專(zhuān)利名稱：一種治療高熱抽搐的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及一種具有治療因高熱引起抽搐作用的中藥組合物。
背景技術(shù)：
高熱引起抽搐為內(nèi)科常見(jiàn)病，在兒科最為常見(jiàn)。由于高熱導(dǎo)致抽搐、驚厥、昏迷等病例很多，每年用于治療的費(fèi)用高達(dá)幾十億元，嚴(yán)重影響了人們的身體健康。因此，有效地控制此類(lèi)疾病，是醫(yī)藥工作者艱巨而迫切的任務(wù)。
引起高熱抽搐的原因有許多，如病毒性感染、細(xì)菌性感染、支原體感染、寄生蟲(chóng)感染等，其中常見(jiàn)的是病毒和細(xì)菌性感染引起高熱而致抽搐。持久發(fā)熱還可導(dǎo)致永久性腦損傷乃至死亡。
西醫(yī)對(duì)高熱所致的抽搐、感染等疾病的治療手段主要是物理降溫、應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥(如卡巴匹林鈣、阿斯匹林賴氨酸、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生等非甾體類(lèi)藥物)和抗病毒抗菌藥物(如阿昔洛韋、金剛烷胺、病毒唑、青霉素等)，以及激素聯(lián)合治療，其作用雖快，但毒副作用大。而中醫(yī)在治療該病上，有著療效好、毒副作用小的特點(diǎn)，因此，開(kāi)發(fā)此類(lèi)中藥有著廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以中草藥為原料制備的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法和在治療高熱抽搐的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為青 蒿900～1100重量份金銀花500～700重量份梔 子300～450重量份 牛 黃6～9重量份上述藥物組合物的配比是青 蒿950重量份 金銀花530重量份梔 子335重量份 牛 黃7重量份上述藥物組合物的配比是
青 蒿1050重量份金銀花600重量份梔 子370重量份 牛 黃8重量份上述藥物組合物的配比是青 蒿1000重量份金銀花550重量份梔 子355重量份 牛 黃7.5重量份本發(fā)明藥物組合物原料藥按常規(guī)方法制成臨床或藥學(xué)上可接受的劑型片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、緩釋劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液體制劑、凍干粉針或注射劑。
本藥物組合物制劑的制備方法如下(1)采用以下任一方法制備金銀花、青蒿干膏金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，離心，取上清液，過(guò)濾，濾液濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏A；金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，用鹽酸調(diào)pH值至2～4，得濃縮液，以與濃縮液等量的乙酸乙酯萃取8～12次，合并萃取液，減壓回收乙酸乙酯，稠膏濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏B；金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，取濃縮后的藥液，通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，分別用水及60％～90％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏C；(2)取梔子粗粉，用60～90％乙醇回流，濾過(guò)，濃縮，調(diào)pH值3.0～5.0，加熱，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.12，干燥，得梔子干膏粉；(3)用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏，濾過(guò)，取沉淀，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物；(4)取上述金銀花、青蒿干膏A、B或C，梔子干膏粉、揮發(fā)油及牛黃混勻，加入輔料或賦型劑制成丸劑、片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液體制劑或注射劑型。
上述制備方法中重量份/體積份是指g/ml。
本藥物組合物原料藥的篩選和特定劑量配比關(guān)系的選擇是發(fā)明人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)總結(jié)的，上述原料藥的選擇和特定的配比關(guān)系能夠使大鼠灌服本藥物組合物制劑后，入浴到熱驚厥出現(xiàn)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而驚厥持續(xù)時(shí)間明顯縮短，驚厥發(fā)生的程度亦明顯減輕。下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例 抗驚厥作用實(shí)驗(yàn)驚厥程度分級(jí)評(píng)分根據(jù)驚厥程度分為5級(jí)無(wú)反應(yīng)為0組(0分)，濕狗樣抖動(dòng)為1級(jí)(1分)；濕狗樣抖動(dòng)加上毛發(fā)直立，四肢搔爬，局部肌肉陣攣為2級(jí)(2分)；在2級(jí)基礎(chǔ)上后腿站立，跌倒為3級(jí)(3分)；持續(xù)驚厥30min以上為4級(jí)(4分)。
篩選合格大鼠(模型制作)將大鼠編號(hào)，然后分批置于45℃恒濕水浴箱中，持續(xù)5min，有驚厥發(fā)生者確定為熱驚厥敏感動(dòng)物而列為正式受試動(dòng)物，并記錄入浴到熱驚厥出現(xiàn)時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間及驚厥發(fā)生程度。將大鼠隨機(jī)分成5組，即模型組，陽(yáng)性對(duì)照組(灌胃舒樂(lè)安定片0.78mg/kg)，本藥物組合物制劑(片劑)低、中、高劑量組(劑量分別為1.74g生藥量g/kg，5.22g生藥量g/kg，15.66g生藥量g/kg)。均灌胃給藥，給藥體積為10ml/kg，一天1次，連續(xù)3天。
觀察大鼠驚厥情況 末次給藥1小時(shí)后，將大鼠置于45℃恒濕水浴箱內(nèi)，持續(xù)5min，觀察受試動(dòng)物發(fā)生驚厥的情況，記錄入浴到熱驚厥出現(xiàn)時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間及驚厥發(fā)生程度。大鼠灌服本藥物組合物制劑后，入浴到熱驚厥出現(xiàn)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而驚厥持續(xù)時(shí)間明顯縮短，驚厥發(fā)生的程度亦明顯減輕。結(jié)果見(jiàn)表1，證明本藥物組合物制劑具有較好的抗驚厥作用。
表1 本藥物組合物制劑對(duì)大鼠熱驚厥

注*表示與對(duì)照組比較，△表示給藥前后自身對(duì)照比較。
下列實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
實(shí)施例1片劑劑型的制備(單位千克)青蒿950金銀花530梔子335牛黃8，以上四味，金銀花、青蒿加15倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮、蒸餾2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，備用。蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，高速離心，取上清液，分級(jí)超濾，超濾液減壓濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加7倍量75％乙醇加熱回流2次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至3.5，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻，加入適量輔料，制粒，壓片，制備成片，每片重0.30g，患者口服，一次3片，一日三次。
實(shí)施例2顆粒劑型的制備(單位千克)青蒿1050金銀花600梔子370牛黃6，以上四味，金銀花、青蒿加16倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮、蒸餾2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，備用。蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，用鹽酸調(diào)pH值至3，得濃縮液，以與濃縮液等量的乙酸乙酯萃取9次，合并萃取液，減壓回收乙酸乙酯，稠膏濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加5倍量90％乙醇加熱回流1次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至4.0，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻，加入適量輔料，加入適量輔料，制成顆粒，溫水沖服，一次1g，一日三次。
實(shí)施例3硬膠囊的制備(單位千克)青蒿900金銀花500梔子315牛黃6.5，以上四味，金銀花、青蒿加14倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮、蒸餾3次，每次2小時(shí)，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，用鹽酸調(diào)pH值至2，得濃縮液，以與濃縮液等量的乙酸乙酯萃取10次，分取萃取液合并，減壓回收乙酸乙酯，稠膏減壓濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加8倍量70％乙醇加熱回流3次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至3.0，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻，加入適量輔料，制粒，裝入膠囊，每粒重0.30g，患者口服，一次3粒，一日三次。
實(shí)施例4滴丸劑型的制備(單位千克)青蒿1000金銀花550梔子355牛黃7.5，以上四味，金銀花、青蒿加15倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮、蒸餾3次，每次2小時(shí)，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，取濃縮后的藥液，通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，分別用水及65％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加8倍量65％乙醇加熱回流3次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至3.6，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取PEG6000與PEG4000適量，加熱使溶解，取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻后，加入PEG混合物中，攪勻，滴制成丸，制粒。每粒含內(nèi)容物0.05g?；颊呖诜淮?0粒，一日三次。
實(shí)施例5浸膏片的制備(單位千克)青蒿1100金銀花600梔子400牛黃8.5，以上四味，金銀花、青蒿加18倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮蒸餾2小時(shí)，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，用鹽酸調(diào)pH值至4，得濃縮液，以與濃縮液等量的乙酸乙酯萃取8次，分取萃取液合并，減壓回收乙酸乙酯稠膏減壓濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加8倍量60％乙醇加熱回流3次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至4.5，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻后，制粒，壓片，每片重0.15g，患者口服，一次3片，一日三次。
實(shí)施例6控釋膠囊的制備(單位千克)青蒿950金銀花530梔子335牛黃8，以上四味，金銀花、青蒿加16倍量水浸泡3小時(shí)，加熱煎煮、蒸餾3次，每次2小時(shí)，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，取濃縮后的藥液，通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，分別用水及70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加5倍量85％乙醇加熱回流2次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至4.3，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮，真空干燥，得梔子干膏粉。
用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏12～24小時(shí)，濾過(guò)，取沉淀，干燥，得揮發(fā)油包合物。
取上述金銀花、青蒿干膏，梔子干膏粉、揮發(fā)油包合物及牛黃混勻后，制粒，用適宜方法制備控釋顆粒，取顆粒、裝入膠囊，制粒。每粒含內(nèi)容物0.3g。患者口服，一次3粒，一日三次。
實(shí)施例7注射劑的制備(單位千克)青蒿950金銀花530梔子335牛黃8，以上四味，金銀花、青蒿加13倍量水浸泡3小時(shí)，煎煮蒸餾2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，備用。蒸餾后水液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，高速離心取上清液，分級(jí)超濾，超濾液減壓濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得金銀花、青蒿干膏。
取梔子粗粉，加6倍量80％乙醇加熱回流2次，每次1小時(shí)，合并濾液，濾過(guò)、濃縮，用鹽酸調(diào)pH值至5.0，加熱，放冷，濾過(guò)，濾液濃縮至50℃相對(duì)密度為1.10～1.12，真空干燥，得梔子干膏粉。
取牛黃，加100L水至溶解，濾過(guò)，得牛黃中間體液；取注射用水800L，煮沸，取梔子干膏粉，加入注射用水中，攪拌使溶解，調(diào)pH值為3.5，加熱，加入金銀花、青蒿干膏及牛黃中間體液，煮沸；放冷，冷藏，濾過(guò)，取濾液，加熱，加入0.8％的針用活性炭，煮沸，濾過(guò)，放冷；攪勻，取出部份藥液，加熱，加入吐溫-80，放冷，加入金銀花、青蒿揮發(fā)油及麝香中間體液，放冷，加入到剩余的藥液中，攪拌，加注射用水1000L，微濾，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療因高熱引起抽搐的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥是由下述重量配比的原料組成青蒿 900～1100重量份 金銀花 500～700重量份梔子 300～450重量份牛黃6～9重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥是由下述重量配比的原料組成青蒿 950重量份 金銀花 530重量份梔子 335重量份 牛黃7重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥是由下述重量配比的原料組成青蒿 1050重量份金銀花 600重量份梔子 370重量份 牛黃8重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥是由下述重量配比的原料組成青蒿 1000重量份金銀花 550重量份梔子 355重量份 牛黃7.5重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物制成片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、緩釋劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液體制劑、凍干粉針或注射劑。
6.一種制備治療因高熱引起抽搐的藥物組合物的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)采用以下任一方法制備金銀花、青蒿干膏金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，離心，取上清液，過(guò)濾，濾液濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏A；金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，用鹽酸調(diào)pH值至2～4，得濃縮液，以與濃縮液等量的乙酸乙酯萃取8～12次，合并萃取液，減壓回收乙酸乙酯，稠膏濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏B；金銀花、青蒿加水浸泡，蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；蒸餾后水液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08，取濃縮后的藥液，通過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，分別用水及60％～90％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，得金銀花、青蒿干膏C；(2)取梔子粗粉，用60～90％乙醇回流，濾過(guò)，濃縮，調(diào)pH值3.0～5.0，加熱，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.12，干燥，得梔子干膏粉；(3)用10倍揮發(fā)油量的HP-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，加熱，加入青蒿、金銀花揮發(fā)油，攪拌，放冷，冷藏，濾過(guò)，取沉淀，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物；(4)取上述金銀花、青蒿干膏A、B或C，梔子干膏粉、揮發(fā)油及牛黃混勻，加入輔料或賦型劑制成丸劑、片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液體制劑或注射劑型。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療因高熱引起抽搐的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備治療因高熱引起抽搐的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種中藥組合物，該中藥組合物由青蒿900～1100重量份、金銀花00～700重量份、梔子300～450重量份和牛黃6～9重量份組成。本藥物組合物原料藥的篩選和特定劑量配比關(guān)系的選擇是本發(fā)明人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)總結(jié)的，上述原料藥的選擇和特定的配比關(guān)系能夠使大鼠灌服本藥物組合物制劑后，入浴到熱驚厥出現(xiàn)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而驚厥持續(xù)時(shí)間明顯縮短，驚厥發(fā)生的程度亦明顯減輕。本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)該中藥組合物的制備方法和在制備治療高熱抽搐的藥物中應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101045099SQ20061006585
公開(kāi)日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2006年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月27日
發(fā)明者肖偉, 戴翔翎, 凌婭, 王振中, 劉濤, 章晨峰 申請(qǐng)人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司