專利名稱：無醇的經(jīng)皮止痛組合物及其制備和應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮給藥的與無醇的皮膚給藥系統(tǒng)結(jié)合的止痛組合物以及其制備和應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
疾病治療經(jīng)常需要攝入大量的藥物組分。特別地，對(duì)疼痛的治療要求患者血液中存在一定水平的活性成分，其濃度足以維持止痛或消炎效應(yīng)。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，患者必須每日數(shù)次攝入大量的藥片、膠囊或類似物。該療法常常難以維持，因?yàn)榛钚猿煞?，如乙酰水楊酸和三乙醇胺水楊酸鹽、或NSAIDs如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naprosyn)等與胃部刺激相關(guān)。盡管這樣的刺激可能僅引起慢性消化不良，在某些情況下，刺激可以迅速地引起自發(fā)性胃出血，這可能帶來生命危險(xiǎn)。
與口服藥物治療相關(guān)的另一個(gè)問題在于為了有效治療疼痛或炎癥的末梢區(qū)域，血液中必須具備顯著的濃度水平。這些水平常比如果藥物能更準(zhǔn)確地靶向疼痛或傷口的特定位點(diǎn)時(shí)所必需的水平高得多。因此需要能夠末梢給藥并能局部減輕疼痛和炎癥的經(jīng)皮止痛配方。
現(xiàn)有技術(shù)美國(guó)專利6,416,772教導(dǎo)了減輕疼痛的局部皮膚麻醉組合物，該組合物含有大約57-91wt％的醇；大約1-12wt％的甘油；大約2-28wt％的止痛劑，該止痛劑包括水楊酸的衍生物；大約0.02-5wt％的二甲基砜；以及大約0.01-3wt％的鴯鹋(Emu)油。在將止痛劑直接涂敷到疼痛區(qū)域時(shí)該組分產(chǎn)生經(jīng)皮疼痛。
醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇，據(jù)揭示，是有效溶解止痛劑使其能通過皮膚被吸收所必需的。其次，需要甘油作為乙酰水楊酸、三乙醇胺水楊酸鹽或其它止痛劑的穩(wěn)定劑，由此醇不會(huì)顯著影響組分的銷售有效期。甘油還被認(rèn)為對(duì)充分分散止痛劑是必需的，于是在局部使用前不必?fù)u晃或攪拌組分。引入二甲基砜和鴯鹋油被認(rèn)為幫助加速皮膚對(duì)組分的吸收，并且由于其本身的減輕疼痛的特征，它們使止痛劑更加有效，提高了組分的功效。
本專利沒有教導(dǎo)用于各種觸痛點(diǎn)、不適的真正感覺區(qū)域末梢時(shí)可以有效減輕疼痛的組合物。此外，’772專利在經(jīng)皮給藥時(shí)需要使用醇，醇引起止痛劑的降解，由此需要甘油作為穩(wěn)定劑阻止醇降解。
美國(guó)專利6,346,278教導(dǎo)了將青邊貽貝(Perna canaliculus)或紫貽貝(Mytilus edulis)的脂質(zhì)提取物作為適用于經(jīng)皮給藥的組合物中的活性成分，該組合物包含軟膏或洗劑基料或賦形劑，可以包括皮膚滲透增強(qiáng)劑以協(xié)助活性成分的給藥。合適的基料或賦形劑是油，如橄欖油或鴯鹋油，可以單獨(dú)或與滲透劑如桉樹腦或檸檬烯一起給藥。
美國(guó)專利6,444,234教導(dǎo)了一種含有醇的藥物組合物，通過對(duì)人或其它動(dòng)物的皮膚的局部給藥進(jìn)行藥物或其它活性試劑的經(jīng)皮給藥。配制這些組分的方法基于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDS)，該系統(tǒng)中藥物經(jīng)修飾與特定溶劑以及溶劑和溶質(zhì)修飾劑和皮膚穩(wěn)定劑組合形成混合物真溶液，該方法使得藥物被快速吸收，轉(zhuǎn)移并通過皮膚到達(dá)脂肪組織或血管系統(tǒng)，同時(shí)將皮膚刺激和/或免疫反應(yīng)最小化。止痛劑如布洛芬及其類似物、MSM和鴯鹋油被認(rèn)為可以與經(jīng)皮給藥系統(tǒng)組合使用。
美國(guó)專利6,528,040教導(dǎo)了用作止痛劑、麻醉劑和止癢劑的基于鴯鹋油的配方。配方含有0.01至13wt％的烷基酯；以及20至70wt％的鴯鹋油；10至33wt％的苯甲醇；10至33％的安息香；0.2至2wt％的尿囊素；0.25至1.25wt％的對(duì)羥苯甲酸甲酯和0.01至0.30wt％的對(duì)羥苯甲酸丙酯。該配方可被制成噴霧或經(jīng)皮配方，可被用于治療慢性皮膚潰瘍和燒傷傷口。
美國(guó)專利5,885,597教導(dǎo)了一種用于減輕患者痛苦的局部配方，該配方基本組成為有效量的至少一種腎上腺皮質(zhì)素類止痛劑、至少一種芳香基丙酸類止痛劑、和至少一種對(duì)氨基苯酸酯類局部麻醉劑的組合；和有效量的提高疼痛緩解功效的辣椒素組合物，以及有效量的提高其皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)能力的至少一種磷脂和至少一種聚氧乙烯聚氧丙烯共聚體。
美國(guó)專利申請(qǐng)20030031724教導(dǎo)了自鴯鹋，Dromiceiusnovaehollandiae衍生或制備的經(jīng)濟(jì)有效的組分，且該組分可用作患者體內(nèi)的消炎劑。該申請(qǐng)沒有設(shè)想MSM或止痛劑在經(jīng)皮給藥環(huán)境中的應(yīng)用。
美國(guó)專利申請(qǐng)20010033838教導(dǎo)了將鴯鹋油及其各種餾分用作抗真菌、抗細(xì)菌和抗病毒藥物和制劑的載體。該申請(qǐng)指導(dǎo)了MSM和鴯鹋油的組合使用，但在需要經(jīng)皮給藥時(shí)，鴯鹋油被脂質(zhì)體成分或油性經(jīng)皮成分替代。

發(fā)明內(nèi)容
研究已經(jīng)表明當(dāng)NSAIDs和營(yíng)養(yǎng)物被口服攝取時(shí)，只有5％到達(dá)需要它們的炎癥區(qū)域。這是因?yàn)槲?、肝和消化系統(tǒng)對(duì)其中很多進(jìn)行了重排和丟棄。
本發(fā)明公開了一種包含水基賦形劑的皮膚給藥系統(tǒng)組合物，包括至少一種具有十三至三十六個(gè)碳原子的脂肪酸烷基酯、聚乙二醇-8(PEG-8)、鴯鹋油、和膠凝劑。
適當(dāng)?shù)闹舅嵬榛サ睦影?，但不限于，月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、棕櫚酸甲酯、硬脂酸甲酯、山崳酸甲酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乙酸十二烷酯、辛酸十四烷酯、棕櫚酸十六烷酯、和硬脂酸十八烷酯?br> 上述脂肪酸烷基酯促進(jìn)化合并可以加入配方中，其量為組合物的大約0.001-大約31.0wt％，優(yōu)選大約3wt％。
可用于本發(fā)明的適當(dāng)?shù)哪z凝/乳化劑包括瓜耳膠、黃原膠、卡拉膠(carrageenan)、纖維素、羥烷基纖維素、羧基纖維素鈉、SEPIGEL 305、明膠、瓊脂、淀粉、或類似物。SEPIGEL 305是商標(biāo)，由Seppic公司(Fairfield，NJ)制造。SEPIGEL 305是一種膠凝/乳化劑，包括大約40％聚丙烯酰胺、大約15％的C13-C14異構(gòu)烷烴和大約5％月桂醇聚醚-7和適量水。
在該配方中加入膠凝/乳化劑以達(dá)到所需粘度，其量可以是大約0.001至大約31.0wt％，優(yōu)選大約3wt％。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選的聚乙二醇是PEG-8(商標(biāo)PROTACHEM400，由Protameen Chemical，Inc.，Totawa，NJ制造)，其在該配方中的添加量為組合物的大約0.001至大約至大約31.0wt％，優(yōu)選大約3wt％。在該配方中加入鴯鹋油促進(jìn)該組合物在皮膚中的吸收。鴯鹋油可以加入本發(fā)明配方中的量為大約0.001至大約31.0wt％。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明公開包含水基賦形劑的皮膚給藥系統(tǒng)組合物，包括鴯鹋油(美國(guó))、棕櫚酸異丙酯(商標(biāo)PROTACHEMIPP，由Protameen Chemical，Inc.，Totawa，NJ制造)、PEG-8、二甲基砜(MSM)和SEPIGEL 305(由Seppic公司銷售)。
在該水基賦形劑中加入止痛劑，以布洛芬為例但不限于此。
根據(jù)本發(fā)明，止痛組合物應(yīng)被理解為包含任何能夠減少或預(yù)防疼痛、炎癥等的藥物組合物。這些組合物包括但不限于溫和止痛劑如阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚，NSAIDS(非類固醇類消炎藥物)如消炎痛(Indomethacin)、布洛芬、萘普生、非諾洛芬(Fenoprofen)、托美丁(Tolmetin)、舒林酸(Sulindac)、甲氯芬那酸(Meclofenamate)、酮洛芬(Ketoprofen)、匹洛西卡(Proxicam)、氟比洛芬(Flurbiprofen)和雙氯芬酸(Diclofenac)和各種DMARDS(疾病改善抗風(fēng)濕藥物)如皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤及類似物。
此外，本發(fā)明的皮膚給藥系統(tǒng)可以加入任何能夠減少或預(yù)防疼痛、炎癥等的對(duì)抗療法用化合物或草藥化合物。具體地說，所有小于胰島素分子大小的化合物的經(jīng)皮給藥可以用于本發(fā)明的組合物。另外，現(xiàn)有技術(shù)中已知的所有納米技術(shù)產(chǎn)物可以加入到本發(fā)明組合物中而不背離本發(fā)明范圍。
和使用口服止痛劑相反，本發(fā)明的局部霜?jiǎng)┚哂幸恍┮嫣帯?br> 這些益處包括1)使用更小量的活性成分；2)避免肝臟代謝；3)避免活性成分在胃腸道中的降解；4)避免對(duì)胃腸道的刺激。
在此說明的皮膚給藥系統(tǒng)不含醇，因此不存在與含有醇的現(xiàn)有技術(shù)配方相關(guān)的有效期縮短的問題。由于沒有使用醇，甘油的存在同樣不是必需的。因此，提供了一種獨(dú)特的無醇的皮膚給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)提高了對(duì)皮膚的滲透力，由此成為取代膠囊和片劑的更安全、作用迅速和易于實(shí)現(xiàn)的方法。
在現(xiàn)有技術(shù)配方和本發(fā)明配方之間進(jìn)行的各種實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前公開的配方不必直接使用于疼痛感覺源。相應(yīng)地，可以將組合物應(yīng)用于各種觸痛點(diǎn)，疼痛感覺點(diǎn)末梢，仍然將實(shí)現(xiàn)疼痛的減輕。
觸痛點(diǎn)是肌肉內(nèi)的應(yīng)激過度的纖維束，它們由于受傷變得結(jié)節(jié)且沒有彈性，不能收縮或舒展。觸痛點(diǎn)具有多種誘因，如使用過度、受傷、疾病抑或甚至是日常壓力。肌肉內(nèi)的觸痛點(diǎn)縮短并拉緊肌肉、異常地拉伸肌腱和韌帶并減少肌肉內(nèi)的血液循環(huán)。當(dāng)肌肉拉緊時(shí)，肌肉缺少氧氣，肌體釋放觸發(fā)疼痛的化合物。由此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將包含局部止痛劑的皮膚給藥系統(tǒng)用于這些觸痛點(diǎn)將在身體的相關(guān)區(qū)域減少或去除疼痛。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于止痛組合物的經(jīng)皮給藥的不含醇的、霜?jiǎng)┑目焖倨つw給藥系統(tǒng)，該組合物能夠有效治療關(guān)節(jié)疼痛和僵直。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供止痛組合物，當(dāng)將其應(yīng)用于不適感受源的終端時(shí)，該組合物可以系統(tǒng)性減輕疼痛和/或炎癥的不適。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種制備皮膚給藥系統(tǒng)的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種有效減少前列腺素產(chǎn)生的用于皮膚的配方。
結(jié)合所附附圖
，通過本發(fā)明的例證和實(shí)施例、特定實(shí)施方式，本發(fā)明的其它目的和益處根據(jù)以下說明是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
為了簡(jiǎn)化操作能夠提高皮膚滲透力的皮膚給藥系統(tǒng)，有必要理解影響此現(xiàn)象的參數(shù)。
影響皮膚滲透力的各種因子1)油溶性(J Pharm Sci″Linear relationships between lipophiliccharacter and biological activity of drugs.″1972 Jan；61(1)1-19)物質(zhì)的油溶性(親脂性)越好，皮膚滲透力越強(qiáng)；
2)分子量(分子越小，越容易滲透)；3)霜?jiǎng)?、凝膠和液體的滲透力比固體好；4)滲透增強(qiáng)劑提高親脂物質(zhì)的局部吸收(Targeted drug delivery tothe skin and deeper tissuesrole of physiology，solute structure and disease；Clin Exp Pharmacol Physiol 1997 Nov；24(11)874-9)。
實(shí)施例1本文給出非限定性說明實(shí)施例；下述只是實(shí)施例且不能獨(dú)立代表在此公開的本發(fā)明的概念。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，賦形劑基料的配料具有如下成分

(*如果需要膠凝，額外增加1％)配制步驟將至少一種活性成分如布洛芬加入上述賦形劑中。在此實(shí)施例中，預(yù)期加入大約10％的活性成分。
1、活性成分稱重，使用研缽將其充分混合；2、量取3％的美國(guó)鴯鹋油，加入高速混合裝置；3、將活性成分加入鴯鹋油?；旌现敝了蟹勰┻M(jìn)入油?；旌衔飳⒎浅８稍?；4、量取棕櫚酸異丙酯和PEG-8，加入鴯鹋油混合物；
5、混合半小時(shí)；6、加入無菌水，混合5分鐘，偶爾刮擦混合器皿壁；7、加入3％的SEPICEL 305，混合5分鐘(如果還沒有實(shí)現(xiàn)理想的稠度，增加1％的SEPIGEL 305直至獲得理想的稠度)。
本說明書中提及的所有專利和公開物對(duì)于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員具有說明性。在此所有專利和公開物以相同程度被參考引用，如同各公開物被專門分別說明被參考引用一樣。
應(yīng)當(dāng)明白盡管說明了本發(fā)明的特定形式，本發(fā)明并不限于在此描述和顯示的特定形式或各部分的排列。在不背離本發(fā)明范圍的情況下，進(jìn)行各種修改對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，且不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明受到說明書中顯示和說明的內(nèi)容的限制。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到本發(fā)明非常適于實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，獲得提及的以及其本身固有的結(jié)果和益處。在此說明的任何化合物、方法、步驟和技術(shù)是當(dāng)前優(yōu)選具體實(shí)施方案的代表，旨在說明而不對(duì)范圍發(fā)生限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將進(jìn)行本發(fā)明的精神所包含的并由所附權(quán)利要求的范圍定義的變化和其它應(yīng)用。盡管對(duì)本發(fā)明結(jié)合特定的優(yōu)選具體實(shí)施方案進(jìn)行了說明，應(yīng)當(dāng)明白宣稱的本發(fā)明不應(yīng)受到這些特定具體實(shí)施方案的不當(dāng)限制。事實(shí)上，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的對(duì)進(jìn)行本發(fā)明的所述模式進(jìn)行的各種修改應(yīng)在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的無醇的止痛組合物，包括有效量的鴯鹋油、有效量的至少一種脂肪酸烷基酯、有效量的聚乙二醇、膠凝有效量的膠凝劑、有效量的止痛成分、以及足夠補(bǔ)足100％的無菌水。
2.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，其中所述脂肪酸烷基酯包括至少一個(gè)選自月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、棕櫚酸甲酯、硬脂酸甲酯、山崳酸甲酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乙酸十二烷酯、辛酸十四烷酯、棕櫚酸十六烷酯、和硬脂酸十八烷酯中的成分。
3.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，其中所述止痛成分包括至少一個(gè)選自阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚、消炎痛、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、托美丁、舒林酸、甲氯芬那酸、酮洛芬、匹洛西卡、氟比洛芬、雙氯芬酸、皮質(zhì)類固醇、和甲氨蝶呤的成分。
4.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，其中所述膠凝劑包括至少一個(gè)選自瓜耳膠、黃原膠、卡拉膠、纖維素、羥烷基纖維素、羧基纖維素鈉、SEPIGEL 305、明膠、瓊脂、淀粉或類似物的成分。
5.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇-8。
6.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，還包括有效量的二甲基砜。
7.如權(quán)利要求1所述的減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥的組合物，還包括有效量的至少一種選自對(duì)抗療法用化合物、草藥化合物或納米技術(shù)產(chǎn)物的成分。
8.一種減少和/或預(yù)防患者體內(nèi)炎癥和疼痛的方法，包括識(shí)別患者體內(nèi)疼痛和/或炎癥的位置；識(shí)別與所述位置相關(guān)的觸痛點(diǎn)；以及將止痛組合物在所述位置或所述觸痛點(diǎn)的至少一處經(jīng)皮給藥，所述組合物基本組成為有效量的鴯鹋油、有效量的至少一種脂肪酸烷基酯、有效量的聚乙二醇、有效量的二甲基砜、膠凝有效量的膠凝劑、有效量的止痛成分，以及足夠補(bǔ)足100％的無菌水；由此實(shí)現(xiàn)所述疼痛和/或炎癥的治療緩解。
9.一種制備有效用于經(jīng)皮給藥的無醇的止痛組合物的方法，包括提供有效量的所述止痛組合物；在高速混合裝置中提供有效量的鴯鹋油；將所述止痛組合物加入所述鴯鹋油中并混合直至形成混合均勻的組分；向所述均勻混合物中加入有效量的脂肪酸烷基酯和有效量的聚乙二醇并混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間；加入無菌水并混合至均勻；加入有效量的至少一種膠凝劑，混合至均勻并呈凝膠狀稠度；和如果需要，加入額外膠凝劑，直至實(shí)現(xiàn)理想的凝膠稠度。
10.由權(quán)利要求9所述的方法制備的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含水基賦形劑的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)組合物，包括鴯鹋油、至少一種脂肪酸烷基酯、聚乙二醇、和至少一種膠凝/乳化劑、以及至少一種止痛成分如布洛芬，并涉及其制備和應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)A61K31/616GK101057973SQ20061014537
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者羅伯特·菲什曼 申請(qǐng)人:全天然Fmg公司