專利名稱：8－辛基小檗堿鹽酸鹽、合成方法及應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物，具體涉及一種鹽酸小檗堿的衍生物。
背景技術(shù)：
小檗堿(Berberine)，又稱黃連素，是從黃連中提取的一種傳統(tǒng)的天然抗菌活性物質(zhì)，臨床上主要用于腸道細菌性感染的治療用藥。近年來的藥理研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿及其某些結(jié)構(gòu)衍生物具有抗菌，抗炎，抗腫瘤，降血糖和降血脂等多種藥理活性，因此，對鹽酸小檗堿藥理作用的深入研究和結(jié)構(gòu)改造工作已經(jīng)引起廣泛的興趣。Iwasa等的研究結(jié)果表明，在小檗堿分子中接入親脂性基團后小檗堿衍生物的抑菌等生物活性可以增加。但是，到目前為止，尚未見在小檗堿的8位接上長鏈烷基的衍生物(比如辛基以上的小檗堿鹽酸鹽衍生物的報道)。
到目前為止，對于小檗堿鹽、8-乙基小檗堿鹽、8-丁基小檗堿鹽、8-己基小檗堿鹽等物質(zhì)的合成有研究報道，但是對于8-辛基小檗堿鹽及碳鏈更長的8-烷基小檗堿鹽的合成尚未見報道。另外，關(guān)于小檗堿鹽、8-乙基小檗堿鹽、8-丁基小檗堿鹽、8-己基小檗堿鹽等物質(zhì)的抗菌活性有過研究報道，關(guān)于該類物質(zhì)的降血脂和降糖活性尚未見報道；關(guān)于8-辛基小檗堿鹽的降血脂和降糖活性更是未見任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種8-辛基小檗堿鹽酸鹽，公開其合成方法及應用，發(fā)現(xiàn)8-辛基小檗堿鹽酸鹽的抗菌活性和降血脂活性明顯高于其他衍生物，而其毒性(LD50)明顯低于其他衍生物。
本發(fā)明提出的8-辛基小檗堿鹽酸鹽其分子式如下C28H34O4N·X，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-等陰離子。
8-辛基小檗堿鹽酸鹽合成方法如下1、以無水四氫呋喃或乙醚為反應溶劑，在氮氣保護下用鎂屑和鹵代烷或鹵代正辛烷按1～2∶1的重量體積比制備相應的格氏試劑，溶劑與鹵代烷的重量體積比的5～100∶1；
2、在鹽酸小檗堿中加入無水四氫呋喃或乙醚或二氧六環(huán)，使成鹽酸小檗堿懸液后在氮氣保護下進行冰浴降溫到-20～20℃，鹽酸小檗堿中小檗堿鹽與鹵代烷的摩爾比為1∶1～10，溶劑與小檗堿的重量體積比為1～500∶1；3、在氮氣保護和冰浴下，將格氏試劑加入小檗堿懸液中，同時攪拌，加完以后去除冰浴，加熱回流使其反應完畢。
4、分離獲得上清液，真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，得到8-辛基二氫小檗堿溴酸鹽中間體；5、將8-辛基二氫小檗堿溴酸鹽或8-烷基二氫小檗堿溴酸鹽中間體在醋酸中用溴水氧化，二者的摩爾比為1∶1～2，得到8-辛基小檗堿鹵酸鹽或8-烷基小檗堿鹵酸鹽產(chǎn)物；6、反應液冷卻后過濾、沉淀，用甲醇結(jié)晶，即得8-烷基小檗堿鹵酸鹽產(chǎn)物或8-辛基小檗堿鹵酸鹽；該產(chǎn)物可利用薄層層析鑒別是否為純物質(zhì)，薄層層析條件硅膠G制板，展開劑為苯∶乙酸乙酯∶異丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)；所用試劑均為分析純。
提純后的樣品用Perkin Elmer 2400型元素分析儀測定其元素組成；IR分析采用PerkinElmer one型紅外分光光度儀測定IR光譜圖(KBr壓片)；UV分析采用Hitachi U-1800型紫外分光光度計測定紫外光譜；1HNMR，13CNMR分析采用Bruker 300型核磁共振儀測定化合物的氫譜和碳譜，溶劑均為DMSO-d6，1HNMR測定的內(nèi)標為TMS。
上述獲得的8-辛基小檗堿鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)表征結(jié)果如下黃色粉末狀固體，溶于甲醇，Rf＝0.96，產(chǎn)率為65.6％。MP＝173～174℃；UV(CH3OH)λmax348(0.295)，266(0.333)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H，-CH3)，1.31(m，8H，-(CH2)4-)，1.58(m，2H，-CH2-)，1.77(m，2H，Ar-CHX-)，3.15(t，2H，5-CH2)，3.75(t，2H，Ar-CH2-)，4.03，4.06(each s，6H，-OCH3)，4.81(d，2H，6-CH2)，6.17(s，2H，-OCH2O-)，7.11(s，1H，4-CH)，7.73(s，1H，1-CH)，8.02(d，1H，11-CH)，8.19(d，1H，12-CH)，8.80(s，1H，13-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.80，21.93，26.53，27.78，28.48，28.53，29.20，31.10，32.15，49.52，56.94，61.45，101.85，105.65，107.54，120.07，121.08，121.28，124.60，125.07，130.63，132.52，137.67，145.51，147.49，149.48，152.37，160.96.IR(KBr)v3435，3036，3007，2953，2921，2852，1630，1617，1602，1550，1509，1485，1466cm-1。Anal.calcd for C28H34NClO4C 69.50，H 7.03，N 2.90，Cl 7.33；found C 69.35，H 6.94，N2.97.Cl 7.12.
有關(guān)數(shù)據(jù)表明，得到的化合物確實為8-辛基小檗堿鹽酸鹽。
以下是鹽酸小檗堿的結(jié)構(gòu)表征結(jié)果Rf＝0.43，UV(CH3OH)λmax348(0.284)，266(0.322)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ3.21(t，2H，5-CH2)，4.07，4.09(each s，6H，-OCH3)，4.93(d，2H，6-CH2)，6.12(s，2H，-OCH2O-)，7.091(s，1H，4-CH)，7.80(s，1H，1-CH)，8.00(d，1H，11-CH)，8.21(d，1H，12-CH)，8.94(s，1H，13-CH)，9.89(s，1H，8-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ26.65，49.63，57.08，61.57，101.10，105.82，107.54，120.29，121.19，121.41，124.68，125.25，130.78，132.67，137.83，145.57，147.63，149.66，152.44，160.17.IR(KBr)v3413，3017，3000，2946，2909，2846，1634，1619，1601，1567，1509，1480，1458cm-1。
對比鹽酸小檗堿和8-辛基小檗堿鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，修飾后的小檗堿分子中，除8位質(zhì)子峰消失外，另外新出現(xiàn)辛基相應的峰。表明修飾的位點卻是8-辛基小檗堿鹽酸鹽。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有比其它小檗堿鹽或者其他8-烷基小檗堿鹽具有更好的抗菌活性。將8-辛基小檗堿鹽用0.5～3％的Tween-80等乳化劑溶解后，稀釋為1～100ppm的溶液，即可作為良好的抗菌劑使用；也可開發(fā)為各種制劑，用于治療腸道病菌，如痢疾桿菌的藥物；也可以開發(fā)為各種制劑作為治療“幽門螺旋桿菌”引發(fā)胃病的抗菌原料藥。因此，8-辛基小檗堿鹽可以作為一種新的抗菌原料藥使用。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明8-辛基小檗堿鹽酸鹽具有明顯的降血脂活性，其降血脂活性明顯高于小檗堿。小檗堿本身是一種效果很好的降血脂藥物，患者可以直接口服小檗堿片達到降血脂效果。新化合物的降血脂功能明顯高于小檗堿鹽，而且是小檗堿的類似物，由于脂溶性增加，更有利于人體吸收，其分子作用機制可能與小檗堿相同，因此，將8-辛基小檗堿鹽做成片劑等劑型單獨使用，或者與其他降血脂藥物同時使用，或者與其他中藥和中成藥同時使用，其降血脂效果將更好。因此8-辛基小檗堿鹽酸鹽可以作為一種降血脂的新原料藥開發(fā)利用。
本發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)本發(fā)明8-烷基小檗堿鹽的降血糖能力均強于小檗堿鹽，與8-乙基小檗堿鹽、8-丁基小檗堿鹽、8-己基小檗堿鹽、8-葵基小檗堿鹽、8-十二基小檗堿鹽等相比較降血糖效果最好。小檗堿本身是一種效果很好的降糖藥物，患者可以直接口服小檗堿片達到降糖的效果，尤其是與其他降糖藥如消渴丸同時使用或者降糖基本穩(wěn)定后作為后續(xù)保持療效的藥物使用，效果很好。新化合物的降糖功能明顯高于小檗堿鹽，而且是小檗堿的類似物，由于脂溶性增加，更有利于人體吸收，其分子作用機制可能與小檗堿相同，因此，將8-辛基小檗堿鹽做成片劑等劑型單獨使用，或者與其他降糖藥物同時使用，或者與其他中藥和中成藥同時使用，或者作為患者病情穩(wěn)定后康復期間的用藥，其降糖效果將更好。因此8-辛基小檗堿鹽酸鹽可以作為一種降糖的新原料藥開發(fā)利用。
當本發(fā)明作為抗菌、降血脂或降血糖的藥物原料來制備藥物時，是將治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種藥學上可接受的載體進行組合。用所述藥學上可接受的載體是指藥學領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑如酒精或水等、賦形劑如水等、填充劑如蔗糖或淀粉等、粘合劑如明膠、崩解劑如海澡酸等、濕潤劑如硬脂酸鋅等、著色劑如蔗糖、矯味劑如山梨醇等、吸附劑如PVP等、藥用高分子材料等、緩釋材料等、緩控釋材料等、乳化劑如吐溫等。
本發(fā)明化合物可以組合物的形式通過口服、注射或外用等給藥的方式用于相關(guān)疾病的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水油懸浮劑或糖漿等；用于注射給藥時，可將其制成注射用溶液或油懸浮劑等；用于外用可以制成貼膏或擦劑。以上各種劑型可以按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。
本發(fā)明化合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴重程度等變化。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點①、8-辛基小檗堿鹽酸鹽、8-癸基小檗堿鹽酸鹽和8-十二基小檗堿鹽酸鹽為第一次合成的新物質(zhì)。
②、8-辛基小檗堿鹽酸鹽的抗菌活性、降血脂活性和降糖活性明顯高于小檗堿鹽，同時也高于其他8-烷基小檗堿鹽同系物。
③、8-辛基小檗堿鹽酸鹽可以作為新型抗菌物質(zhì)、新型降血脂物質(zhì)和新型降血糖物質(zhì)開發(fā)利用。
④、本化合物收率高，價格低，具有極好的開發(fā)利用價值。
具體實施例方式
以下的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例18-辛基小檗堿鹽酸鹽的制備①、干燥所有的反應玻璃儀器，稱取干燥后的鎂屑0.1mol置250mL三頸燒瓶中，以無水四氫呋喃40mL為反應溶劑，在氮氣保護下加入0.1mol的氯代正辛烷，制備相應的格氏試劑。
②、稱取0.1mol的干燥鹽酸小檗堿置于500mL三頸燒瓶中，加入100mL無水四氫呋喃，使成鹽酸小檗堿懸液后在氮氣保護下冰浴到-10℃。
③、在氮氣保護和冰浴下將制備的格氏試劑緩慢加入到小檗堿懸液中，同時攪拌，加完以后去除冰浴，使回到室溫，加熱回流2h后反應完畢。
④、將反應液離心，取上清液后，再加入四氫呋喃提取，反復多次，用薄層法監(jiān)測反應產(chǎn)物的提取情況，至原料點很小為止。離心上清液真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，晶體即為8-辛基二氫小檗堿鹽酸鹽。
⑤、用移液管量取0.01mol Br2溶入10mL冰醋酸中，稱取0.01mol 8-辛基二氫小檗堿鹽酸鹽溶入100mL冰醋酸后將兩液混合，加熱回流1h。
⑥、反應液冷卻后過濾，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗滌，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇結(jié)晶，即8-辛基小檗堿鹽酸鹽。
實施例2①、干燥所有的反應玻璃儀器，稱取干燥后的鎂屑0.12mol置250mL三頸燒瓶中，以無水乙醚100mL為反應溶劑，在氮氣保護下加入0.06mol的溴代正癸烷，制備相應的格氏試劑。
②、稱取0.03mol的干燥鹽酸小檗堿置于500mL三頸燒瓶中，加入100mL無水乙醚，使成鹽酸小檗堿懸液后在氮氣保護下冰浴到0℃。
③、在氮氣保護和冰浴下將制備的格氏試劑緩慢加入到小檗堿懸液中，同時攪拌，加完以后去除冰浴，使回到室溫，加熱回流2h后反應完畢。
④、將反應液離心，取上清液后，再加入乙醚提取，反復多次，用薄層法監(jiān)測反應產(chǎn)物的提取情況，至原料點很小為止。離心上清液真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，晶體即為8-癸基二氫小檗堿溴酸鹽。
⑤、用移液管量取0.015mol Br2溶入10mL冰醋酸中，稱取0.01mol 8-癸基二氫小檗堿溴酸鹽溶入100mL冰醋酸后將兩液混合，加熱回流1h。
⑥、反應液冷卻后過濾，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗滌，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇結(jié)晶，即8-癸基小檗堿溴酸鹽。
實施例3①、干燥所有的反應玻璃儀器，稱取干燥后的鎂屑0.12mol置250mL三頸燒瓶中，以二氧六環(huán)150mL為反應溶劑，在氮氣保護下加入0.1mol的碘代正十二烷，制備相應的格氏試劑。
②、稱取0.05mol的干燥鹽酸小檗堿置于500mL三頸燒瓶中，加入100mL二氧六環(huán)，使成鹽酸小檗堿懸液后在氮氣保護下冰浴到10℃。
③、在氮氣保護和冰浴下將制備的格氏試劑緩慢加入到小檗堿懸液中，同時攪拌，加完以后去除冰浴，使回到室溫，加熱回流2h后反應完畢。
④、將反應液離心，取上清液后，再加入二氧六環(huán)提取，反復多次，用薄層法監(jiān)測反應產(chǎn)物的提取情況，至原料點很小為止。離心上清液真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，晶體即為8-十二基二氫小檗堿碘酸鹽。
⑤、用移液管量取0.01mol Br2溶入10mL冰醋酸中，稱取0.01mol 8-十二基二氫小檗堿碘酸鹽溶入100mL冰醋酸后將兩液混合，加熱回流1h。
⑥、反應液冷卻后過濾，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗滌，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇結(jié)晶，即8-十二基小檗堿碘酸鹽。
實施例4取10克8-辛基小檗堿鹽(藥物)，加入聚乙烯吡咯烷酮10克(輔料)、羥甲基淀粉鈉20克(輔料)、乳糖(輔料)40克，玉米淀粉20克，總量100克。藥物混合均勻后，用95％乙醇20毫升制粒，干燥，過16目篩，即為緩釋顆粒藥物。膠囊包裝，每粒0.5克。即為每粒含原藥50mg的緩釋膠囊?？诜纯勺鳛槲负湍c道病菌的抗菌藥物。
實施例5取10克8-辛基小檗堿鹽(藥物)，加入球粒狀乳糖(輔料)70克、硬脂酸鎂(輔料)15克、微晶纖維素(輔料)5克，混合均勻后壓制成為0.5克一片的片劑。即為每片含藥50mg。口服，即可作為降血脂和降血糖的藥物。
實施例68-辛基小檗堿鹽酸鹽的抗菌作用8-烷基小檗堿鹽酸鹽(8-辛基小檗堿鹽酸鹽)的抗菌實驗結(jié)果①、實驗材料。試驗藥小檗堿鹽、8-乙基小檗堿鹽、8-丁基小檗堿鹽、8-己基小檗堿鹽、8-辛基小檗堿鹽、8-葵基小檗堿鹽、8-十二基小檗堿鹽，配制為1000ppm/ml。
②、菌種金黃色葡萄球菌(標準菌株，ATCC25923)、金黃色葡萄球菌(耐藥菌，MR)、膿腫分枝桿菌、痢疾桿菌、腸炎沙門氏菌、大腸桿菌、枯草桿菌、巨大芽孢桿菌、四聯(lián)球菌、變形桿菌、埃希氏大腸桿菌、魚爛腮病細菌、念珠菌、假絲酵母、魚腸炎細菌、白色葡萄球菌。
③、培養(yǎng)基MH肉湯，MH瓊脂均為售品。
④、定性試驗(采用紙片法)菌液制備將金黃色葡萄球菌等培養(yǎng)24小時(膿腫分枝桿菌培養(yǎng)2天)后，用NS洗下，比濁法配成108cfu/ml菌液。紙片制備將直徑約6mm的紙片浸泡于藥液，每片約10μl，置冰箱干燥后保存。試驗將試驗菌液均勻涂抹于MH瓊脂平板上，放上藥物紙片，金黃色葡萄球菌培養(yǎng)24h，膿腫分枝桿菌培養(yǎng)2天后觀察，記錄抑菌環(huán)直經(jīng)。
⑤、定量試驗(采用液體培養(yǎng)基連續(xù)稀釋法)用肉湯將各試驗藥倍半稀釋為1∶2、1∶4、1∶8、∶1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512、1∶1024、1∶2048、1∶4096、1∶8192，另設不加試驗藥的陽性對照管；每試驗管加入試驗菌液0.05ml(108cfu/ml)，混勻后置37℃培養(yǎng)24h觀察結(jié)果。
定性實驗結(jié)果見表1，定量實驗結(jié)果見表2。
表1、定性抑菌實驗結(jié)果


表2、小檗堿及其修飾化合物的抗菌結(jié)果(MIC；藥物濃度μg/ml)

從上述實驗結(jié)果可以看到，8-辛基小檗堿鹽的抗菌活性最好。其抗菌活性比小檗堿鹽高64～128倍。
實施例78-辛基小檗堿鹽酸鹽的降血脂作用8-烷基小檗堿鹽酸鹽(8-辛基小檗堿鹽酸鹽)的降血脂實驗結(jié)果①、動物實驗健康成年雄性Wistar大鼠190只(每只150～220g)，在實驗環(huán)境下大鼠喂飼基礎飼料觀察5～10天；然后取尾血，測定血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。自正式實驗開始各組動物換用高脂飼料(78.8％基礎飼料、1％膽固醇、10％蛋黃粉和10％豬油、0.2％膽鹽)喂飼7～10天，取尾血，在測定血清TC，TG水平，與喂飼高脂飼料前比以確定是否已形成高脂血癥模型。已經(jīng)建成高脂模型的大鼠，根據(jù)血清總膽固醇(TC)水平，進行隨機分為19組，實驗組在給予高脂飼料的同時，分別按照5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的劑量進行灌喂樣品；高脂對照組給同體積的溶劑；連續(xù)喂養(yǎng)30天，于實驗結(jié)束時禁食16小時，測血清TC，TG水平。
②、降血脂實驗結(jié)果見表3和表4表3、8-烷基小檗堿鹽酸鹽(8-辛基小檗堿鹽酸鹽)的降血脂(TC)實驗結(jié)果

表4、8-烷基小檗堿鹽酸鹽(8-辛基小檗堿鹽酸鹽)的降血脂(TG)實驗結(jié)果


從表中的結(jié)果可以看到，8-辛基小檗堿鹽酸鹽具有明顯的降血脂活性，其降血脂活性明顯高于小檗堿。
實施例88-辛基小檗堿鹽酸鹽的降血糖作用8-辛基小檗堿鹽酸鹽的降血糖實驗①、實驗方法取昆明小鼠200只，隨機分為20組，每組10只，1組作為對照組，另外19組按200mg/Kg注射四氧嘧啶建立糖尿病模型，48h后選擇造模成功的小鼠，平均分別為生理鹽水組、低計量組、中計量和高計量組，各劑量組分別按照5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg進行灌喂，連續(xù)灌喂30天后測定血糖，比較各組血糖。
②、結(jié)果見下表5表5、8-烷基小檗堿鹽酸鹽(8-辛基小檗堿鹽酸鹽)的降血脂實驗結(jié)果

從降血糖的實驗結(jié)果看，8-烷基小檗堿鹽的降血糖能力均強于小檗堿鹽，但是以8-己基小檗堿鹽和8-辛基小檗堿的降血糖效果為好，其中以8-辛基小檗堿鹽的降血糖效果最好。
權(quán)利要求
1.8-辛基小檗堿鹽，其分子式如下C28H34O4N·X，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-等陰離子。
2.權(quán)利要求1所述的8-辛基小檗堿鹽的合成方法，包括以下步驟(1)以無水四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)為反應溶劑，在氮氣保護下用鎂屑和鹵代正辛烷或鹵代烷按1～2∶1的重量體積比制備相應的格氏試劑，溶劑與鹵代烷的重量體積比的5～100∶1；(2)在鹽酸小檗堿中加入無水四氫呋喃或乙醚或二氧六環(huán)，使成鹽酸小檗堿懸液后在氮氣保護下進行冰浴降溫到-20～20℃，鹽酸小檗堿中小檗堿鹽與鹵代烷的摩爾比為1∶1～10，溶劑與小檗堿的重量體積比為1～500∶1；(3)在氮氣保護和冰浴下，將格氏試劑加入小檗堿懸液中，同時攪拌，加完以后去除冰浴，加熱回流使其反應完畢。(4)、分離獲得上清液，真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，得到8-辛基二氫小檗堿溴酸鹽或8-烷基二氫小檗堿溴酸鹽中間體；(5)將8-辛基二氫小檗堿溴酸鹽或8-烷基二氫小檗堿溴酸鹽中間體在醋酸中用溴水氧化，二者的摩爾比為1∶1～2，得到8-辛基小檗堿鹵酸鹽或8-烷基小檗堿鹵酸鹽產(chǎn)物；(6)反應液冷卻后過濾、沉淀，用甲醇結(jié)晶，即得8-辛基小檗堿鹵酸鹽或8-烷基小檗堿鹵酸鹽產(chǎn)物；
3.權(quán)利要求1所述的8-辛基小檗堿鹽在抗菌方面的應用。
4.權(quán)利要求1所述的8-辛基小檗堿鹽在抗耐藥細菌方面的應用。
5.權(quán)利要求1所述的8-辛基小檗堿鹽在降血脂方面的應用。
6.權(quán)利要求1所述的8-辛基小檗堿鹽在降血糖方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化學物質(zhì)，其化學名稱為8－辛基小檗堿鹽(鹽酸鹽或者溴酸鹽或者碘酸鹽或氫氟酸鹽)，其分子式為C
文檔編號A61P3/00GK1974569SQ200610095288
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者葉小利, 李學剛 申請人:西南大學