專利名稱：一種奧美拉唑速釋固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑速釋固體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
奧美拉唑(Omeprazole，OPZ)是第一個應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑，它不可逆性抑制H+-K+-ATP酶的活性，從而阻斷胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，因抑酸作用顯著，且安全可靠，臨床應(yīng)用廣泛。
奧美拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，直接口服易在胃中降解，目前臨床多采用靜注給藥或口服腸溶包衣固體制劑。例如中國專利CN200410017827.X描述了奧美拉唑腸溶微粒制劑，含有活性成份丸芯、薄膜隔離層和腸溶包衣層；中國專利CN96193594.4描述了含質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑或藻酸鹽的腸溶包衣多單位劑型。上述兩份專利均為典型的定位緩控釋制劑，它借助腸溶等隔離性材料來充分隔絕胃酸，防止其與活性成份接觸，待制劑全部進(jìn)入腸道高pH環(huán)境后再釋放吸收，一旦去除包衣或包衣破裂，因其它處方成份不具備體內(nèi)外必須的制酸力，活性成份立即降解。但在這種定位緩控釋制劑中活性成份的吸收受到活性成份從隔離性材料中釋放的限制，起效遲緩，生物利用度不高，且制備工藝復(fù)雜，質(zhì)量難控制。
奧美拉唑非腸包衣型口服速釋制劑的開發(fā)由來已久，早期多使用碳酸氫鈉作緩沖劑制備溶液系統(tǒng)。例如《Development of an Oral Formulation of Omeprazole》(J.Gastroent.20(Suppl.108)113-120(1985))中描述了含奧美拉唑、甲基纖維素和碳酸氫鈉的口服混懸液。近年來才開始涉及固體制劑等相關(guān)研究。例如美國專利US 20050220870描述了奧美拉唑與緩沖劑合用制備的速釋緩釋抑酸制劑；中國專利CN03806317.4描述了含質(zhì)子泵抑制劑和一種緩沖劑的藥物組合物；SANTARUS Inc.以碳酸氫鈉為緩沖劑，開發(fā)了第一個即釋型奧美拉唑制劑ZEGERID(10mg/20mg混懸劑和膠囊劑)，獲FDA批準(zhǔn)。但長期過量大量攝入碳酸氫鈉不僅因鈉過量致高血壓和心臟病病人血壓升高，心血管負(fù)擔(dān)加重，同時在胃中直接產(chǎn)生大量氣泡，形成反酸甚至胃穿孔。
在專利CN02817249.3中，為了防止奧美拉唑口服被胃酸降解，發(fā)明人認(rèn)為選擇合適緩沖劑是至關(guān)重要的。他將緩沖劑分成兩類，一類是必須緩沖劑，一類是非必須緩沖劑。以中和胃酸以防止奧美拉唑被胃酸降解，并且該專利的說明書第64頁，有這樣的記載“次要必需緩沖劑在保護(hù)PPI以防早期酸引起的降解時不起主要作用。由于它們不迅速地起作用，它們在整個停留時間內(nèi)在PPI保護(hù)方面不起主要作用?？蓪⑵渌彌_劑(“非必需緩沖劑”)加到主要必需品緩沖劑和/或次要必需緩沖劑中以提供必需緩沖劑抗酸作用之外的潛伏的抗酸作用。并且他認(rèn)為次要必需緩沖劑不能在防止主藥降解的過程中起主要作用。一般也認(rèn)為，氫氧化鈉是強(qiáng)堿，如果用量控制不好的話會對胃腸道造成損傷。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種口服速釋的奧美拉唑固體制劑，其在胃中迅速釋放被吸收，由于其配方組成的特殊性，因此，在胃中不會被胃酸降解。
我們通過試驗發(fā)現(xiàn)，將氫氧化鈉控制在一定量范圍內(nèi)，不會對胃腸道造成損傷，并且由于其制酸能力強(qiáng)、制酸速率快，到達(dá)胃部后迅速中和胃酸，有效保護(hù)了奧美拉唑的穩(wěn)定性。
部分堿性劑制酸力和副作用比較性研究 動態(tài)制酸速率實驗方法Rossett Rice體外抗酸實驗，以0.1M HCl 70ml與30ml水混合液模擬基礎(chǔ)胃酸，以2.0ml/min的速度恒速輸入0.1M HCl模擬胃酸分泌，測定加入300mg堿化劑后pH值升高到3所需要的時間(min)為結(jié)果，(n＝3)。需要時間的值越大堿化劑制酸速率越低，即中和胃酸的速度越慢。
靜態(tài)制酸能力實驗方法依藥典制酸力實驗方法，測定每100mg堿化劑消耗0.1M的稀鹽酸量(ml)為結(jié)果，(n＝3)。消耗鹽酸量的值越大堿化劑制酸能力越強(qiáng)，即中和胃酸的能力越強(qiáng)。
表1不同堿性劑的制酸速率和制酸能力比較 表1數(shù)據(jù)結(jié)果說明氫氧化鈉制酸速率最佳，制酸能力也較佳，與其它堿化劑相比，更能有效地迅速中和胃酸保護(hù)活性成份不被降解，且長期使用沒有可能導(dǎo)致的副作用。
另一方面，因奧美拉唑?qū)駥峋环€(wěn)定，處方和工藝篩選顯得尤為重要。我們發(fā)現(xiàn)，同樣的輔料中，制酸劑不同導(dǎo)致藥物奧美拉唑的穩(wěn)定性也不同，處方1是我們研究中眾多處方中具有代表性的一個，以此說明不同制酸劑對藥物穩(wěn)定性的影響。
處方1 制備每片含奧美拉唑20mg和堿性劑400mg的速崩片。
奧美拉唑2g 堿性劑 40g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 硫酸鈣 58g 2％聚維酮醇溶液 QS 總重110g 對處方1中的堿性劑種類進(jìn)行篩選，選用不同的堿性材料，與處方1相同的原輔料組成，制得不同的速崩片。平行置于45℃恒溫干燥密閉器皿中，放置15天，第0、5、10、15天分別取樣，HPLC法測定主藥含量，計算剩余標(biāo)示量(％)，結(jié)果見表2 表2堿性劑種類對奧美拉唑穩(wěn)定性的影響 從第15天剩余標(biāo)示量數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出使用氫氧化鈉能更好地減少主藥的降解，提高主藥在制劑中的穩(wěn)定性，優(yōu)于其它堿性劑。
氫氧化鈉屬于強(qiáng)堿，其用量對有效性和安全性至關(guān)重要，如用量太小不能有效中和胃酸，會導(dǎo)致奧美拉唑在吸收前降解，降低生物利用度如單次用量過大，會對動物消化道產(chǎn)生腐蝕。下面是氫氧化鈉和奧美拉唑聯(lián)合使用的體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果 參比制劑洛賽克MUPS(10mg)(AstraZeneca AB)； 基于處方1中描述的處方工藝，制備各種奧美拉唑速崩片，主藥含量和氫氧化鈉的含量分別如下 表3奧美拉唑與不同含量的氫氧化鈉配合的處方 試驗一、取健康長耳家兔8只，禁食過夜，灌胃分別給予上述參比制劑和自制制劑，定時取血測定血濃。實驗結(jié)果參比制劑、自制制劑C、自制制劑D和自制制劑E的具體血濃曲線見附圖1-附圖4，從圖中可以初步判斷，自制制劑C、自制制劑D和自制制劑E與參比制劑基本生物等效，奧美拉唑沒有降解，說明氫氧化鈉用量合適，可以充分中和胃酸，防止主藥降解；自制制劑A、B無法測出血藥濃度，說明氫氧化鈉用量不足，無法完全中和胃酸，主藥全部降解；自制制劑F、G在使用過程中動物呈現(xiàn)不適表現(xiàn)，說明氫氧化鈉用量過大，有胃腸道刺激性。
試驗二 參比制劑洛賽克MUPS(10mg)(AstraZeneca AB)； 自制制劑D含有10mg奧美拉唑、400mg氫氧化鈉的速崩片 選取健康長耳家兔4只，雌雄各半，進(jìn)行雙周期自身對照藥動學(xué)實驗。
結(jié)果如附圖5-附圖6所示，藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理如下 表4家兔藥動學(xué)試驗數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)結(jié)果說明自制制劑D的達(dá)峰時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于參比制劑，達(dá)峰濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于參比制劑，生物利用度等效。
實驗結(jié)果說明處方中氫氧化鈉含量為150mg、200mg時無法完全中和胃酸，奧美拉唑降解故無法測出血濃；當(dāng)處方中氫氧化鈉含量為350mg、400mg、600mg時可以有效保護(hù)奧美拉唑不受降解并迅速吸收，達(dá)峰時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于參比制劑，達(dá)峰濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于參比制劑，生物利用度略高于參比制劑；當(dāng)處方中氫氧化鈉含量為800mg、1000mg時動物不適，有強(qiáng)烈胃腸道刺激性，說明氫氧化鈉用量過大。
表4數(shù)據(jù)結(jié)果說明自制制劑的達(dá)峰時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于參比制劑，達(dá)峰濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于參比制劑，生物利用度等效。
上述研究顯示，口服奧美拉唑時每次同時含有氫氧化鈉350～600mg時，優(yōu)選400mg時，氫氧化鈉能迅速中和胃酸而不會引起胃腸道不適，有效保護(hù)奧美拉唑的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的速釋固體制劑單位劑量含氫氧化鈉350～600mg，奧美拉唑的量對本制劑影響不是很大，一般的，根據(jù)其臨床用藥劑量，每單位制劑中含5～40mg。也可以偏離這個范圍。
在對奧美拉唑和氫氧化鈉聯(lián)合使用的制劑進(jìn)行研究中我們還發(fā)現(xiàn)，一般常用的輔料如淀粉、乳糖等均不適合本發(fā)明。下面是部分輔料的試驗結(jié)果 試驗用處方2 奧美拉唑20mg氫氧化鈉400mg輔料580mg 研究片劑的制備過程和貯存10天后的結(jié)果，見下表5 表5不同輔料對奧美拉唑片劑的影響 在本發(fā)明中，為了達(dá)到藥物迅速釋放、安全、有效，并且藥物貯存穩(wěn)定，對其輔料品種有一定的選擇性，對堿性劑的選擇和用量均有一定的范圍限定。因此本發(fā)明的技術(shù)方案是 本發(fā)明的奧美拉唑的速釋固體制劑，其特征是每單位制劑主要由奧美拉唑5～40mg、固體氫氧化鈉350～600mg、及藥用輔料組成，所述藥用輔料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖、環(huán)糊精、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、肌醇、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、鋁碳酸鎂、枸櫞酸鈉/鉀或鋁鎂原粉中的一種或幾種，所述鹽是鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽或鈉鹽。
上述優(yōu)選的藥用輔料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、硫酸鈣、鋁碳酸鎂或枸櫞酸鈉/鉀中的一種或幾種。
上述輔料可以和奧美拉唑、氫氧化鈉混合后直接壓片或灌裝膠囊，還可加入適量的粘合劑，如水、聚維酮醇溶液等制粒后再壓片或灌裝膠囊，由于粘合劑的量相對固體制劑總量來說非常小，因此可以忽略不計。
每單位制劑中固體氫氧化鈉優(yōu)選400mg。
每單位制劑中藥用輔料的量優(yōu)選200～1000mg。
本發(fā)明優(yōu)選的劑型是片劑或膠囊。
本發(fā)明的奧美拉唑速釋固體制劑可以用下列方法制備將奧美拉唑、固體氫氧化鈉與藥用輔料混合，可采用直接壓片、全部/部分制粒后壓片或粉末/顆粒裝膠囊和包裝袋等常規(guī)藥劑學(xué)手段即可，也先將奧美拉唑制備成內(nèi)置片芯或丸芯，以堿性劑及其它藥用輔料作外層制劑制得。
本發(fā)明克服了目前認(rèn)為不能用氫氧化鈉作為奧美拉唑主要或唯一堿性劑的技術(shù)偏見，制備出了服用安全有效、吸收迅速的奧美拉唑固體速釋制劑。本發(fā)明的奧美拉唑固體速釋制劑經(jīng)加速試驗檢測，各項指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，質(zhì)量穩(wěn)定。



圖1是參比制劑的血藥濃度-時間曲線 圖2是自制制劑C的血藥濃度-時間曲線 圖3是自制制劑D4只兔子各自C-T曲線 圖4是自制制劑E4只兔子平均C-T曲線 圖5是參比制劑的4只兔子平均血濃-時間曲線 圖6是自制制劑D的4只兔子平均血濃-時間曲線
具體實施例方式 實施例1 制備每片含奧美拉唑10mg、氫氧化鈉350mg的普通片。
處方為 奧美拉唑1g 氫氧化鈉35g 鋁碳酸鎂100g 總重136g 制備工藝為(避光操作，控濕控溫，下同) 原輔料粉碎過80目篩，稱取處方量的奧美拉唑、氫氧化鈉和鋁碳酸鎂混合均勻，直接壓片，共制速崩片100片，平均每片含奧美拉唑10mg、氫氧化鈉350mg，片徑為1.6cm，硬度為4～5kg，在干燥低溫處保存。
實施例2 制備每片含奧美拉唑10mg、氫氧化鈉400mg的速崩片。
處方為 奧美拉1g 氫氧化鈉 40g 磷酸氫鈣 54g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g 2％聚維酮醇溶液 QS 總重 110g 制備工藝為(避光操作，控濕控溫，下同) 原輔料粉碎過80目篩，稱取處方量的奧美拉唑、氫氧化鈉、磷酸氫鈣和50％處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，加2％聚維酮醇溶液適量，24目篩制粒，在40℃，干燥5小時，30目篩整粒，加入50％處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻后壓片，共制速崩片100片，平均每片含奧美拉唑10mg、氫氧化鈉400mg，片徑為1.6cm，硬度為4～5kg，在人工胃液介質(zhì)中平均崩解時間小于30s。在干燥低溫處保存。
本實施例的制劑的藥動學(xué)參數(shù)與實施例1的藥動學(xué)參數(shù)(表3中的自制制劑D)基本一致。
實施例3 制備每片含奧美拉唑20mg、氫氧化鈉600mg的包芯片。
處方為 奧美拉唑2g 氫氧化鈉60g 環(huán)糊精 30g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40g 2％聚維酮醇溶液 QS 總重子 100g 制備工藝為(避光操作，下同) 原輔料粉碎過80目篩，稱取處方量的奧美拉唑、50％處方量的氫氧化鈉和50％處方量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，制備含藥丸芯，加入50％處方量的氫氧化鈉、處方量的環(huán)糊精和50％處方量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，直接壓片。制包芯片100片，平均每片含奧美拉唑20mg、氫氧化鈉600mg，片徑為1.6cm，硬度為3kg。在干燥低溫處保存。
實施例4 制備每粒含奧美拉唑5mg和氫氧化鈉400mg的膠囊。
處方為 奧美拉唑0.5g 氫氧化鈉40g 殼聚糖 20g 總重60.5g 制備工藝為 原輔料粉碎過80目篩，稱取處方量的奧美拉唑、氫氧化鈉和殼聚糖混合均勻，直接灌于0號膠囊。共制100粒，平均每粒膠囊含奧美拉唑5mg和氫氧化鈉400mg。
權(quán)利要求
1、一種奧美拉唑的速釋固體制劑，其特征是每單位制劑由奧美拉唑5～40mg、固體氫氧化鈉350～600mg及藥用輔料組成，所述藥用輔料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖、環(huán)糊精、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、肌醇、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、鋁碳酸鎂、枸櫞酸鈉/鉀或鋁鎂原粉中的一種或幾種，所述鹽是鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽或鈉鹽。
2、權(quán)利要求1的速釋固體制劑，其中藥用輔料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、硫酸鈣、鋁碳酸鎂或枸櫞酸鈉/鉀中的一種或幾種。
3、權(quán)利要求1的速釋固體制劑，其中每單位制劑中固體氫氧化鈉是400mg。
4、權(quán)利要求1或2的速釋固體制劑，其中單位制劑中藥用輔料的量為200～1000mg。
5、權(quán)利要求1的速釋固體制劑，其劑型是片劑或膠囊。
6、權(quán)利要求1的速釋固體制劑的制備方法，包括將奧美拉唑、固體氫氧化鈉與藥用輔料混合，可采用直接壓片、全部/部分制粒后壓片或粉末/顆粒裝膠囊即可，也先將奧美拉唑制備成內(nèi)置片芯或丸芯，以堿性劑及其它藥用輔料作外層制劑制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑速釋固體制劑及其制備方法。本發(fā)明通過將奧美拉唑與一定量的氫氧化鈉組合，使藥物到胃部后迅速中和胃酸，藥物被有效吸收。定量的氫氧化鈉能有效中和胃酸而不會引起胃腸道損傷。
文檔編號A61P1/00GK1973830SQ20061009826
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者朱家壁, 楊燕 申請人:中國藥科大學(xué)