專利名稱：：含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，提供了一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑。背錄技術(shù)關(guān)節(jié)炎是臨床上常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病之一，多見(jiàn)于老年人。隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)以及老齡化社會(huì)的不斷加劇，老年人骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率也在持續(xù)上升，嚴(yán)重降低了老年人的生活質(zhì)量。也因此，關(guān)節(jié)炎的治療成為亟待解決的重大問(wèn)題。各種原因引起的關(guān)節(jié)炎均是從關(guān)節(jié)軟骨退化、損傷開(kāi)始，繼而發(fā)生骨質(zhì)和滑膜的改變，軟骨的退化包括軟骨細(xì)胞和基質(zhì)的改變。目前，對(duì)于關(guān)節(jié)炎的藥物治療也有多種方法，常用的一種方法是通過(guò)給予糖皮質(zhì)激素控制炎癥，但該方法的2個(gè)明顯缺點(diǎn)是l)雖然能快速掩蓋關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，緩解炎癥，但不能從根本上改善軟骨和關(guān)節(jié)滑液的病變，反而患者往往因?yàn)樘弁礈p輕而加重了活動(dòng)，加劇了軟骨和滑液的病變程度，使關(guān)節(jié)炎進(jìn)一步加重；2)糖皮質(zhì)激素具有明顯的不良反應(yīng)，大大限制了其應(yīng)用，亟待開(kāi)發(fā)新的更好的藥物。自上世紀(jì)80年代，骨關(guān)節(jié)炎的黏彈性補(bǔ)充療法問(wèn)世，即通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉(又稱玻璃酸鈉)治療骨關(guān)節(jié)炎，并取得了革命性的進(jìn)展。透明質(zhì)酸鈉作為關(guān)節(jié)滑液的重要組成部分，對(duì)維持滑液的正常功能具有極其重要的意義，使得關(guān)節(jié)軟骨和滑液具有良好的彈性，在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液中，透明質(zhì)酸鈉的分子量、濃度和黏彈性均明顯降低，通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接給予高分子量的透明質(zhì)酸鈉，可以直接改善關(guān)節(jié)滑液，并逐步修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨。該方法的應(yīng)用使得很多骨關(guān)節(jié)炎患者獲得康復(fù)。但單獨(dú)應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉雖然可以直接修復(fù)損傷的軟骨，從根本上治療骨關(guān)節(jié)炎，但修復(fù)速度較慢，所需療程較長(zhǎng)。另外，有的關(guān)節(jié)炎治療起來(lái)相對(duì)更難，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)且頑固的慢性關(guān)節(jié)炎，屬于自身免疫性疾病，最常侵犯的部位是四肢小關(guān)節(jié)，可引起全身的關(guān)節(jié)腫脹疼痛及功能障礙，是主要致殘性疾病之一。我國(guó)有數(shù)百萬(wàn)患者。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為周圍對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)慢性炎癥性的疾病，可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害。其病理為關(guān)節(jié)的滑膜炎，當(dāng)累及軟骨和骨質(zhì)時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。對(duì)其治療主要是解除關(guān)節(jié)疼痛，防止關(guān)節(jié)破壞，保留和改善關(guān)節(jié)功能。常用的藥物除了糖皮質(zhì)激素外，還可口服阿司匹林、消炎痛、免疫調(diào)節(jié)劑等。但這些藥物的作用都比較單一，且有的藥物長(zhǎng)期使用存在明顯的不良反應(yīng)。這使得該類關(guān)節(jié)炎患者仍然沒(méi)有很好的治療藥物。解決上述問(wèn)題，必須尋找更好的替代藥物。低分子肝素(lowmolecularweightheparin)是上世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的一種抗血栓康凝血的藥物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素還具有明顯的抗炎、消腫、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)的作用，且低分子肝素具有出血性小的特點(diǎn)，加之關(guān)節(jié)軟骨無(wú)血液供應(yīng)，避免了可能存在的出血性問(wèn)題，為低分子肝素在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的給藥提供了基礎(chǔ)。另外，低分子肝素為一黏多糖，其生物相容性好，長(zhǎng)期使用不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。商品用的低分子肝素多為其鈉鹽、鈣鹽或鋅鹽。本發(fā)明即在以上基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑，其特征在于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑中含有低分子肝素或其鹽。上述低分子肝素或其鹽選自但不限于低分子肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、低分子肝素鋅，優(yōu)選自低分子肝素鈉和/或低分子肝素鈣；上述低分子肝素或其鹽的分子量為1000~8000道爾頓，優(yōu)選2000~6000道爾頓，首選4000~5000道爾頓；上述制劑中低分子肝素或其鹽的含量為每lml100~30000抗Xa因子國(guó)際單位，優(yōu)選每lml1000~20000抗Xa因子國(guó)際單位，首選每lml2000~10000抗Xa因子國(guó)際單位。本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑的基本組方為低分子肝素或其鹽和常規(guī)藥劑輔料，其中常規(guī)藥劑輔料選自但不限于溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、增黏劑和/或防腐劑；在上述基本組方的基礎(chǔ)上可以添加其他活性成分，其中其他活性成分選自但不限于透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、卵磷脂和域硫酸軟骨素，其中優(yōu)選自透明質(zhì)酸鈉和/或硫酸軟骨素，首選透明質(zhì)酸鈉。本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑的pH范圍為5.5~9，優(yōu)選6.0~8.0，首選6.5~7.5:滲透壓范圍為150~450毫滲當(dāng)量/升，優(yōu)選220~350毫滲當(dāng)量/升，首選260~330毫滲當(dāng)量/升。本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑是可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何劑型，選自但不限于液體制劑或凝膠劑，用于改善和治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷和/或滑膜炎。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方成分__低分子肝素鈉2.5X105抗Xa因子國(guó)際單位(分子量為4000道爾頓)磷酸二氫鈉0.160g磷酸氫二鈉0.756g氣化鈉0.412g水加至100mlpH7.38滲透壓_280毫滲當(dāng)量/升_實(shí)施例2:—種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的凝膠劑組方成分_3.0X105抗Xa因子國(guó)際單位(分子量為6000道爾頓)1.0g1.166g0.114g0.231g加至100ml7.09滲透壓299毫滲當(dāng)量/升實(shí)施例3:—種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方成分用量低分子肝素鈣5.0Xl(^抗Xa因子國(guó)際單位(分子量為8000道爾頓)磷酸二氫鈉0.316g磷酸氣二鈉0.567g氯化鈉0.471g水加至100mlpH6.98滲透壓325毫滲當(dāng)量/升實(shí)施例4:一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方_成分用量低分子肝素鈉低分子肝素鈣1.5X106抗Xa因子國(guó)際單位(分子量為1500道爾頓)十水硼酸鈉1.166g硼酸0.115g氯化鈉0.202g水加至100mlpH7.09滲透壓275毫滲當(dāng)量/升試驗(yàn)數(shù)據(jù)1.本發(fā)明實(shí)施例1對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效研究取健康大耳兔18只，隨機(jī)分為3組(試驗(yàn)組-低分子肝素組、陽(yáng)性對(duì)照組-醋酸潑尼松龍組、陰性對(duì)照組-生理鹽水組)，通過(guò)雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的模型。造模后，試驗(yàn)組關(guān)節(jié)上腔注射本發(fā)明實(shí)施例10.2ml，陽(yáng)性對(duì)照組關(guān)節(jié)上腔注射2.5%醋酸潑尼松龍0.21111，陰性對(duì)照組關(guān)節(jié)上腔注射生理鹽水0.2ml,—周1次，連續(xù)4周完成治療。治療結(jié)束后處死動(dòng)物，進(jìn)行病理學(xué)觀察，記錄病理積分，見(jiàn)表l。表l兔顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病理積分表組別病理積分試驗(yàn)組4.12±0.78陽(yáng)性對(duì)照組7.45±1.06陰性對(duì)照組11.73±1.57由上可以看出，試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組均可顯著改善兔顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，且試驗(yàn)組較陽(yáng)性對(duì)照組亦有顯著性差異，說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1較常用的皮質(zhì)激素類藥物醋酸潑尼松龍療效顯著。2.本發(fā)明實(shí)施例2對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的療效研究取健康大耳兔15只，隨機(jī)分為3組(試驗(yàn)組-低分子肝素組、陽(yáng)性對(duì)照組-透明質(zhì)酸鈉組、陰性對(duì)照組-生理鹽水組)，通過(guò)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立膝骨關(guān)節(jié)炎的模型。造模后，試驗(yàn)組關(guān)節(jié)上腔注射本發(fā)明實(shí)施例20.2ml，陽(yáng)性對(duì)照組關(guān)節(jié)上腔注射1%透明質(zhì)酸鈉0.2ml,陰性對(duì)照組關(guān)節(jié)上腔注射生理鹽水0.2ml，一周1次，連續(xù)4周完成治療。治療結(jié)束后處死動(dòng)物，進(jìn)行病理學(xué)觀察，根據(jù)Mankin骨關(guān)節(jié)病組織學(xué)分類方法，對(duì)軟骨進(jìn)行評(píng)分，記錄積分，見(jiàn)表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上可以看出，試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組均可顯著改善兔膝骨關(guān)節(jié)炎，且試驗(yàn)組較陽(yáng)性對(duì)照組亦有顯著性差異，說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例2較單獨(dú)的透明質(zhì)酸鈉療效顯著。3.本發(fā)明實(shí)施例1對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效研究15例患者，符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)協(xié)會(huì)制定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均年齡36歲，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射本發(fā)明實(shí)施例l，一周一次，連續(xù)5周用藥后，對(duì)患者的病變關(guān)節(jié)進(jìn)行積分，結(jié)果顯示15例患者中優(yōu)9例，良4例，可2例，差0例，總優(yōu)良率87%。顯示本發(fā)明具有明顯的改善和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用。權(quán)利要求1.一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑，其特征在于該制劑中含有低分子肝素或其鹽。2.權(quán)利要求1所述的制劑的基本組方為低分子肝素或其鹽和常規(guī)藥劑輔料，其中常規(guī)藥劑輔料選自但不限于溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、增黏劑和/或防腐劑。3.權(quán)利要求1所述的制劑的基本組方為低分子肝素或其鹽、其他藥理活性成分和常規(guī)藥劑輔料，其中常規(guī)藥劑輔料選自但不限于溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、增黏劑和/或防腐劑，其他活性成分選自但不限于透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、卵磷脂和/或硫酸軟骨素，優(yōu)選自透明質(zhì)酸鈉和/或硫酸軟骨素，首選透明質(zhì)酸鈉。4.權(quán)利要求1至3任一所述的低分子肝素或其鹽選自但不限于低分子肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣和/或低分子肝素鋅，優(yōu)選自低分子肝素鈉和/或低分子肝素鈣。5.權(quán)利要求1至3任一所述的制劑是可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何劑型，選自但不限于液體制劑或凝膠劑，用于改善和治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷和/或滑膜炎。6.權(quán)利要求2或3任一所述的低分子肝素或其鹽的分子量為1000~8000道爾頓，優(yōu)選2000~6000道爾頓，首選4000~5000道爾頓。7.權(quán)利要求2或3任一所述的制劑中，低分子肝素或其鹽的含量每lml100~30000抗Xa因子國(guó)際單位，優(yōu)選為每lml1000~20000抗Xa因子國(guó)際單位，首選為每lml2000~10000抗Xa因子國(guó)際單位。8.權(quán)利要求2或3任一所述的制劑的pH范圍為5.59,優(yōu)選6.0~8.0，首選6.5~7.5。9.權(quán)利要求2或3任一所述的制劑的滲透壓范圍為150~450毫滲當(dāng)量/升，優(yōu)選22&~350毫滲當(dāng)量/升，首選260~330毫濃當(dāng)量/升。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑，其特征在于制劑中含有低分子肝素或其鹽。本發(fā)明具有低分子肝素或其鹽的消腫、抗炎、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥，可顯著改善和治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和/或軟骨損傷。文檔編號(hào)A61P19/00GK101112380SQ20061010347公開(kāi)日2008年1月30日申請(qǐng)日期2006年7月24日優(yōu)先權(quán)日2006年7月24日發(fā)明者凌沛學(xué),榮曉花申請(qǐng)人:凌沛學(xué)