專利名稱：一種同載間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物的抗癌緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含間質(zhì)水解劑的抗癌緩釋劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含間質(zhì)水解劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該抗癌緩釋劑可有效地抑制或破壞實體腫瘤間質(zhì)及腫瘤血管，并能抑制腫瘤的新生血管，有效降低腫瘤內(nèi)的張力、間質(zhì)壓力、間質(zhì)粘性，進(jìn)而提高其間質(zhì)液導(dǎo)率，有利于藥物進(jìn)入實體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低劑量的藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”，參見梁等“順鉑脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散，參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
腫瘤間質(zhì)中的血管及結(jié)締組織中的纖維蛋白及膠原蛋白等成分與過度增生的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致實體腫瘤的間質(zhì)壓力(interstitial pressure)高、間質(zhì)粘性(interstitialviscosity)大、組織張力系數(shù)(tissue tensile modulus)大、間質(zhì)液導(dǎo)率(hydraulicconductance)低。以上諸因素大大限制了藥物進(jìn)入實體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散，因此構(gòu)成腫瘤化療的主要障礙。
不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的藥物組合物，含間質(zhì)水解劑和或抗癌藥物。更具體而言，是抗實體腫瘤的緩釋劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑。局部應(yīng)用可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管；除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性；該抗實體腫瘤緩釋劑還有效降低腫瘤內(nèi)的張力、間質(zhì)壓力、間質(zhì)粘性，進(jìn)而提高其間質(zhì)液導(dǎo)率，有利于藥物進(jìn)入實體腫瘤以及在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散。
除此之外，將間質(zhì)水解劑和或抗癌藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明抗實體腫瘤緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分選自抗癌藥物及其衍生物和或間質(zhì)水解劑。間質(zhì)水解劑為血管抑制劑和/或蛋白水解酶，血管抑制劑除具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用外，可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進(jìn)而不僅使腫瘤細(xì)胞失去生長所需的支架及營養(yǎng)物質(zhì)的來源，與蛋白水解酶合用或單獨(dú)應(yīng)用還可明顯促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤及在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優(yōu)選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優(yōu)選。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含間質(zhì)水解劑和/或細(xì)胞毒藥物的緩釋劑，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。
本發(fā)明緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成
(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為間質(zhì)水解劑和或細(xì)胞毒藥物；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexane dimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
抗癌藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。已報道的經(jīng)緩釋途徑應(yīng)用的抗癌活性成分很多，并非所有均能在緩釋輔料中達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的間質(zhì)水解劑在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放比非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
蛋白水解酶選自彈性蛋白酶、胰彈性蛋白酶、金屬蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、木瓜酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、纖溶酶、舍雷硫代肽酶、胰酶、組織蛋白酶-G、半胱氨酸蛋白酶、硫酯酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)酯酶活性、纖溶酶原激活劑、膠原酶、多形核白細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、核酸酶、脂肪酶、酯酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、神經(jīng)氨酸酶、淀粉酶、松弛肽、干擾素(γ-干擾素)和纖維蛋白酶中的一種或其組合。
其中以彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、干擾素(γ-干擾素)和纖維蛋白酶為優(yōu)選。
本發(fā)明中間質(zhì)水解劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470中的一種或其組合。
以上新生新生血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述新生血管抑制劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
細(xì)胞毒藥物包括選自選自吉馬替康(Gimatecan)、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康(Lurtotecan)、拓?fù)涮婵?topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和替莫唑胺中的一種或其組合。
上述細(xì)胞毒藥物在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為間質(zhì)水解劑或細(xì)胞毒藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的間質(zhì)水解劑或細(xì)胞毒藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為間質(zhì)水解劑或其增效劑(細(xì)胞毒藥物)時，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含間質(zhì)水解劑的緩釋注射劑局部注射，而細(xì)胞毒藥物經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用間質(zhì)水解劑；(3)局部注射含間質(zhì)水解劑的緩釋注射劑與含細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分間質(zhì)水解劑和/或細(xì)胞毒藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。間質(zhì)水解劑與細(xì)胞毒藥物的重量比為1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下(1)2-40％的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470；(2)2-40％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和或替莫唑胺；(3)2-40％的梭菌蛋白酶、膠原酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與2-40％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺的組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)30-70％的PLGA與30-70％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-70％的聚苯丙生與35-70％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)30-70％的p(DAPG-EOP)與30-70％的癸二酸共聚或混合物。
以上組合中，不同輔料的總量不超過98％。分子量峰值及共聚物中單體比為a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)p(BHET-EOP/TC)中，BHET-EOPTC為90-40∶10-60；e)p(BHDPT-EOP/TC)中、BHDPT-EOP∶TC為90-40∶10-60；f)p(DAPG-EOP)的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
在各種高分子聚合物中，分子量峰值因不同需要而定，可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；單體共混比因不同需要而定，可為，但不限于，10-90∶90-10，但以20-80∶80-20為優(yōu)選，以40-60∶60-40為最優(yōu)，高分子粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，以0.2-0.6為優(yōu)選，以0.2-0.5為最優(yōu)選。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724；6537585B1；71101568B1)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如，但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如聚磷酯、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP))、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP))或p(CHDM-EOP)、PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(1)2-40％的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470；(2)2-40％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和或替莫唑胺；(3)2-40％的梭菌蛋白酶、膠原酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素或TNP-470與2-40％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺的組合。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。其中損斒恰熬邸鋇囊饉肌本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)30-70％的PLGA與30-70％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-90％的聚苯丙生與35-90％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)p(CHDM-EOP)；或(9)30-70％的p(DAPG-EOP)與30-70％的癸二酸共聚或混合物。
以上組合中，不同輔料的總量不超過98％。
在各種高分子聚合物中，分子量峰值因不同需要而定，可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；單體共混比因不同需要而定，可為，但不限于，10-90∶90-10，但以20-80∶80-20為優(yōu)選，以40-60∶60-40為最優(yōu)，高分子粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，以0.2-0.6為優(yōu)選，以0.2-0.5為最優(yōu)選。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)作進(jìn)一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用間質(zhì)水解劑(膠原酶)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg膠原酶。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，間質(zhì)水解劑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進(jìn)一步證實了這一點(diǎn)。
試驗2、不同方式應(yīng)用間質(zhì)水解劑(透明質(zhì)酸酶)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg透明質(zhì)酸酶。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，間質(zhì)水解劑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。間質(zhì)水解劑的劑量為2mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為12mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，間質(zhì)水解劑(胰蛋白酶)和其增效劑(吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗4、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用細(xì)胞毒藥物(拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖)及間質(zhì)水解劑(纖溶酶)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗5、間質(zhì)水解劑及細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。間質(zhì)水解劑的劑量為15mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(糜蛋白酶)及細(xì)胞毒藥物(4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗6、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(間質(zhì)水解劑或細(xì)胞毒藥物)和聯(lián)合治療組(間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。間質(zhì)水解劑的劑量為2.5mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為10mg/kg。治療后第28天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(胃蛋白酶)及細(xì)胞毒藥物(埃坡霉素D、表阿霉素、依力替康、美法侖)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗7、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。間質(zhì)水解劑的劑量為4mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為10mg/kg。治療后第21天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(膠原酶和透明質(zhì)酸酶各2mg/kg)及細(xì)胞毒藥物(埃坡霉素D、表阿霉素、依力替康、美法侖)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗8、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個甲狀腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。間質(zhì)水解劑的劑量為10mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為2mg/kg。治療后第28天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(菠蘿蛋白酶)及細(xì)胞毒藥物(吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替?在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗9、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和或替莫唑胺等細(xì)胞毒藥物能顯著增強(qiáng)胰蛋白酶或胃蛋白酶對胰腺癌、肺癌、結(jié)腸及卵巢癌的抑瘤效果，增效作用在48-64％(P＜0.01)。
試驗10、不同分子量聚乳酸制成的間質(zhì)水解劑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量間質(zhì)水解劑(松弛肽)緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的松弛肽緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
試驗11、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個食道癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。間質(zhì)水解劑的劑量為3mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為15mg/kg。治療后第28天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表7)。
表7
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(分散酶、梭菌蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼)及細(xì)胞毒藥物(美法侖)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗12、間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個淋巴瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。間質(zhì)水解劑的劑量為12mg/kg，細(xì)胞毒藥物的劑量均為6mg/kg。治療后第28天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表8)。
表8
以上結(jié)果表明，所用間質(zhì)水解劑(拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、血管內(nèi)皮抑素)及細(xì)胞毒藥物(依力替康)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
總之，所用間質(zhì)水解劑和各種細(xì)胞毒藥物單獨(dú)應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為間質(zhì)水解劑與任意一種細(xì)胞毒藥物。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進(jìn)一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg埃坡霉素D和10mg膠原酶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％埃坡霉素D和10％膠原酶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為280cp-560cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為22-35天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是緩釋輔料聚苯丙生的對羧苯基丙烷∶癸二酸為50∶50；所含抗癌有效成分為5％吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與15％吉非替尼的組合；緩釋注射劑的黏度為380cp-500cp(20℃-30℃時)。
實施例3.
將80mg分子量峰值為40000-65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入5mg透明質(zhì)酸酶和15mg吉西他濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含5％透明質(zhì)酸酶和15％吉西他濱的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為200cp-420cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為5-30％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與2-40％的透明質(zhì)酸酶或厄羅替尼的組合；緩釋輔料為分子量峰值為20000-40000的聚乳酸(PLGA，50∶50)；緩釋注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時)。
實施例5.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHET-EOP/TC，80/20)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg拓?fù)涮婵岛?0mg吉非替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％拓?fù)涮婵岛?0％吉非替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為25000-45000的p(BHET-EOP/TC，50/50)，所含抗癌有效成分為15％的吉馬替康、埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與10％的吉非替尼、鏈激酶、糖苷酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素或纖維蛋白酶的組合。
實施例7.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg拉帕替尼和10mg依力替康，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％拉帕替尼與10％依力替康的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-350cp(20℃-25℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)，所含抗癌有效成分為15-25％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與15-25％的纖溶酶、舍雷硫代肽酶、胰酶、組織蛋白酶-G、半胱氨酸蛋白酶、硫酯酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)酯酶活性或纖溶酶原激活劑的組合。
實施例9將70mg分子量峰值為20000-45000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg血管內(nèi)皮抑素和10mg美法侖，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％血管內(nèi)皮抑素和10％的美法侖注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為260cp-600cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為45000-65000的p(DAPG-EOP)，所含抗癌有效成分為10-20％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與10-20％的拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、SU6668或煙曲霉素的組合。
實施例11將70mg分子量峰值為15000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg4H-過氧環(huán)磷酰胺和20mg伏他拉尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％4H-過氧環(huán)磷酰胺和20％伏他拉尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為25000-45000的p(BHDPT-EOP/TC，50/50)，是所含抗癌有效成分為10％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與10％的司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他或SU5416的組合。
實施例13將40mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLA)和30mg分子量峰值為15000-25000的p(CHDM-HOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg長春瑞濱和20mg達(dá)薩替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％長春瑞濱和20％達(dá)薩替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為10000-25000的p(CHDM-EOP)；所含抗癌有效成分為5-25％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與5-25％的卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬或馬立馬司他的組合。
實施例15.
將70mg分子量峰值為20000-45000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg氨甲喋呤和15mg索拉非尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％氨甲喋呤和15％索拉非尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為320cp-460cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是緩釋輔料為分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)和分子量峰值為10000-25000的PLGA各為35毫克，抗癌有效成分及其重量百分比為15％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與15％的胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G或纖溶酶原激活劑的組合。
實施例17.
將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與癸二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸∶癸二酸為20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg梭菌蛋白酶和15mg阿霉素，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％梭菌蛋白酶和15％阿霉素的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為360cp-480cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例18.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例17相同，但所不同的是緩釋輔料為40％的聚苯丙生(50∶50)與30％的分子量峰值為10000-30000的PLA混合物，抗癌有效成分及其重量百分比為15％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與15％的胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G或纖溶酶原激活劑的組合。
實施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；
b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)p(BHET-EOP/TC，80/20)、p(BHET-EOP/TC，50/50)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC，80/20)、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；j)p(DAPG-EOP)與癸二酸共聚或混合物。
實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-10％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵怠?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與2-10％的菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G或纖溶酶原的組合。
實施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20-40％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺與20-40％的糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G或纖溶酶原的組合。
實施例23加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-12相同，但所不同的是所含抗癌有效成分制成植入劑。
實施例24加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例14-22相同，但所不同的是所含抗癌有效成分制成植入劑。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種同載間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物的抗癌緩釋劑，其特征在于該抗癌緩釋劑由緩釋輔料和抗癌有效成分組成，其中，抗癌有效成分選自(1)細(xì)胞毒藥物，選自埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵怠?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、替莫唑胺之一或其組合；和或(2)間質(zhì)水解劑，選自彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470之一或其組合。緩釋輔料選自下列之一或其組合(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)30-70％的PLGA與30-70％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-70％的聚苯丙生與30-70％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)30-70％的p(DAPG-EOP)與30-70％的癸二酸共聚或混合物。以上組合中，不同輔料的總量不超過98％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋劑，其特征在于的抗癌緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌有效成分中間質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物的重量比為1-19∶1到1∶1-19。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌有效成分及其重量百分比為下列之一(1)2-40％的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素和或TNP-470；(2)2-40％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和或替莫唑胺；(3)2-40％的膠原酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼或血管內(nèi)皮抑素與2-40％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述之抗癌緩釋劑，其特征在于緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)p(BHET-EOP/TC)中，BHET-EOP∶TC為90-40∶10-60；e)p(BHDPT-EOP/TC)中、BHDPT-EOP∶TC為90-40∶10-60；f)p(DAPG-EOP)的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋劑，其特征在于抗癌緩釋劑為緩釋植入劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑抗癌有效成分為(1)2-40％的彈性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、鏈霉蛋白酶、分散酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纖溶酶、組織蛋白酶-G、纖溶酶原激活劑、膠原酶、鏈激酶、糖苷酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ-干擾素、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達(dá)薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素和或TNP-470；(2)2-40％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素和或替莫唑胺；(3)2-40％的膠原酶、透明質(zhì)酸酶、溶菌酶、松弛肽、纖維蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼或血管內(nèi)皮抑素與2-40％的埃坡霉素D、吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵怠?-硝基喜樹鹼、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素或替莫唑胺的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自緩釋輔料選自下列之一或其組合(1)55-90％的PLA，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(2)50-90％的PLGA，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(3)50-85％的聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；(4)30-70％的PLGA與30-70％的癸二酸共聚或混合物；(5)30-70％的聚苯丙生與30-70％的PLA混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；(8)40-95％的p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；或(9)30-70％的p(DAPG-EOP)與30-70％的癸二酸共聚或混合物。以上組合中，不同輔料的總量不超過98％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋劑，其特征在于抗癌有效成分用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑。
全文摘要
一種抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃殚g質(zhì)水解劑和細(xì)胞毒藥物；間質(zhì)水解劑選自蛋白水解酶和血管抑制劑，細(xì)胞毒藥物選自吉西他濱、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康?－硝基喜樹鹼或替莫唑胺等；緩釋輔料為p(BHET－EOP/TC)、p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)、p(BHDPT－EOP/TC)、p(CHDM－HOP)、p(CHDM－EOP)、p(DAPG－EOP)等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp(25℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，于瘤內(nèi)或瘤周注射或放置可降低藥物的全身反應(yīng)、選擇性地提高藥物瘤內(nèi)滲透和擴(kuò)散，有利于維持腫瘤局部藥物濃度。因此，除單獨(dú)應(yīng)用于腫瘤治療，還可增強(qiáng)化療和/或放療等非手術(shù)療法的抑瘤效果。
文檔編號A61K38/46GK1957914SQ200610201198
公開日2007年5月9日 申請日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月4日
發(fā)明者孫娟, 張婕, 鄒會鳳 申請人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司