專利名稱：一種同載鉑類化合物及其增效劑的抗癌緩釋劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含鉑類化合物的復方抗癌藥物緩釋劑，屬于藥物技術領域。具體而言，本發(fā)明提供一種含鉑類化合物和或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
目前癌癥的治療仍主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發(fā)或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當前的一項重要課題。本發(fā)明正是針對現有技術的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細胞生長，并能夠增強其它藥物的治療腫瘤效果，減少復發(fā)。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現有技術的不足，提供一種含鉑類化合物的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含鉑類化合物和或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
鉑類化合物作為一種新的抗癌藥物，國外主要用于治療胃癌、乳腺癌等實體腫瘤。然而在應用過程中明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
本發(fā)明發(fā)現，有的藥物與鉑類化合物合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使鉑類化合物抗癌作用相互增加的藥物稱之為鉑類化合物增效劑；除此之外，將鉑類化合物或鉑類化合物與其增效劑的組合物制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。以上意外發(fā)現構成本發(fā)明的主要內容。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為鉑類化合物和或其增效劑，鉑類化合物增效劑選自抗有絲分裂藥物和或烷化劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
鉑類化合物類藥物主要選自舒鉑(sunpla)、雙環(huán)鉑(bicycloplatin)、依鉑(eptalatin)、甲啶鉑、西茜鉑(citricplatin)、匹克鉑(picoplatin)上述鉑類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
抗有絲分裂藥物將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環(huán)節(jié)。抗有絲分裂藥物主要選自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細胞松馳素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑及諾考達唑。以秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑及諾考達唑為優(yōu)選。
上述抗有絲分裂藥物在緩釋劑中的重量百分比可為0.01％-80％，以1％-50％為佳，5％-30％為最佳。
上述烷化劑選自阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、咪妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌中的一種或其組合。
上述烷化劑優(yōu)選尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌。
以上烷化劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
抗癌有效成分主要為鉑類化合物和或其增效劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或鉑類化合物增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的鉑類化合物或鉑類化合物增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含鉑類化合物的緩釋注射劑局部注射，鉑類化合物增效劑經其它途徑應用；(2)局部注射含鉑類化合物增效劑的緩釋注射劑，其它途徑應用鉑類化合物；(3)局部注射含鉑類化合物的緩釋注射劑與含鉑類化合物增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含鉑類化合物和增效劑的緩釋注射劑。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。鉑類化合物和鉑類化合物增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優(yōu)選如下(a)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；(b)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；或(c)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。
緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物、聚苯丙生之一或其組合。當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
本發(fā)明發(fā)現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現構成了本發(fā)明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(a)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；(b)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；或(c)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所制備的腫瘤包括各種實體腫瘤。包括起源于大腦及中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)或轉移的；以及起源于顱外的各種實體腫瘤，如腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤，其中以腦腫瘤、腎癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸的原發(fā)或轉移癌為優(yōu)選。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選?？捎谑中g時或手術前后瘤內、瘤周注射或放置；可與放射及全身化療同時或前后分開應用，但緩釋植入劑以瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術方法作進一步的描述試驗1、不同方式應用鉑類化合物(舒鉑)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg舒鉑。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，舒鉑經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現構成本發(fā)明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用鉑類化合物(依鉑)后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg依鉑。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，依鉑經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，鉑類化合物經瘤內注射，鉑類化合物增效劑經腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，鉑類化合物(雙環(huán)鉑)及所用鉑類化合物增效劑-抗有絲分裂藥物(丙考達唑、砒霜、阿考達唑、細胞松馳素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，以瘤內給藥效果明顯。當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鉑類化合物和鉑類化合物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結果表明，所用鉑類化合物(甲啶鉑)及鉑類化合物增效劑-抗有絲分裂藥物(砒霜、吉拉達唑、諾考達唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，以瘤內給藥效果明顯。當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、鉑類化合物及鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，鉑類化合物及鉑類化合物增效劑緩釋植入劑均經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用鉑類化合物(西茜鉑)及鉑類化合物物增效劑-烷化劑(環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(鉑類化合物或鉑類化合物增效劑)和聯(lián)合治療組(鉑類化合物和鉑類化合物增效劑)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用鉑類化合物(匹克鉑)及鉑類化合物增效劑-烷化劑(4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用鉑類化合物(依鉑)及鉑類化合物增效劑-烷化劑(六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
(注上表示地上部分；下表示地下部分。)對作物種子萌發(fā)、幼苗生長和土壤結構影響最大的是Na+。由表2可以看出榆錢菠菜無論地上部分、表示地下部分的Na+含量都遠遠大于紫花苜蓿和野大麥。榆錢菠菜地上部分Na+含量是紫花苜蓿的19.20倍，是野大麥的55.31倍；榆錢菠菜地下部分Na+含量是紫花苜蓿的3.72倍，是野大麥的6.403倍。該結果表明，榆錢菠菜是修復堿斑裸地降低土壤鹽分的理想植物。
榆錢菠菜具有一定的再生性，當株高60~70cm時進行第一次刈割，再生草高達50~60cm時即可刈割。如刈割太遲，植株長得過高，產量雖高，但葉生物量大大減少。通過定期刈割，可將植物從土壤中吸收的鹽分移走。
(3)土壤樣品的pH值表3種植植物后土壤樣品中pH值變化測試結果
表3可以看出試驗田加入糠醛渣經淋溶后，播種試驗植物。經糠醛渣和植物的集成修復，表層土和中層土的pH均有所降低。普遍看來中層土的降低稍明顯，植物根系向土壤中釋放的檸檬酸、蘋果酸等有機酸、酶及脫落的根冠細胞和殘留根系對pH值降低有一定作用，有利于土壤微生物的活動，促進P、K、Fe、Mn、Cu和Zn等營養(yǎng)物質的溶解，提高土壤肥力。
試驗9、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定鉑類化合物及鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表7。
表7
以上結果表明，所用鉑類化合物(依鉑)及鉑類化合物增效劑-烷化劑(癌寧、環(huán)氧哌嗪、烏瑞替哌、阿扎替哌)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗10、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明選自舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑的鉑類化合物能顯著增強尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的抑瘤效果，增效作用在48-66％(P＜0.01)。
總之，所用鉑類化合物及各種鉑類化合物增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為鉑類化合物與任意一種鉑類化合物增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將90、90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10m舒鉑、10mg秋水仙堿、10mg舒鉑和10mg秋水仙堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％舒鉑、10％秋水仙堿及10％舒鉑和10％秋水仙堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；或(b)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg雙環(huán)鉑、30mg環(huán)磷酰胺、15mg雙環(huán)鉑和15mg環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％雙環(huán)鉑、30％環(huán)磷酰胺、15％雙環(huán)鉑和15％環(huán)磷酰胺的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克卡莫司汀和10毫克阿考達唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％卡莫司汀和10％阿考達唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌與10-20％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg依鉑和10mg美法侖，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％依鉑與10％美法侖的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg甲啶鉑和15mg諾考達唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％甲啶鉑和15％諾考達唑注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與15％的松胞菌素、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg瘤可寧和20mg西茜鉑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％瘤可寧和20％西茜鉑的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg匹克鉑和20mg4H-過氧環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％匹克鉑和20％4H-過氧環(huán)磷酰胺的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(a)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；(b)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與5-30％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；或(c)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合
a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。
本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種同載鉑類化合物及其增效劑的抗癌緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為鉑類化合物或鉑類化合物與選自抗有絲分裂藥物或烷化劑的鉑類化合物增效劑的組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類化合物選自舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗有絲分裂藥物選自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細胞松馳素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑、諾考達唑之一或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于烷化劑選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌之一或其組合。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及其重量百分比為(a)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；(b)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；(c)1-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
7.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋微球用于制備治療起源于人及動物實體腫瘤的緩釋植入劑。
9.根據權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分及重量百分比為(a)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑；(b)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與5-30％的秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑或諾考達唑的組合；或(c)5-30％的舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑與5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、依托格魯、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌、阿扎替哌的組合。緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
10.根據權利要求8所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料中a)聚乳酸的分子量峰值選自10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一種同載鉑類化合物及其增效劑的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；抗癌有效成分為選自舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑或匹克鉑的鉑類化合物或選自抗有絲分裂藥物或烷化劑的鉑類化合物增效劑與鉑類化合物的組合；緩釋輔料選自乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、聚(芥酸二聚體－癸二酸)共聚物、聚(富馬酸－癸二酸)共聚物等；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK1857221SQ20061020034
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權日2006年4月14日
發(fā)明者孫娟 申請人:濟南帥華醫(yī)藥科技有限公司