專利名稱：治療胃痛的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃痛的中藥制劑，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本申請人已向國家知識產(chǎn)權(quán)局申請并獲得專利權(quán)的專利ZL02134138.9中，復(fù)方胃痛膠囊是由五香血藤、九月生、徐長卿、吳茱萸、金果欖、拳參六味中藥制成的。但九月生屬馬兜鈴科藥材，根據(jù)“國家食品藥品監(jiān)督管理局《食藥監(jiān)注 379號，關(guān)于加強(qiáng)廣防已等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》，為保證人民群眾用藥安全，根據(jù)對含馬兜鈴酸藥材及其制劑不良反應(yīng)的報(bào)道以及毒副作用研究和結(jié)果的分析，決定加強(qiáng)對含馬兜鈴酸藥材及其制劑的監(jiān)督管理，必須嚴(yán)格遵照醫(yī)生的指導(dǎo)才能安全服用。因此，為了適應(yīng)廣大患者的需求，并保證患者的用藥安全，必須將原復(fù)方胃痛膠囊中的九月生替換為安全藥材。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療胃痛的中藥制劑。本發(fā)明在原復(fù)方胃痛膠囊的基礎(chǔ)上進(jìn)行試驗(yàn)研究，成功地將九月生替換為安全藥材，其療效好，無毒副作用，成本低，可適應(yīng)廣大患者的需求，并能保證患者的用藥安全。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它由五香血藤、大果木姜子、徐長卿、吳茱萸、金果欖、拳參六味中藥制成的中藥制劑；各味中藥按重量份分別為五香血藤30-50份、大果木姜子35-60份、徐長卿5-15份、吳茱萸5-15份、金果欖3-15份、拳參3-15份。
具體地說，各味中藥按重量份分別為五香血藤40份、大果木姜子47份、徐長卿10份、吳茱萸10份、金果欖8份、拳參8份。
所述的中藥制劑為任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
所述的中藥制劑最好是膠囊劑，即將各味中藥粉碎成細(xì)粉，混勻后按照常規(guī)膠囊劑的制作工藝裝入膠囊后即得成品。
與原專利ZL02134138.9相比，本發(fā)明將九月生藥材用功能主治相近而無毒副作用的大果木姜子進(jìn)行了替換。處方改變后的本發(fā)明制劑無毒性，藥效與原復(fù)方胃痛膠囊無顯著差異，服用安全可靠；具有行氣活血，散寒止痛的功能，可用于治療寒凝氣滯血瘀所致的胃脘刺痛，暖氣吞酸，食欲不振等癥狀，并用于治療淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃痛、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等見上述癥候者。本發(fā)明屬苗藥系列，安全無毒，胃腸兼治，鎮(zhèn)痛效果良好，對幽門螺桿菌有抑制作用，對消化道潰瘍、慢性胃炎、胃痛等胃腸道疾病有較好的療效。
為進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明制劑的效果，申請人進(jìn)行了一系列試驗(yàn)研究，具體如下
一、藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^對原復(fù)方胃痛膠囊與本發(fā)明制劑進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，比較二者主要的藥效學(xué)，以提供臨床應(yīng)用依據(jù)。
1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物受試藥物本發(fā)明制劑，由貴州萬勝藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，批號20040601?？诜z囊劑型，每粒裝重0.35g，相當(dāng)生藥0.35g，成人每日2次，每次2-3粒，成人體重按60kg計(jì)算，臨床擬定成人每次每日用量為0.035g/kg。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成不同濃度混懸液，冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 原復(fù)方胃痛膠囊制劑(簡稱原制劑)，由貴州萬勝藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，批號(20031001)，口服膠囊劑型，每粒裝重0.28g，相當(dāng)生藥0.28g，成人每日2次，每次2-3粒，成人體重按60kg計(jì)算，臨床擬定成人每次每日用量為0.028g/kg。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成不同濃度混懸液，冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 陽性對照藥甲氰咪呱膠囊，由廣東南國藥品有限公司提供，批號20040201，口服膠囊，每粒裝重0.2g，成人每日2次，每次1粒，成人體重按60kg計(jì)算，臨床成人日用量為0.007g/kg，實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成混懸液，冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 試劑乙酰膽堿(Ach)、利血平、無水乙醇均由貴陽中醫(yī)學(xué)院藥理教研室提供。
1.2動(dòng)物 日本大耳兔，♀♂兼用，體重3.0±0.5kg；wistar大鼠，♀♂各半，體重230±20g；昆明小鼠，♀♂兼用，體重20±2g，均由貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
1.3儀器離體器官測試儀枛上海實(shí)驗(yàn)儀器廠生產(chǎn)LMS-2B型二道生理記錄儀由成都儀器廠生產(chǎn)肌張力換能器由貝科設(shè)備有限公司生產(chǎn)GJ-8402熱板測痛儀枛上海儀器廠生產(chǎn)2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果；2.1本發(fā)明制劑對ACh致兔腸肌收縮的影響2.1.1標(biāo)本制備取體重3.0±0.5kg兔，♀♂不拘，擊頭處死后迅速取出十二指腸，放入裝有臺(tái)氏液表面平皿中(不斷沖氧氣)，剪成2.0cm的小段，兩端各穿一條線并打結(jié)，一端接標(biāo)本板，放入含有10.0ml臺(tái)氏液的37℃恒溫浴槽中，上端接肌張力換能器，張力1.0g，每20min換一次營養(yǎng)液，平衡1h后開始實(shí)驗(yàn)。
2.1.2方法標(biāo)本分為生理鹽水(NS)正常對照組，本發(fā)明大劑量、中劑量、小劑量組，原制劑組，陽性藥(甲氰咪呱)對照組，每組每條標(biāo)本首先記錄一段正常(未加任何藥)腸肌自主運(yùn)動(dòng)曲線再加一定量的ACh，腸肌出現(xiàn)收縮加強(qiáng)甚至痙攣，立即分別加入各種一定量的受試藥，腸肌表現(xiàn)松弛，然后沖洗3次，待腸肌恢復(fù)正常時(shí)，加入一定量受試藥，立即加入同上劑量ACh，觀察到肌腸收縮力不同程度減弱，結(jié)果見表1，結(jié)果表明本發(fā)明大、中劑量及原制劑均可緩解肌痙攣?zhàn)饔谩?br> 表1本發(fā)明制劑對乙酰膽堿(ACh)致家兔離體腸痙攣的景影響(X±s，n＝10)

注與正常組對照組比較*p＜0.05 **p＜0.012.2本發(fā)明制劑鎮(zhèn)痛作用2.2.1對化學(xué)物質(zhì)-醋酸致小鼠疼痛的影響〔扭體法〕取昆明種小鼠60只，隨機(jī)分為正常對照組，本發(fā)明大、中、小劑量組，原制劑組，陽性藥對照組。按表2藥物劑量分別ig〔灌胃〕給藥，每日一次，連續(xù)三次，末次藥后1h，腹腔注射(ip)0.6％醋酸溶液0.2ml/只，記錄每只鼠發(fā)生扭體反應(yīng)潛伏期及15min內(nèi)每只鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，結(jié)果見表2，結(jié)果表明本發(fā)明制劑及原制劑均有抑制醋酸所致疼痛作用。
表2本發(fā)明制劑對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±s，n＝10)

注與正常組對照組比較*p＜0.05 **p＜0.012.2.2對熱板刺激致小鼠疼痛的影響(熱板法) 采用GJ-8402測痛儀篩選出痛閥值在5～30s之間的♀昆明種小鼠60只，隨機(jī)分為6組(同實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目2.2)首先測定每組各鼠正常(未給藥)痛閾值，然后按表2藥物劑量ig給藥，每日1次，連續(xù)3日，末次藥后0.5h、1.5h、3h、6h分別測定各組各鼠痛閾值(s)，結(jié)果見表3.1、表3.2，表明本發(fā)明制劑及原制劑均有鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明大、中劑量與原制劑作用相近。
表3.1本發(fā)明制劑對熱板刺激致小鼠疼痛的影響(X±s，n＝10)

表3.2本發(fā)明制劑對熱板刺激致小鼠疼痛的影響(X±s，n＝10)

2.3抗胃潰瘍作用2.3.1對水浸應(yīng)激性致小鼠胃潰瘍的影響昆明種小鼠60只，隨機(jī)分為6組潰瘍模型組，本發(fā)明大、中、小劑量組，原制劑組，陽性藥對照組，每組10只小鼠，♀♂各半，按表4藥物劑量ig給藥，模型組ig同等劑量蒸餾水每天一次，連續(xù)5次，末次ig給藥后1h將小鼠分別捆綁在特制的鐵絲網(wǎng)架上，然后將各鼠置于同一水箱內(nèi)(23±0.5℃)，各鼠之間互不干擾，水深至劍突處，24h取出動(dòng)物，脫頸處死，打開腹腔，結(jié)扎賁門及幽門，并向胃內(nèi)注入1％甲醛液1ml，將胃剪下浸泡在10％甲醛液中，30min取出，沿胃大彎剪開胃，觀察腺胃部潰瘍點(diǎn)數(shù)，統(tǒng)計(jì)潰瘍指數(shù)，結(jié)果見表4，表明本發(fā)明制劑與原制劑均具有抑制水浸應(yīng)激性胃潰瘍作用。
表4本發(fā)明制劑對水浸應(yīng)激性致小鼠胃潰瘍的影響(X±s，n＝10)

2.3.2對利血平致小鼠潰瘍的影響實(shí)驗(yàn)用小鼠60只，♀♂各半，隨機(jī)分組ig給藥及給藥次數(shù)均同實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目2.3.1，末次藥后1h皮下注射(sc)利血平10mg/kg，8h后脫頸椎處死，剖取鼠胃，標(biāo)本固定及觀察腺胃部潰瘍點(diǎn)數(shù)同實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目3.1，結(jié)果見表5，表明本發(fā)明制劑與原制劑均有明顯的抗利血平致胃潰瘍作用。
表5對利血平致小鼠胃潰瘍的影響(X±s，n＝10)

注與模型對照組比較*p＜0.05 **p＜0.012.3.3對無水乙醇致大鼠胃潰瘍的影響wistar大鼠60只，隨機(jī)分組同實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目2.3.2，按表6藥物劑量ig給藥，每日一次，連續(xù)4天，末次藥后3h，ig無水乙醇0.5ml/只，1h后解剖取胃，結(jié)扎賁門及幽門，向胃內(nèi)注入1％甲醛液5ml，剪下胃放入10％甲醛液中，1h后沿胃大彎剪開胃觀察腺胃部胃粘膜損傷情況，結(jié)果模型組大鼠胃粘膜呈白色全部脫落，其他各組大鼠胃粘膜損傷明顯減輕，表明本發(fā)明大、中、小劑量對無水乙醇致胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用，原制劑及陽性藥均有此作用。
2.4對大鼠胃液、胃酸、胃蛋白酶的影響wistar大鼠60只，隨機(jī)分為6組同實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目2.2，按表6藥物劑量ig給藥，每日1次，連續(xù)7次，末次藥后禁食不禁飲24h，戊巴比妥鈉30mg/kg，ip麻醉，結(jié)扎幽門于十二指腸部分別給藥一次，結(jié)扎噴門，取胃，傾出胃內(nèi)容物，收集于刻度離心管中，以1500rpm速度離心10min，精確記錄胃液量，用精度pH試紙測胃內(nèi)容物pH值，取上清胃液1ml，蒸餾水2ml、酚酞指示劑1滴，用0.01molM NaOH滴定至終點(diǎn)，記錄耗去NaOH的量，計(jì)算胃液總酸度(總酸度＝耗去的NaOH的量)、總酸排出量(總酸排出量＝總酸度×胃液量)。按Mett方法測定胃蛋白酶活性，結(jié)果見表6，表明本發(fā)明制劑各劑量組、原制劑組及陽性藥組與正常對照組相比無明顯差異性。
表6對大鼠胃液分泌的影響(X±s，n＝10)

結(jié)論上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)本發(fā)明制劑能夠明顯解除乙酰膽堿致家兔腸肌收縮痙攣?zhàn)饔?，對化學(xué)物質(zhì)-醋酸及熱板刺激誘發(fā)小鼠疼痛模型有明顯的鎮(zhèn)痛作用；對水浸應(yīng)激性致胃潰瘍、利血平致小鼠胃潰瘍及無水乙醇致大鼠胃黏膜損傷有明顯的保護(hù)作用。對大鼠胃液、胃酸、胃蛋白酶的影響不明顯。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果為本發(fā)明制劑的臨床應(yīng)用提供了現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。
二、急性毒性試驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明制劑短期口服給予動(dòng)物后，所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及死亡情況或最大給藥劑量或推算臨床成人用量安全倍數(shù)，綜合評價(jià)該藥物的安全性。
1實(shí)驗(yàn)材料1.1受試藥物本發(fā)明制劑由貴州萬勝藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，批號20040601，膠囊劑型，每粒裝重0.35g，擬定臨床日用劑量為每日2次，每次2-3粒，成人體重按60kg計(jì)算，每日0.035g/kg。
1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠，昆明種，清潔級，體重20±2g，♀♂各半，由貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號040614。先予飼養(yǎng)3天適應(yīng)環(huán)境，第4天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
1.3實(shí)驗(yàn)藥物的制備將受試藥物膠囊內(nèi)容物用蒸餾水配制成白色混懸液，濃度為0.16g/ml，放于冰箱內(nèi)存放備用。
2實(shí)驗(yàn)方法2.1預(yù)試實(shí)驗(yàn)取小鼠6只，以16％本發(fā)明制劑給予小鼠一次灌胃0.4ml/10g體重(合20g/kg體重)，相當(dāng)于成年人每日劑量(0.0336g/kg)的256倍，觀察7天，不引起小鼠死亡，不能測出藥物的半數(shù)致死量(LD50)，故進(jìn)行本制劑最大給藥量測定試驗(yàn)。
2.2正式實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠20只，♀♂各半，禁食(不禁水)12小時(shí)于24h內(nèi)，給予小鼠16％本發(fā)明制劑內(nèi)容物混懸液0.4ml/10g體重灌胃1次。按體重計(jì)算此劑量相當(dāng)于成年人每日劑量0.0336g/kg的256倍，給藥后將小鼠常規(guī)飼養(yǎng)7天，逐日觀察小鼠表現(xiàn)。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠藥后7天內(nèi)除給藥后動(dòng)物出現(xiàn)短暫的活動(dòng)減少，不喜啃咬、攝食外，未見動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)及死亡現(xiàn)象。此結(jié)果表明24小時(shí)內(nèi)給予小鼠1次灌胃本發(fā)明制劑，觀察7天不引起動(dòng)物死亡。按體重計(jì)算小鼠能耐受本發(fā)明制劑內(nèi)容物6.4g/kg，相當(dāng)于擬定臨床成人每日劑量(0.0336g/kg)的256倍，而不致死亡。據(jù)文獻(xiàn)(徐叔云等主編藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，北京人民衛(wèi)生出版社，1982，412)報(bào)道“一般認(rèn)為按體重計(jì)算小鼠最大耐受量相當(dāng)于人用量100倍以上則較為安全，可以提供臨床試用”。因此可以認(rèn)為本發(fā)明制劑口服給藥對動(dòng)物的急性毒性甚小，安全，可以提供臨床試用。
結(jié)論受藥物濃度和容積的限制，對小鼠1次灌胃給藥無法測出LD50，經(jīng)測定最大給藥量為6.4g/kg，相當(dāng)于臨床用藥量的256倍，經(jīng)觀察7天動(dòng)物無異常反應(yīng)，無死亡情況，故可認(rèn)為本制劑的急性毒性低，口服安全。
三、穩(wěn)定性考察將包裝好的本發(fā)明制劑三批樣品在低溫加速試驗(yàn)條件下試驗(yàn)3個(gè)月，于室溫存放條件下取樣對各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測定，測試結(jié)果表明，本發(fā)明制劑所測各項(xiàng)指標(biāo)符合試行標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量穩(wěn)定。因此確定其有效期為36個(gè)月。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1取五香血藤40克，大果木姜子47克，徐長卿10克，吳茱萸10克，金果欖8克，拳參8克，將各味中藥粉碎成細(xì)粉，過篩、混勻、制粒后，按常規(guī)的膠囊制作工藝裝入膠囊中，每粒膠囊裝量為0.35克，即得本發(fā)明膠囊劑。本制劑口服，成人每日2次，每次2-3粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2取五香血藤30克，大果木姜子35克，徐長卿5克，吳茱萸5克，金果欖3克，拳參3克，將各味中藥粉碎成細(xì)粉，過篩、混勻、制粒后，按常規(guī)的膠囊制作工藝裝入膠囊中，每粒膠囊裝量為0.35克，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取五香血藤50克，大果木姜子60克，徐長卿15克，吳茱萸15克，金果欖15克，拳參15克，將各味中藥粉碎成細(xì)粉，過篩、混勻、制粒后，按常規(guī)的膠囊制作工藝裝入膠囊中，每粒膠囊裝量為0.35克，即得膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種治療胃痛的中藥制劑，其特征在于它由五香血藤、大果木姜子、徐長卿、吳茱萸、金果欖、拳參六味中藥制成的中藥制劑；各味中藥按重量份分別為五香血藤30-50份、大果木姜子35-60份、徐長卿5-15份、吳茱萸5-15份、金果欖3-15份、拳參3-15份。
2.按照權(quán)利要求1所述治療胃痛的中藥制劑，其特征在于各味中藥按重量份分別為五香血藤40份、大果木姜子47份、徐長卿10份、吳茱萸10份、金果欖8份、拳參8份。
3.按照權(quán)利要求1所述治療胃痛的中藥制劑，其特征在于所述的中藥制劑為任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
4.按照權(quán)利要求1或3所述治療胃痛的中藥制劑，其特征在于所述的中藥制劑是膠囊劑，即將各味中藥粉碎成細(xì)粉，混勻后按照常規(guī)膠囊劑的制作工藝裝入膠囊后即得成品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療胃痛的中藥制劑，它由五香血藤、大果木姜子、徐長卿、吳茱萸、金果欖、拳參六味中藥制成；將各味中藥粉碎成細(xì)粉，然后混勻即得成品。與原復(fù)方胃痛膠囊相比，本發(fā)明制劑的藥效無顯著差異，服用安全可靠；具有行氣活血，散寒止痛的功能。本發(fā)明屬苗藥系列，安全無毒，胃腸兼治，鎮(zhèn)痛效果良好，對幽門螺桿菌有抑制作用，對消化道潰瘍、慢性胃炎、胃痛等胃腸道疾病有較好的療效。
文檔編號A61K9/48GK1935212SQ200610200880
公開日2007年3月28日 申請日期2006年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日
發(fā)明者宋安富 申請人:貴州萬勝藥業(yè)有限責(zé)任公司