O-methylphosphoroamidit-compounds)(參見(jiàn) Eckstein, Oligonucleotides and Analogs: A Practical Approach, Oxford University Press)和例如在Egholm, J. Am. Chem. Soc. 114:1895 (1992); Meier et al" Chem. Int. Ed. Engl: 31:1008 (1992); Nielsen, Nature, 365:566 (1993); Carlsson et al" Nature 380:207 (1996)中記載的肽畫(huà) 核酸-主鏈和它們的化合物。其它類(lèi)似物可包括具有如Denpcy et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA92:6097 (1995)中記載的具有離子型主鏈 或如美國(guó)專(zhuān)利No. 5,386,023， 5,637,684, 5,602,240， 5，216，141和 4,469,863; Kiedrowshi et al" Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423 (1991); Letsinger et al.， J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988); Letsinger et al" Nucleoside & Nucleotide 13:1597 (1994); chapters 2and 3, ASC Symposium Series 580, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui and P. Dan Cook;Mesmaeker et al" Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395 (1994); Jeffs et al., J. Biomolecular NMR 34:17 (1994); Tetrahedron Lett. 37:743 (1996)中記載的非離子型主鏈和非核糖主鏈的類(lèi)似物， 其包括美國(guó)專(zhuān)利No. 5,235,033和5,034,506中和chapters 6 and 7 ofASC Symposium Series 580, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research," Ed. Y. S. Sanghui and P. Dan Cook中記載的 類(lèi)似物。具有一個(gè)或多個(gè)含羧基的(carboxylic sugar)糖的核酸也可 適于本發(fā)明示例實(shí)施方案中所用的核酸，例如Jenkins et al.， Chemical Society Review (1995), pages 169-176和Rawls, C & E News, 2 June 1997， page 36中記載的核酸。除常規(guī)的核酸和核酸類(lèi) 似物之外，也可使用天然存在的核酸和核酸類(lèi)似物的混合物或核酸 類(lèi)似物的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，治療活性成分可包括一 個(gè)或多個(gè)金屬離子配合物，例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US95/16377、 PCT/US95/16377、 PCT/US96/19900和PCT/US96/15527中記載的 那些試劑，其中該試劑可降低或鈍化其目標(biāo)分子包括諸如酶的蛋白 質(zhì)的生物活性。
治療活性成分也可以是抗遷移劑、抗增殖劑或免疫抑制劑、抗炎劑或re-endothdiating試劑，例如依維莫司、血流鐠、西羅莫 司、霉酚酸酯、雷帕霉素、紫杉醇、防線菌素D、血管抑肽、 batimastate、雌甾二醇、VEGF、他汀類(lèi)藥物等，以及它們的衍生 物和類(lèi)似物。其它活性成分或活性成分的組分可包括例如肝素、合成的肝 素類(lèi)似物(如磺達(dá)肝素(fondaparinux))、水蛭素、抗凝血酶III、 drotrecogin alpha;溶纖維蛋白如阿替普酶、胞漿素、溶菌素酶、 因子X(jué)IIa,尿激酶原、尿激酶、阿尼普酶、鏈激酶；抗血小板聚集 抑制劑如乙酰水楊酸(即阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單 抗、葡聚糖；皮質(zhì)類(lèi)固醇如阿氯米松、安西縮松、增廣倍他米木>、 倍氯米爭(zhēng)>、倍他米;f^、布地縮松、可的松、氯倍他索、氯可托龍、 地奈德、去羥米松、地塞米松、膚輕松、膚輕松醋酸酯、丙酮縮氟 氫羥龍、氟尼縮松、氟替卡+>、氯氟松、halobetasol、氫化可的木〉、 甲基強(qiáng)的松龍、莫米松、潑尼卡酯、脫氫可的松、強(qiáng)的松龍、氟幾 強(qiáng)的松龍；所謂的非甾體抗炎藥(NSAIDs)如環(huán)氟拉溱、二氟苯水楊 酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、對(duì)異丁基苯異丙酸、茚 甲新、酮丙酸、酮咯酸、甲氯胺苯酸鹽、甲滅酸、美洛昔康、萘丁 美酮、曱氧萘丙酸、奧沙普秦、吡氧噻嗪、雙水楊酯、舒林酸、甲 苯酰吡酸、塞來(lái)考昔、羅非考昔；細(xì)胞抑制劑如生物堿和鬼臼屬毒 素如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿；烷化劑如亞硝基脲、nitrogen lost analog; 細(xì)胞毒素抗生素如道諾紅菌素、亞德里亞霉素和其它蒽環(huán)類(lèi)抗生素 和相關(guān)物質(zhì)、博來(lái)霉素、絲裂霉素；抗代謝物如葉酸類(lèi)似物、噤呤 類(lèi)似物或嗜啶類(lèi)似物；紫杉醇、多西紫杉醇、西羅莫司；鉑化合物 如卡波鉑、順氯氨鉑或奧克賽鉑；安吖啶、藥薯、伊馬替尼、托泊 替康、干擾素-oi2a、干擾素-a2b、羥基脲、米替福新、戊糖苷、卟 菲爾鈉、阿地白介素、貝沙羅汀、維曱酸；抗雄激素和抗雌激素； 抗心律不齊藥，尤其是第I類(lèi)抗心律不齊藥，例如奎尼丁型抗心律 不齊藥、奎尼丁、 dysopyramide、阿馬林、丙緩脈靈重酒石酸鹽、 二乙胺羥丙緩脈靈重酒石酸鹽；利多卡因型抗心律不齊藥，例如普 羅帕酮、氟卡胺(醋酸鹽)；第II類(lèi)抗心律不齊藥p受體阻滯劑如美 托洛爾、艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、阿替洛爾； 第ni類(lèi)抗心律不齊藥如胺碘酮、索他洛爾；第IV類(lèi)抗心律不齊藥，例如硫氮酮、戊脈安、戈洛帕米；其它抗心律不齊藥如阿糖腺苷、 間羥異丙腎上腺素、異丙托溴銨；用于刺激心肌內(nèi)血管發(fā)生的試劑如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、 非病毒DNA、病毒DNA、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子FGF-1、 FGF-2、 VEGF、 TGF;抗生素、單克隆抗體、抗運(yùn)載蛋白(anticalin);干細(xì)胞、內(nèi)皮 祖細(xì)胞(EPC);毛地黃糖苷如乙酰基地高辛/甲地高辛、洋地黃毒苷、 地高辛；強(qiáng)心苷如烏本戒、海蔥次苷；抗高血壓藥如CNS活性抗 腎上腺素能物質(zhì)，例如甲基多巴、咪唑啉受體激動(dòng)劑；二氫吡啶類(lèi) 釣通道阻滯劑如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制劑喹普利拉 (quinaprilate)、西拉普利、西拉普利、群多普利、螺普利、咪達(dá)普 利、群多普利；血管緊張素II對(duì)抗物坎地沙坦西酯、纈沙坦、替 米沙坦、奧美沙坦酯、依普羅沙坦；周?chē)钚詏c-受體阻滯劑如哌唑 漆、烏拉地爾、多沙唑溱、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管 舒張藥如雙肼屈溱、二異丙胺、二氯乙酸鹽(dichloracetate)、米諾 地爾、硝普鈉；其它抗高血壓藥如吲達(dá)帕胺、雙氫麥角堿去鐵胺、 氫化麥角堿、甲磺酸鹽、西氯他寧、波生坦、氟氫可的松；磷酸二 酯酶抑制劑如米力農(nóng)、依諾昔酮和抗低血壓藥例如尤其是腎上腺素 和多巴胺能物質(zhì)，例如多巴酚丁胺、腎上腺素、依替福林、去甲苯 福林、去甲腎上腺素、奧洛福林、多巴胺、米多君、福來(lái)君、 ameziniummetil;和部分腎上腺素受體促效劑如氫化麥角胺；纖維 結(jié)合素、聚賴(lài)氨酸、乙烯醋酸乙烯酯，炎性細(xì)胞因子如TGFp、 PDGF、 VEGF、 bFGF、 TNFa、 NGF、 GM-CSF、 IGF誦a、 IL-I、 IL-8、 IL-6、生長(zhǎng)激素；以及粘性物質(zhì)如氰丙烯酸鹽粘結(jié)劑、鈹、 二氧化珪；和生長(zhǎng)因子如紅細(xì)胞生成素(erythropoietin),激素如促 皮質(zhì)素、促性腺素、生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、去氨加壓素、特利加 壓素、縮宮素(oxytocin)、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞 林、戈那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及調(diào) 節(jié)肽如生長(zhǎng)抑素、奧曲肽；骨和軟骨刺激肽、骨形成蛋白(BMPs)， 尤其是重組BMPs如重組人BMP-2 (rhBMP-2)、 二碳磷酸鹽化合物 (例如利塞膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、伊班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、 clodronsaure、 etidronsaure、阿侖磷酸、替魯膦酸)，氟化物如氟磷 酸二鈉、氟化鈉；降鉤素、dihydrotachystyrol;生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因 子如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維
細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b(TGFs-b)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -a(TGFs-a)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、胰 島素樣生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)、白細(xì)胞介素-l(IL-l)、白細(xì)胞介素 -2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子 -a(TNF-a)、腫瘤壞死因子-b(TNF-b)、干擾素-g(INF-g)、集落刺激 因子(CSFs);單核細(xì)胞趨化蛋白、成纖維細(xì)胞刺激因子1、組胺、 纖維蛋白或纖維蛋白原、內(nèi)皮素-1、血管緊張素II、膠原、溴隱亭、 美西麥角、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；以及4艮(離子)、 二氧化鈦、抗生素和抗傳染藥，例如尤其是p-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，例 如|5-內(nèi)酰胺酶敏感的青霉素類(lèi)如爺青霉素(青霉素G)、苯氧基曱基 青霉素(青霉素V);抵抗p-內(nèi)酰胺酶的青霉素類(lèi)如氨基青霉素，例 如阿莫西林、氨爺西林、巴氨西林；酰氨基青霉素如美洛西林、哌 拉西林；羧基青霉素、頭孢菌素類(lèi)如頭孢唑啉、呋肟頭孢菌素酶、 頭孢西丁、頭孢替安、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢氨千、氯碳頭 孢、頭孢克將、cefuroximaxetil、頭孢布烯、頭孢泊將酯；氨曲南、 厄他培南(ertapenem)、美羅培南；p-內(nèi)酰胺酶抑制劑如舒巴坦、舒 他西林甲苯磺酸鹽；四環(huán)素類(lèi)如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、金 霉素、土霉素；氨基糖甙類(lèi)如慶大霉素、新霉素、鏈霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素、新霉素B、大觀霉素；大環(huán) 內(nèi)酯類(lèi)抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉 素、交沙霉素；林可酰胺類(lèi)抗生素如克林霉素、林可霉素；促旋酶 抑制劑如氟喹諾酮類(lèi)，例如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、諾氟 沙星、加替沙星、依諾沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星；喹諾酮類(lèi)如 吡哌酸；磺胺類(lèi)藥物、曱氧芐啶、磺胺嘧啶、磺胺林；糖肽抗生素 如萬(wàn)古霉素、替考拉寧；多肽類(lèi)抗生素如多粘菌素類(lèi)，例如多粘菌 素E、多粘菌素B;硝基咪唑衍生物如雙唑泰栓、替硝唑；氨喹脲 如二氯甲羥喹、甲氟喹、羥氯喹；雙胍如氯胍；奎寧生物堿類(lèi)和二 氨基嘧啶如乙胺嘧啶；氨苯吡啶酮如氯霉素；利福布汀、氨苯砜、 夫西地酸、磷霉素、硝呋太爾、泰利霉素、夫沙芬凈、磷霉素、噴 他脒、diisethionate、利福平、?；橇_定、阿托伐醌、利奈唑胺； 病毒抑制劑如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、肌苷-(二 甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸脂)、纈更昔洛韋、伐昔洛韋；西多福 韋、溴夫定；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的活性成分(核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
和衍生物)如拉米夫定、扎西他濱、去羥肌苷、齊多夫定、替諾福韋、司他夫定、阿巴卡韋；非核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑金剛烷胺、利巴韋林、扎那米韋、奧塞米韋或拉米夫定，及其任意組合物和混 合物。在本發(fā)明的優(yōu)選示例實(shí)施方案中，活性成分可采用在合適溶 劑或溶劑混合物中的溶液、分散液或懸浮液的形式應(yīng)用，任選隨后 干燥。合適的溶劑在上文中提及。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的醫(yī)療器械可被功能化用于一般如申請(qǐng)人公開(kāi)的申請(qǐng)WO 2004/105826和US 2005/0079201中記載的治療和/或 診斷目的，申請(qǐng)中公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。特別地，這些文 獻(xiàn)中記載的支架、矯形植入物和特殊實(shí)施方案也可與根據(jù)本發(fā)明的 醫(yī)療器械一起應(yīng)用。如文中所述根據(jù)本發(fā)明示例實(shí)施方案的醫(yī)療器械也可用于或與活體結(jié)合用于體內(nèi)或體外。為此，本器械可通常在體外接觸優(yōu)選細(xì)胞、病毒載體或微生物的活體或與之一起培養(yǎng)，然后在合適的環(huán)境條件下培養(yǎng)，以促進(jìn)活體生長(zhǎng)或向內(nèi)生長(zhǎng)進(jìn)入復(fù)合材料的多孔結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的示例實(shí)施方案中，醫(yī)療器械可用作載體，用于體內(nèi) 或體外培養(yǎng)動(dòng)物或植物細(xì)胞和/或組織，例如選自人或動(dòng)物的皮膚、肝、骨、血管等的器官細(xì)胞或組織，或微生物、酶等。優(yōu)選地，該 器械可形成為組織工程支架，任選用于治療或診斷目的的活體或生 物反應(yīng)器中，或其任意組合。因此，文中所述醫(yī)療器械可用作三維 組織結(jié)構(gòu)(支架)，以在例如形成功能組織的過(guò)程中引導(dǎo)細(xì)胞的組織、 生長(zhǎng)和分化。這樣產(chǎn)生的功能組織可用作例如需要用于取代失效的 器官和組織如皮膚、肝、骨、血管等或其部分的組織替代物。復(fù)合材料的平均孔徑可通過(guò)SEM(掃描電子顯微鏡)、吸附法 如氣體吸附或水銀注入孔率法、通過(guò)色鐠孔隙率測(cè)定法確定?？紫?率和比表面積可通過(guò)N2或He吸附技術(shù)、例如根據(jù)BET法測(cè)定。 粒度，例如成網(wǎng)劑的粒度，可通過(guò)例如CIS離子分析儀(Ankersmid) 上通過(guò)TOT法(時(shí)間轉(zhuǎn)換法)、X射線粉末衍射、激光衍射或TEM(透 射電子顯微鏡術(shù))測(cè)定。懸浮液、乳液或分散液中的平均粒度可通過(guò) 動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定。液體混合物的固含量可通過(guò)重量分析法或通過(guò) 濕度測(cè)量來(lái)測(cè)定。
現(xiàn)在本發(fā)明將通過(guò)下列非限制性實(shí)施例的方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1制備煙碳、初級(jí)粒度約90到120 nm的燈黑(德國(guó)Degussa) 和苯基-l-甲基乙酸乙酯中嵌段共聚物的溶液，德國(guó)Byk-Chemie)并 加入氧基樹(shù)脂(Beckopox⑧EP401， Cytec)的均質(zhì)懸浮液。首先，制 備甲乙酮(31 g)、 3.1 g Beckopox EP 401和0.4 g甘油(Sigma Aldrich)(交聯(lián)劑)的母液。由1.65 g燈黑和1.65 g分散添加劑 (Disperbyk 2150, 2-甲氧基-l-甲乙酮中嵌段共聚物溶液，德國(guó) Byk-Chemie)通過(guò)加入部分甲乙酮/Beckopox EP 401的母液來(lái)制 備煙碳糊。隨后，通過(guò)加入其余的母液，使用Pentraulik⑧溶解器 15分鐘將該糊轉(zhuǎn)變成分散液以獲得均質(zhì)的懸浮液。該懸浮液具有約3.5%的總固含量，其通過(guò)濕度測(cè)量裝置 (Sartorius MA50)測(cè)定。懸浮液中的粒度分布為D50 = 150 nm，其 通過(guò)激光衍射儀Horiba LB 550測(cè)定。分散液被噴涂到鋼襯底上，其中平均表面積重量為4 g/m2。 噴涂后立即用熱空氣干燥該層2分鐘。然后，在常規(guī)的管式爐內(nèi)于 氮?dú)夥罩袩崽幚碓摌悠?，其中加熱和冷卻溫度以1.33k/min升至最 高溫度Tmax 280。C，然后保持該溫度30分鐘。用掃描電子顯微鏡 (SEM)檢查該過(guò)程所形成的樣品。在圖l中，顯示放大50000倍的 平均孔徑為100到200 nm的所得多孔復(fù)合材料層。實(shí)施例2由使用與如實(shí)施例l中所述相同量的成分制備均勻的分散液。 但是使用1.6g二氧化硅(德國(guó)Degussa的Aerosil R972)代替煙碳。 該分散液具有約3.2%的總固含量，并且平均粒度分布為D50 = 150 nm。將該分散液以3.3 g/m2的平均比表面重量噴涂到鋼襯底上并用 熱空氣干燥2分鐘。熱處理與實(shí)施例1中所述熱處理相同。圖2中放大2000倍的掃描電鏡照片顯示所形成的具有150 nm 平均孔徑的多孔復(fù)合材料。實(shí)施例3
如實(shí)施例1中一樣制備煙碳、初級(jí)粒度約90到120 nm的燈 黑(Degussa德國(guó))和富勒烯(Nanom Mix, FCC)和苯氧基樹(shù)脂 (Beckopox EP401, Cytec)的均.勻分散液。首先，制備甲乙酮(31 g)、 3.1 g Beckopox EP 401(得到約50%的固含量)和作為交聯(lián)劑的0.4 g甘油(Sigma Aldrich)的母液。由0.9 g燈黑、0.75 g富勒烯混合物 和1.65 g分散添加劑(Disperbyk 2150，德國(guó)Byk-Chemie)通過(guò)加入 部分曱乙酮/Beckopox EP401的母液來(lái)制備成網(wǎng)顆粒的糊劑。隨 后，通過(guò)加入其余的母液和使用Pentraulik⑥溶解器15分鐘將糊劑 轉(zhuǎn)變成分散液以獲得均質(zhì)的懸浮液。該懸浮液具有約3.6%(重量) 的總固含量，其通過(guò)濕度測(cè)量裝置(Sartorius MA50)測(cè)定。懸浮液 中的粒度分布為D50 = 1 jim，其通過(guò)激光衍射儀Horiba LB 550測(cè) 定。用MediCoat 支架涂覆器(Sono-Tek，美國(guó))將分散液以約3.5 jtg/mm2的平均表面積重量噴涂到10個(gè)商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的冠狀動(dòng)脈支架 (KAON支架，18.5 mm, Fortimedix Co.荷蘭)上，隨后用熱風(fēng)扇 (WAD 101， Weller Co.德國(guó))干燥2分鐘。然后，在在常規(guī)管式爐 (LinnCo.,德國(guó))中在氮?dú)夥罩袑?duì)涂層支架進(jìn)行熱處理，其中加熱和 冷卻溫度以1.33 k/min升至最高溫度Tmax 280。C，然后保持該溫度 30分鐘。隨后，在對(duì)流烘箱中，在80'C下對(duì)涂層另外固化2小時(shí)； 下文中用掃描電子顯微鏡檢查該支架。圖3a、 b和c顯示放大150、 1000和5000倍的多孔海綿狀復(fù)合物涂層的SEM照片。實(shí)施例4熱處理后，將如實(shí)施例3中制備的一個(gè)涂層支架在35'C下、 丙酮和超聲波浴中直接進(jìn)行30分鐘的處理，然后干燥并在80。C下、 在對(duì)流烘箱中另外固化2小時(shí)。圖4a、 b和c顯示放大150、 1000 和20000倍的多孔海綿狀復(fù)合物涂層的SEM照片。實(shí)施例5用于關(guān)節(jié)植入物的網(wǎng)狀海綿狀多孔涂層的制備，該關(guān)節(jié)植入 物具有與骨組織的海綿狀支架結(jié)構(gòu)界面。孑吏用相同的量和成分，如實(shí)施例3中一樣制備煙碳、初級(jí)粒 度約90到120 nm的燈黑(Degussa德國(guó))和富勒烯(Nanom Mix, FCC) 和苯氧基樹(shù)脂(Beckopox⑧EP 401， Cytec)的均勻分散液。用分散液 浸漬涂覆20個(gè)不銹鋼316L的圓柱樣品，然后用熱風(fēng)扇(WAD 101, WellerCo.德國(guó))干燥2分鐘。然后，在常規(guī)管式爐(Linn Co.,德國(guó)) 內(nèi)在氮?dú)夥罩袑?duì)涂層樣品進(jìn)行熱處理，其中加熱和冷卻溫度以1.33 k/min升至最高溫度T^x280。C，然后保持該溫度30分鐘。隨后， 樣品在35。C下、丙酮和超聲波浴中直接進(jìn)行30分鐘的處理，然后 干燥并在在80'C下、在對(duì)流烘箱中另外固化2小時(shí)。然后，樣品在 乙醇(98%)中滅菌，并用1 ml包含約106個(gè)細(xì)胞的平均細(xì)胞數(shù)的成 骨細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)每個(gè)樣品7天。之前，細(xì)胞培養(yǎng)基被重新懸浮在 1 ml Calcein AM中并在C02中孵育30分鐘，以進(jìn)行熒光顯微鏡活 體染色。120分鐘、3天、5天和7天后在顯微鏡下觀察^f品。120 分鐘后，觀察到成骨細(xì)胞正常粘附在涂層樣品上，在3、 5和7天 期間其分別以逐漸增加擾動(dòng)或有小梁的方向生長(zhǎng)。圖5a、 b和c分 別顯示細(xì)胞培養(yǎng)物在樣品上生長(zhǎng)120分鐘、3天和5天(圖5a、 b和 c)的顯微鏡圖像。實(shí)施例6為制備用作骨替代材料的多孔海綿狀復(fù)合物，在攪拌下加熱 30 g環(huán)氧酚醛清漆樹(shù)脂(D.E.N. 438， Dow Chemical)至80。C。在80 X:下，在攪拌下分散具有約3nm中等粒度的lg鉭粉(HC Stark，德 國(guó))和具有約25 nm中等粒度的lg Ti02粉末(Aeroxide P25， Degussa AG，德國(guó))，然后加入2 ml由10 wto/o的苯二胺(Acros Organics)、 40 wt%的二乙胺(Acros Organics) 、 1 wt%的雙氰胺(Acros Organics) 、 9 wt%的乙二胺(Acros Organics)和40 wt%的 Beckopox EX651(Cytec)構(gòu)成的交聯(lián)劑溶液。然后，將混合物倒入 模中，并在對(duì)流烘箱中于80。C下固化24小時(shí)。此后，在20(TC的空 氣氣氛中對(duì)模制填料進(jìn)行熱處理。將樣品切成兩部分，然后用SEM 檢查切割區(qū)。圖6顯示其100倍的放大圖。測(cè)得其平均孔徑為約5 pm。實(shí)施例7將1.87 g苯氧基樹(shù)脂(Beck叩ox EP 401 (Cytex))置于研缽中， 然后按比例加入0.635 g具有約3 jim中等粒度的鉭顆粒(H.C. Stark)，研磨該混合物形成基本均勻的糊劑。
單獨(dú)地，將0.626 g具有約21 nm中等粒度的二氧化鈥顆粒 (Aeroxide P25, Degussa，德國(guó))與1.268 g分散助劑(Dysperbyk P國(guó) 104，BykChemie,德國(guó))合并，研磨形成糊劑，并加入4.567 g甲乙 酮稀釋形成分散液。將分散液與在苯氧基樹(shù)脂中的鉭顆粒均勻糊劑 合并，并加入0.649 g乙酸乙氧基丙酯、0.782 g甘油(交聯(lián)劑)以及 0.057 g聚乙烯顆粒(Microscrub，平均粒度約150 jim， Impag Company)和0.126 g聚環(huán)氧乙烷(MW 300,000, Sigma Aldrich)。在 存在3個(gè)直徑1 cm的鋼珠的情況下，在擺動(dòng)磨機(jī)(Retsch)中以25 kHz的頻率使所形成的混合物勻化2分鐘。利用移液管將所形成的 分散液滴入由鈦制成的圓坯中，并在約50。C下在常規(guī)空氣對(duì)流烘箱 中千燥30分鐘。然后，在約300'C下在氮?dú)夥罩袑?duì)樣品進(jìn)行熱處理 以完全固化樹(shù)脂。如圖7a和b中所示，所形成的材料顯示具有約 100到200 nm孔徑的微孔。掃描電子顯微鏡顯示與微孔組合的更小 的網(wǎng)狀海綿狀結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)生分等級(jí)的孔隙率，如圖7a(放大100倍) 和7b(20000倍)所示。實(shí)施例8如上文實(shí)施例7中所述，生產(chǎn)含有鉭的糊劑，但是使用 Dysperbyk 180(Byk Chemie， Germany)作為分散助劑，并與含二 氧化鈦的分散液相混合，如實(shí)施例7中所述。然后，分別加入0.649 g乙酸乙氧基丙酯、0.782 g甘油(交聯(lián)劑)和0.057 g聚乙烯顆粒 (Microscrub,約150 jim的中等粒度，可由Impag Company購(gòu)得) 和0.126 g聚環(huán)氧乙烷(MW 300,000， Sigma Aldrich)砵為成孔劑 (porogene)。在存在3個(gè)直徑1 cm的鋼珠的情況下，在擺動(dòng)磨機(jī) (Retsch)中以25 kHz的頻率使所形成的混合物勻化2分鐘。利用移 液管將所形成的分散液滴入由鈦制成的圃坯中，并在50。C下在常規(guī) 空氣對(duì)流烘箱中干燥30分鐘。樣品顯示具有約100 pm孔徑的微孔 表面，如圖8a所示。圖8b顯示其100倍放大圖；其清楚地顯示在 微多孔結(jié)構(gòu)的精細(xì)結(jié)構(gòu)復(fù)合材料中同時(shí)存在微孔。* * 分已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明的幾個(gè)示例實(shí)施方案，因此可以理解 上文所述的本發(fā)明不限于上述說(shuō)明書(shū)中列舉的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)樵S多 顯而易見(jiàn)的變化是可能的而不違背本發(fā)明的精神或范圍。本發(fā)明的
實(shí)施方案在文中公開(kāi)，或從詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)和圖中明顯可知，或包括 在詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)和圖中。以舉例方式給出的詳細(xì)說(shuō)明無(wú)意于將本發(fā) 明僅限于所述的特殊實(shí)施方案。前述應(yīng)用和文中或在其訴訟期間引用的所有文件("申請(qǐng)引用文 件")和申請(qǐng)引用文件中引用或參考的所有文件、文中所引用或參考的 所有文件、參考文獻(xiàn)和出版物("本文引用文件")和本文引用文件中 所引用和參考的所有文件，以及文中或通過(guò)引用并入本文的任何文件 中提到產(chǎn)品的任何制造說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品規(guī)^4^說(shuō)明書(shū)和產(chǎn)品目錄 均通過(guò)引用并入本文，并且可在本發(fā)明的實(shí)施中使用。該申請(qǐng)中任何 文件的引用或確認(rèn)并不意味著承認(rèn)該文件可用作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。注意，在;^/>開(kāi)、尤其是權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)如"包含，，("comprises"、 "comprised"和"comprising")等可具有最寬的可能含義；例如它們可 以指"包括，，("includes," "included," "including")等含義；術(shù)語(yǔ)如"基 本由…構(gòu)成，，(consisting essentially of and "consists essentially of)可具 有美國(guó)專(zhuān)利法所賦予的最寬的可能含義，例如它們?cè)试S包含未明顯列 出的要素，但是排除現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的要素或影響本發(fā)明基本特性或 新穎性的要素。
權(quán)利要求
1.一種包含多孔復(fù)合材料的醫(yī)療器械，其中所述復(fù)合材料包括至少一種成網(wǎng)劑和至少一種基體材料，所述基體材料包括至少一種有機(jī)聚合物。
2. 權(quán)利要求l的器械，其中所述成網(wǎng)劑嵌入在所述基體材料中。
3. 權(quán)利要求1或2的器械，其中所述復(fù)合材料可通過(guò)包括下列步驟 的方法獲得a) 提供一種液體混合物，其包含i) 至少一種成網(wǎng)劑；和ii) 至少一種基體材料，所述基體材料包舍至少一種有機(jī)聚合物；和b) 凝固所述混合物。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的器械，其中所述器械至少部分由所述 復(fù)合材料構(gòu)成。
5. 權(quán)利要求4的器械，其中所述器械基本完全由所述復(fù)合材料構(gòu)成。
6. 權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的器械，其中所述器械包含由所述復(fù)合 材料制成的涂層。
7. —種包含涂層的醫(yī)療器械，所述涂層包括多孔復(fù)合材料，其中 所述復(fù)合材料包含至少 一種成網(wǎng)劑和至少 一種基體材料，所述基體 材料包括至少 一種有機(jī)聚合物。
8. 權(quán)利要求7的器械，其中所述成網(wǎng)劑嵌入所述基體材料中。
9. 權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)的器械，其中所述多孔復(fù)合材料具有網(wǎng)狀 結(jié)構(gòu)。
10. 權(quán)利要求6或7的器械，其中所述涂層覆蓋所述器械的至少一部 分表面。
11. 權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑為顆粒形式。
12. 權(quán)利要求ll的器械，其中所述顆粒包括納米或微米晶體顆粒。
13. 權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑包含至少兩種 粒度級(jí)分的相同或不同材料，所述級(jí)分在尺寸上相差至少1.1倍。
14. 權(quán)利要求13的器械，其中所述級(jí)分在尺寸上相差至少2倍。
15. 權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑具有選自管、 纖維或線中的至少一種形式。
16. 權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑選自無(wú)機(jī)材料。
17. 權(quán)利要求16的器械，其中所述成網(wǎng)劑包括以下材料中的至少其 中之一金屬、金屬粉末、金屬化合物、金屬合金、金屬氧化物、 氧化硅、沸石、氧化鈥、氧化鋯、氧化鋁或硅酸鋁、金屬碳化物、 金屬氮化物、金屬氧氮化物、金屬碳氮化物、金屬碳氧化物、金屬 氧氮化物、金屬氮碳氧化物、有機(jī)金屬鹽、無(wú)機(jī)金屬鹽、半導(dǎo)體金 屬化合物，例如MgS、 MgSe、 MgTe、 CaS、 CaSe、 CaTe、 SrS、 SrSe、 SrTe、 BaS、 BaSe、 BaTe、 ZnS、 ZnSe、 ZnTe、 CdS、 CdSe、 CdTe、 HgS、 HgSe、 HgTe、 GaAs、 GaN、 GaP、 GaSb、 InGaAs、 InP、 InN、 InSb、 InAs、 AlAs、 A1P、 AlSb、 A1S、鍺、鉛或珪； 金屬基核殼納米顆粒、玻璃、玻璃纖維、碳、碳纖維、石墨、煙碳、 焰煙碳、爐煙碳、氣相煙碳、碳黑、燈黑、富勒烯，例如C36、 C60、 C70、 C76、 C80、 C86、 C112、納米管如MWNT、 SWNT、 DWNT、 隨機(jī)取向的納米管、洋蔥狀富勒蟑、金屬富勒烯、籠內(nèi)含金屬富勒 烯或籠內(nèi)金屬富勒烯、滑石、礦物、有機(jī)金屬化合物或金屬醇鹽。
18. 權(quán)利要求16的器械，其中所述成網(wǎng)劑包括磁性、超順磁性或鐵磁 性金屬或合金顆粒中的至少一種，包括鐵、鈷、鎳、錳、鐵-鉑混合 物、鐵-鉑合金，金屬氧化物例如氧化鐵、，氧化鐵、磁鐵礦或鐵、 鈷、鎳或錳的鐵氧體中的至少一種。
19. 權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑選自顆粒有機(jī) 材料或由有機(jī)材料制成的纖維。
20. 權(quán)利要求19的器械，其中所述有機(jī)材料包括聚合物、低聚物或預(yù) 聚物；蟲(chóng)膠、棉或織物中的至少一種。
21. 權(quán)利要求120的器械，其中所述聚合物包括合成的脂肪族或芳香 族聚烯烴的均聚物或共聚物中的至少一種，例如聚乙烯或聚丙烯；或 生物聚合物。
22. 權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑包括與至少一 種有機(jī)材料聯(lián)合使用的至少一種無(wú)機(jī)材料。
23. 權(quán)利要求1~22中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑包括至少一種 顆粒材料與至少一種具有選自管、纖維或線形式的材料的組合物。
24. 權(quán)利要求1~23中任一項(xiàng)的器械，其中所述基體材料包括低聚物、 聚合物、共聚物或預(yù)聚物、熱固性材料、熱塑性材料、合成橡膠、 可擠出的聚合物、注射成型聚合物或可模壓成型聚合物中的至少一 種。
25. 權(quán)利要求1~24中任一項(xiàng)的器械，其中所述基體材料包括以下材 料中的至少其中之一聚(曱基)丙烯酸酯、不飽和聚酯、飽和聚酯、 聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、醇酸樹(shù)脂、環(huán)氧聚合物、環(huán)氧樹(shù) 脂、苯氧基樹(shù)脂、橡皿乳、聚酰胺、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚酰 胺酰亞胺、聚酯酰亞胺、聚酯酰胺酰亞胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯 乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚縮醛、纖維素、纖維素衍生物、 醋酸纖維素酯、淀粉、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、 聚笨颯、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚苯并喁唑、聚苯并 噻唑、聚氟烴、聚四氟乙烯、聚苯醚、聚芳基化合物或氰酸酯聚合物。
26. 權(quán)利要求1~25中任一項(xiàng)的器械，所述器械選自適于插^A體或 動(dòng)物體內(nèi)的私V物。
27. 權(quán)利要求1~25中任一項(xiàng)的器械，其中所述器械包括用于治療或 診斷目的的醫(yī)療器械或植入物，其選自血管內(nèi)假體、支架、冠狀動(dòng) 脈支架、外周血管支架、外科植入物、矯形植入物、矯形骨假體、 人工關(guān)節(jié)、骨替代物、脊柱的胸或腰區(qū)內(nèi)的脊推替代物；人工心臟、 人工心臟瓣膜、皮下植入物、肌肉內(nèi)植入物、可植入的藥物遞送裝置、導(dǎo)管、用于導(dǎo)管或其部分的導(dǎo)線、手術(shù)器械、外科用針、螺釘、 釘、夾具、U型釘、用于培養(yǎng)活材料的支持物或組織工程支架中的 至少一種。
28. 權(quán)利要求1~27中任一項(xiàng)的器械，其中所述復(fù)合材料還包括至少 一種活性成分，選自生物活性成分、治療活性成分或用于i^斷目的的 試劑中的至少一種。
29. 權(quán)利要求28的器械，其能夠控制釋放所述活性成分。
30. 權(quán)利要求28的器械，其中所述用于診斷目的的試劑包括標(biāo)記物、 造影劑或不透射線材料中的至少一種。
31. 權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)的器械，其中所述成網(wǎng)劑或所述基體材 料中的至少一種是標(biāo)記物、造影劑或不透射線材料。
32. 權(quán)利要求30或31中的器械，其中所述標(biāo)記物、造影劑或不透射 線的材料可以通過(guò)物理、化學(xué)或生物學(xué)檢測(cè)方法檢測(cè)或產(chǎn)生可檢測(cè) 的信號(hào)。
33. 權(quán)利要求32的器械，其中所述信號(hào)可通過(guò)x-射線、核磁共振 (NMR)、計(jì)算機(jī)斷層攝影法、閃爍照相法、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層 掃描(SPECT)、超聲、射頻(RF)或光學(xué)相干斷層掃描(OCT)中的至 少一種來(lái)檢測(cè)。
34. 權(quán)利要求30或31的器械，其中所述標(biāo)記物還具有至少一種對(duì)人 體或動(dòng)物體的生物學(xué)或治療效果。
35. 權(quán)利要求1~34中任一項(xiàng)的器械，其包括支架、藥物洗脫支架、 藥物遞送植入物或藥物洗脫矯形植入物中的至少一種。
36. 權(quán)利要求1~35中任一項(xiàng)的器械，其還包含至少一種陰離子、陽(yáng) 離子或兩性涂層，選自海藻酸鹽、卡拉膠、羧曱基纖維素、聚(曱基) 丙烯酸酯、殼聚糖、聚-L-賴(lài)氨酸或磷^堿中的至少一種。
37. 權(quán)利要求1~36中任一項(xiàng)的器械，其包含微生物、病毒載體、細(xì) 胞或活組織中的至少 一種。
38. 權(quán)利要求1~37中任一項(xiàng)的器械，其中所述復(fù)合材料包含至少一 種選自填料、表面活性劑、酸、堿、成孔劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、阻燃 劑的其它添加劑。
39. 權(quán)利要求1~38中任一項(xiàng)的器械，其中所述至少一種成網(wǎng)劑是能 夠形成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的材料。
40. 權(quán)利要求1~39中任一項(xiàng)的器械，其中所述至少一種成網(wǎng)劑是能 夠自取向成為三維結(jié)構(gòu)的材料。
41. 權(quán)利要求1~42中任一項(xiàng)的器械，其中所述復(fù)合材料中的所述成 網(wǎng)劑的總體積和所述基體材料的總體積之間的體積比為20:80到 80:20。
42. 權(quán)利要求1~41中任一項(xiàng)的器械，其中所述復(fù)合材料包括成網(wǎng)劑 和基體材料，所述成網(wǎng)劑選自煙碳、富勒烯、碳纖維、二氧化硅、二氧化鈦、金屬顆粒、鉭顆粒或聚乙烯顆粒中的至少一種；所述基體材 料選自環(huán)氧樹(shù)脂或苯ltj^樹(shù)脂中的至少一種。
43. 權(quán)利要求42的器械，其中所述復(fù)合材料由包含至少一種有機(jī)溶劑 的液體混合物獲得，所述液體混合物通過(guò)不分解所述基體材料的熱處 理來(lái)除去溶劑而凝固。
44. 權(quán)利要求1~43中任一項(xiàng)的器械，其中所述多孔復(fù)合材料包括至 少一種治療活性成分，所述治療活性成分可在生理流體的存在下從所 述復(fù)合材料中溶解或萃取。
45. 權(quán)利要求1 ~44中任一項(xiàng)的器械，其具有至少1 nm的平均孔徑。
46. 權(quán)利要求1 ~ 44中任一項(xiàng)的器械，其具有至少5 nm的平均孔徑。
47. 權(quán)利要求1 ~44中任一項(xiàng)的器械，其具有至少10 nm的平均孔徑。
48. 權(quán)利要求1 ~ 44中任一項(xiàng)的器械，其具有至少100 nm的平均孔徑。
49. 權(quán)利要求1 ~ 44中任一項(xiàng)的器械，其具有至少400 nm的平均孔徑。
50. 權(quán)利要求1 ~ 44中任一項(xiàng)的器械，其具有約500 nm到1000 fim的 平均孔徑。
51. 權(quán)利要求1 ~ 44中任一項(xiàng)的器械，其具有約500 nm到800 pm的 平均孔徑。
52. 權(quán)利要求1 ~44中任一項(xiàng)的器械，其具有約30%到約80%的平均 孔隙率。
53. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的器械，其用于或與活體一起用于體內(nèi)或 體外。
54. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的醫(yī)療器械的用途，用作體內(nèi)或體外培養(yǎng) 細(xì)胞和/或組織的支持物。
55. 權(quán)利要求1~53中任一項(xiàng)的醫(yī)療器械的用途，用作組織工程支架。
56. 權(quán)利要求55的用途，其中所述支架用于活體或生物反應(yīng)器中。
57. 權(quán)利要求1~53中任一項(xiàng)的醫(yī)療器械的用途，用于在人體或動(dòng)物 體內(nèi)產(chǎn)生至少一種直接或間接的治療效果。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括多孔網(wǎng)狀復(fù)合材料的具體用于治療和/或診斷目的的醫(yī)療器械及其生產(chǎn)方法。具體地，本發(fā)明涉及一種包含多孔復(fù)合材料的醫(yī)療器械，所述材料可通過(guò)包括以下步驟的方法獲得提供包含至少一種無(wú)機(jī)和/或有機(jī)成網(wǎng)劑和選自聚合物或聚合物混合物的至少一種基體材料的液體混合物；和凝固所述混合物。
文檔編號(hào)A61L27/48GK101212990SQ200680024263
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者蘇海爾·阿斯加里 申請(qǐng)人:金文申有限公司