專利名稱：非諾貝特微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非諾貝特固體分散微丸，確切地說(shuō)它是一種非諾貝特固體分散微丸和采用球型結(jié)聚技術(shù)將難溶性藥物非諾貝特制成微丸的新方法新工藝。
技術(shù)背景動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，血脂增高是動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘因。高 脂血癥可通過損傷血管內(nèi)膜，改變巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)血小板聚集脂質(zhì)沉積及泡沫細(xì)胞形成 等環(huán)節(jié)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。降低血脂對(duì)于預(yù)防冠心病的發(fā)生，減少心腦血管疾病的死亡率具 有十分重要的意義。貝特類有明確的降低血清膽固醇和甘油三酯作用，是一個(gè)理想的降脂藥 物，非諾貝特可作為第一線降脂藥物在臨床上推廣使用。非諾貝特由法國(guó)Foumier公司開發(fā)，1981年在法國(guó)首次上市，先后在德、比利時(shí)、瑞士、 希臘上市。1992年在我國(guó)注冊(cè)，本品降低血清膽固醇和甘油三酯作用顯著，副作用少而輕。非諾貝特現(xiàn)有劑型有片、膠囊、緩釋膠囊、緩釋小丸、咀嚼片、分散片、顆粒，另外還 有非諾貝特微粉片劑、非諾貝特固體分散片，國(guó)外已有非諾貝特固體分散體、包合物、脂質(zhì) 體毫微粒等劑型。非諾貝特幾乎不溶于水，屬難溶性藥物，因此制備它們的片劑、膠囊劑、 顆粒劑和散劑應(yīng)解決其制劑溶出低的問題。目前常用微粉化與固體分散技術(shù)解決溶出度低的問題。如制成非諾貝特微粉片劑、非諾 貝特固體分散片等。采用微粉化一般制成的原料容易聚集，制備口服制劑需要制粒，裝膠囊 或與其它輔料制粒后壓片等一些步驟。采用固體分散技術(shù)制備口服制劑一般需要以下一些步 驟首先采用適當(dāng)?shù)姆椒?熔融法、溶劑法、熔融一溶劑法、表面分散法等)制備藥物的固 體分散體，然后粉碎，過篩，整粒，裝膠囊或與其它輔料制粒后壓片，若想制備控緩釋制劑 還需進(jìn)一步包衣等。因?yàn)橹苽涔ば蚨?，往往需要?yán)格控制好每一環(huán)節(jié)，才能確保制劑具有良 好的重現(xiàn)性，所以開發(fā)一種較為簡(jiǎn)單的制備工藝，是保證難溶性藥物固體分散體制劑質(zhì)量的 有效手段。發(fā)明內(nèi)容為克服上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種非諾貝特固體分散體的微丸、緩釋微丸及 其在液相中制備的新方法，采用本方法制備非諾貝特固體分散體微丸，藥物在制劑中以無(wú)定 形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥速度恒定。
盡管球形結(jié)聚技術(shù)自用于藥劑學(xué)領(lǐng)域的20多年以來(lái)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，但在以往研究 中，選用的模型藥物多為水微溶性藥物或水溶性藥物，而對(duì)水極難溶性藥物的研究幾乎沒有。 主要是因?yàn)殡y溶性藥物球晶顆粒的溶出速度小，直接影響制劑的相對(duì)生物利用度。為此，我們將固體分散技術(shù)與球形結(jié)聚技術(shù)結(jié)合起來(lái)，并將固體分散技術(shù)中的溶劑沉積法成功運(yùn)用到 球形結(jié)聚技術(shù)中，在一步操作中完成了難溶性藥物在固體分散體載體上分散和微丸的制備， 省去了制備難溶性藥物緩釋制劑時(shí)所采用的傳統(tǒng)單元操作，在藥物與固體分散體載體共沉析 出形成微丸的同時(shí)，使藥物得到高度分散，提高其溶出速度，保證難溶性藥物制劑具有較高 的相對(duì)生物利用度。并為了延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，設(shè)計(jì)制備了緩釋微丸。本發(fā)明采用球型結(jié)聚技術(shù)，在液相中一步制成非諾貝特微丸，可直接裝入膠囊，大大簡(jiǎn) 化生產(chǎn)工序。本發(fā)明的非諾貝特微丸，其原料的重量組成為非諾貝特50-300，高分子材料100-1200， 不溶性材料50-1800。所述的高分子材料選自丙烯酸樹脂Eudmgit和/或纖維素衍生物，所述 的不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種，優(yōu)選微粉 硅膠。本發(fā)明的目的是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的微丸的制備將非諾貝特與高分子材料加入良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥 物和高分子材料完全溶解后再加入微粉硅膠等不溶性材料均勻混懸。其中良溶劑為水溶性有機(jī)溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑， 優(yōu)選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質(zhì)；液體架橋劑為水不溶性有機(jī)溶劑，選 擇二氯甲垸、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優(yōu)選氯仿、二氯甲垸；表面活性 劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、 Cremophor EL、 Solutol HS-15 (polyethylene glycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、 Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。制備微丸時(shí)各種溶劑的比例是良溶劑液體架橋 齊U:不良溶劑=(2.5 15): U 15): (100 300)。表面活性劑在不良溶劑中的含量范圍是0.05% 0.15%，增塑劑在溶劑中的含量范圍是3% 20%左右。其中高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸 樹脂、Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E 、 Eudragit L、 Eudragit S中的一種或幾種，優(yōu)選 丙烯酸樹脂Eudragit EIOO、 Eudragit RSI00、 Eudragit RL100;纖維素衍生物類選自羥丙甲纖 維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、輕丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋
酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸 鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。本研究采用上述高分子材料作為固體分散體的理由是這些高分子材料與藥物具有類似的疏水性，可以找到共同的液體架橋劑、良溶劑和不良溶劑系統(tǒng)，即藥物與上述高分子材料 溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合液中形成溶液，說(shuō)明藥物與高分子材料以分子狀態(tài)混合， 高分子材料的比例越大固化時(shí)不利于藥物結(jié)晶的成長(zhǎng)，而有利于藥物晶核的高度分散；上述 高分子材料可溶解于胃液，當(dāng)微丸中分散載體溶解在胃液時(shí)，分散在其中的藥物暴露，提供 極大的表面積而提高溶出速率。在藥物一高分子材料溶液中加入多孔型微粉硅膠的目的是使乳滴中析出的藥物與高分 子材料沉積在微粉硅膠的內(nèi)外空隙表面，有助于藥物的進(jìn)一步分散而且有效地防止半固狀乳 滴的粘連和粘壁等。當(dāng)分散載體(高分子材料與硅膠的總量)與藥物的比例大于4時(shí)，藥物結(jié) 晶峰消失，說(shuō)明固體分散體形成。根據(jù)藥物的性質(zhì)以及所需釋放速度選擇適當(dāng)比例。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物的載藥量(藥物的重量/原輔料的重量)為5-60% ，有機(jī)相中聚合物濃 度比為10 40%，有機(jī)相與水相比為1 10%。液相中制備微丸時(shí)溶劑系統(tǒng)的選擇是關(guān)鍵，本研究需要三個(gè)溶劑系統(tǒng)，即良溶劑——能 溶解藥物和高分子材料載體，并能與不良溶劑互溶；不良溶劑——能析出藥物和高分子材料； 液體架橋劑——對(duì)藥物和高分子材料具有親和性，使其聚結(jié)成粒。本研究根據(jù)藥物高分子材 料的性質(zhì)以及毒性選擇了適宜的溶劑系統(tǒng)。藥物與本研究選擇的胃溶、腸溶、阻滯劑等高分 子材料能共同溶解與優(yōu)選的良溶劑與液體架橋劑的混合溶劑中。"藥物溶液"在不良溶劑(水) 中形成乳滴時(shí)，良溶劑可擴(kuò)散到不良溶劑中，殘留的液體架橋劑(處于游離狀態(tài))聚結(jié)析出 的藥物與高分子材料、微粉硅膠等固體成分，在攪拌的作用下形成球性顆粒。制備裝置帶有推進(jìn)式攪拌的反應(yīng)器，反應(yīng)器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均 勻，攪拌速度穩(wěn)定、可以調(diào)節(jié)即可。使用柱狀反應(yīng)器時(shí)，在器壁上裝有數(shù)個(gè)擋板以增強(qiáng)縱向運(yùn)動(dòng)，即邊徑向運(yùn)動(dòng)邊縱向旋轉(zhuǎn)，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600 800rpm時(shí)，多數(shù)微丸 的粒度范圍的20 60目。微丸的制備溫度溫度太高時(shí)，高分子材料發(fā)粘不易固化，易成大團(tuán)，溫度太低時(shí)，高分子材料固化過快，顆粒形狀各異，不成球形。在本發(fā)明的處方范圍內(nèi)制備微丸時(shí)應(yīng)適當(dāng)選擇0 40'C中的溫度，優(yōu)選20 25"，即可形成球形顆粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是與現(xiàn)有的微丸技術(shù)相比，本發(fā)明制備設(shè)備簡(jiǎn)單，可在一步操作中完成難溶性藥物在固體分散體載體上分散和微丸的制備，省去了制備難溶性藥物緩釋制劑時(shí)所采用的傳統(tǒng)單元操作。如傳統(tǒng)工藝制備得到的固體分散體還需進(jìn)一步進(jìn)行過篩、混合、造粒、
壓片或裝膠囊等，工藝操作比較麻煩。大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工序，方法簡(jiǎn)單可靠，重現(xiàn)性好，收率 高。下面結(jié)合附圖和實(shí)例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)描述。


圖l非諾貝特微丸的x射線衍射圖。圖2非諾貝特微丸的結(jié)構(gòu)特征。圖3實(shí)施例2， 3， 4制備的非諾貝特緩釋微丸體外釋放曲線。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l非諾貝特微丸的制備非諾貝特2.5g，丙烯酸樹脂Euragit 5.0g ，微粉硅膠2.5g 。將非諾貝特(2.5g )， EuRS (5.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5 30ml和氯仿 或二氯甲烷5 30ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠，均勻混懸，制 成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20 25'C，在推進(jìn)式攪拌 漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100 200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的 藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或 二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至 顆粒不相互粘連，50。C干燥6h。過篩稱重，粒度在20 60目間的微丸收率達(dá)為80.5-92.4%。 藥物在制劑中以無(wú)定形分散(見圖l)，非諾貝特微丸的結(jié)構(gòu)特征見圖2，圖中釋藥孔道在微丸 中均勻散布。將微丸按非諾貝特250mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定 法第二法的裝置，以O(shè).l mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法 操作，經(jīng)l， 4與7小時(shí)時(shí)分別取溶液10ml濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml;精密 量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年 版二部附錄IVA)，在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另精密稱取非諾貝特對(duì)照品25mg，置 100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50m慮瓶中，力叫.l mol/L 十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不 同時(shí)間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10 30%， 50 75% 和75%。實(shí)施例2非諾貝特緩釋微丸的制備 非諾貝特3.0g,丙烯酸樹脂Euragit 6.0g ，微粉硅膠3.0g 。將非諾貝特G.0g )， EuRL (6.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5 15ml和氯仿 或二氯甲烷2.5 15ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠，均勻混懸， 制成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20 25'C，在推進(jìn)式攪 拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加含 0.5n/。十二垸基硫酸鈉作表面活性劑的100 200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40 60分鐘，在攪拌作 用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表 面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRL、微粉硅 粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC干燥6h。過篩稱重。粒度 在20 60目間的微丸收率為70.6 89.2%。將微丸按非諾貝特300mg裝入膠囊。取本品，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度 測(cè)定法第二法的裝置，以0.1 mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)l， 4與7小時(shí)時(shí)分別取溶液10ml濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述 溶劑10ml;精密量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度 法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)，在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另精密稱取 非諾貝特對(duì)照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml， 置50ml量瓶中，加O.l mol/L十二垸基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法 測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時(shí)間的釋放量。本品每粒在1， 4， 7小時(shí)時(shí)的釋放量 應(yīng)分別為標(biāo)示量的10 30%， 50 75%和75%。實(shí)施例3非諾貝特緩釋微丸的制備 非諾貝特2.0g，乙基纖維素4.0g，微粉硅膠2.0g。將非諾貝特2.0g，乙基纖維素4.0g置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5 15ml和氯仿或二氯甲垸2.5 15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠，均勻混懸，制成"藥物溶液"，將120 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器中(內(nèi)裝有擋板)，溫度控制在20 25'C，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20 25'C，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加含0.5% Tween 80作表面活性劑的100 200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、乙基纖維素、微粉硅粉聚結(jié)在一起 形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC干燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間 的微丸收率為67.5 90.8%，將微丸按非諾貝特200mg裝入膠囊。取本品，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定 法第二法的裝置，以0.1mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法 操作，經(jīng)l， 4與7小時(shí)時(shí)分別取溶液10ml濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml;精密 量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年 版二部附錄IVA)，在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另精密稱取非諾貝特對(duì)照品25mg，置 100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中，力口O.l mol/L 十二垸基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不 同時(shí)間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10 30%, 50 75% 和75%。實(shí)施例4非諾貝特緩釋微丸的制備非諾貝特0.67g，丙烯酸樹脂Euragit2.0g，微粉硅膠3.0g 。將非諾貝特(0.67g)， EuRS (2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇10 60ml和氯仿或二氯甲垸10 60ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別4.0g 12.0g)均勻混懸，制成"藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20 25°C，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100 200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲垸的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，5(TC千燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間的微丸收率達(dá)為90.3% 。將微丸按非諾貝特67mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以O(shè).l mol/L十二垸基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)l， 4與7小時(shí)時(shí)分別取溶液10ml濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml;精密量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA),在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另精密稱取非諾貝特對(duì)照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中，力叫.l mol/L十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時(shí)間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10 30%， 50 75% 和75%。實(shí)施例5非諾貝特緩釋微丸的制備非諾貝特0.5g,丙烯酸樹脂Euragit4.0g ，微粉硅膠3.0g 。將非諾貝特(0.5g)， EuRS (4.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5 30ml和氯仿或 二氯甲烷5 30ml，置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠，均勻混懸，制成 "藥物溶液"。將100 200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20 25。C，在推進(jìn)式攪拌槳 的攪拌下(300 800rpm)緩緩加入"藥物溶液"形成0/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100 200ml 蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40 60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物 與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯 甲烷的架橋作用下，使藥物、EuRS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒 不相互粘連，5(TC千燥6h。過篩稱重。粒度在20 60目間的微丸收率達(dá)為84.5%。將微丸按 非諾貝特50mg裝入硬膠囊中。取本品，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè) 定法第二法的裝置，以0.1 mol/L十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)， 依法操作，經(jīng)1 ， 4與7小時(shí)時(shí)分別取溶液10ml濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑10ml; 精密量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典 2000年版二部附錄IVA)，在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另精密稱取非諾貝特對(duì)照品 25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中， 加0.1mol/L十二烷基硫酸鈉溶液2ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定吸收度，分別計(jì) 算出每粒在不同時(shí)間的釋放量。本品每粒在l， 4， 7小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10 30%， 50 75%和75%。
權(quán)利要求
1.一種非諾貝特微丸，其原料的重量組成為非諾貝特50-300，高分子材料100-1200，不溶性材料50-1800。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征是所述的高分子材料選自丙烯酸樹脂Emkagk 和/或纖維素衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征是所述的不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、 碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種，優(yōu)選微粉硅膠。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，其特征是其原料的重量組成為非諾貝特250，丙烯酸 樹脂Euragit 500，微粉硅膠250。
5. —種權(quán)利要求1所述的微丸的制備方法，其特征是采用特定的反應(yīng)裝置，將非諾貝 特和高分子材料溶解在特定混合溶劑中形成藥物——高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻 混懸于藥物一高分子材料溶液中，加入不良溶劑， 一步完成非諾貝特球形顆粒的成形。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的特定混合溶劑為良溶劑和液體架橋劑 的混合溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是為了改善微丸的成丸效果可加入適量的增塑 劑；在所述的不良溶劑中，還含有一定量的表面活性劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所采用的反應(yīng)裝置為帶有推進(jìn)式攪拌的反應(yīng) 器；所采用的制備微丸的溫度為0 4(TC，優(yōu)選20 25。C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類； 其中丙烯酸樹脂類選自EudragitRL、 EudragitRS、 EudragitE 、 EudragitL、 EudragitS中的 一種或幾種，優(yōu)選EudragitElOO、 EudragitRS 100、 EudragitRL100;纖維素衍生物類選自羥 丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸 脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于良溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等 的單溶劑或由其中兩種或三種或四種單溶劑組成的混合溶劑，優(yōu)選丙酮、乙醇；不良溶劑為 蒸餾水及其水性介質(zhì)；液體架橋劑為二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等， 優(yōu)選氯仿、二氯甲烷；
11. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、 Cremophor RH-40、 CremophorEL、 polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、 Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、 蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、Tween80、泊洛沙姆；增塑劑選自 檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于制備微丸時(shí)各種溶劑的比例是良溶劑 液體架橋劑不良溶劑=(2.5 15): U 15): (100 300)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于表面活性劑在不良溶劑中的含量范圍是 0.05% 0.15%，增塑劑在溶劑中的含量范圍是3% 20%左右。
14. 權(quán)利要求5所述的方法在制備膠囊或片劑藥物中的應(yīng)用。
15. 權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中制備的膠囊或片劑單位劑量含非諾貝特為50， 67或 100,制成緩釋膠囊單位劑量含非諾貝特為200， 250或300mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是將難溶性藥物非諾貝特在液相中制備成微丸的新方法。將非諾貝特和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸于藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，以藥物—高分子材料溶液為內(nèi)相，以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)定態(tài)的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴(kuò)散，在乳滴內(nèi)藥物與高分子材料同時(shí)析出并沉淀在分散劑內(nèi)外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌下一步完成球形顆粒。本發(fā)明采用乳化溶劑擴(kuò)散法，在液相中一步制成固體分散體速釋微丸，在制劑中以無(wú)定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥迅速；緩釋微丸比較堅(jiān)實(shí)，釋藥速度恒定，制備的微丸可直接裝入膠囊，大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工序，方法簡(jiǎn)單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101134018SQ200610106679
公開日2008年3月5日 申請(qǐng)日期2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者師 李, 梅康康, 王琳琳, 胡容峰, 君 謝, 陳光亮 申請(qǐng)人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心