專利名稱：借助于給藥裝置的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在遞藥過(guò)程中用器械或裝置來(lái)協(xié)助治療或診斷物質(zhì)的透皮給藥法，包括離子電滲療法、超聲促滲法、注射器和注射針頭及顯微操作針裝置。本發(fā)明特別描述了當(dāng)配制的這些藥劑中含有血管調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)以在受藥物作用的組織區(qū)域(如注射部位)誘發(fā)血管擴(kuò)張或血管收縮反應(yīng)時(shí)，藥物傳遞性質(zhì)得到提高。
背景技術(shù)：
多年來(lái)通過(guò)使用注射器和針頭進(jìn)行皮膚的給藥來(lái)進(jìn)行藥物的體循環(huán)或局部遞藥。不過(guò)，針頭刺入皮膚的物理作用具有一定的明顯負(fù)反應(yīng)，包括疼痛和不適，以及由于比較大的針頭穿透皮膚所導(dǎo)致的物理破裂的創(chuàng)傷而對(duì)局部組織造成潛在的不良反應(yīng)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出其他提高經(jīng)皮給藥的效率的裝置，包括超聲促滲和離子電滲療法。這些方法相比注射器和針頭的方法具有一定優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)損傷皮膚，但是這些技術(shù)也具有其固有的缺點(diǎn)，包括粘合劑伴有的少許皮膚刺激和由于遞送有關(guān)的能量而造成的組織損傷。此外，這些技術(shù)的局限性在于給藥速度以及還需要在給藥過(guò)程中保持附著于外部器械。
皮膚的角質(zhì)層已被鑒定為經(jīng)皮成功遞藥的速率限制屏障。上列的技術(shù)通過(guò)能量輔助運(yùn)動(dòng)使藥物分子穿過(guò)此屏障從而解決該屏障問(wèn)題。其他的技術(shù)包括使用不同的血管活性化學(xué)藥品來(lái)協(xié)助優(yōu)化藥物分子的局部或全身給藥(美國(guó)專利5,302,172)。包含血管擴(kuò)張物質(zhì)的經(jīng)皮遞送載體可用于提高經(jīng)皮藥物遞送的效率已有描述(美國(guó)專利5,460,821、5,645,854、5,853,751和6,635,274)。
不過(guò)由于角質(zhì)層所呈現(xiàn)的顯著障礙，不管是有或沒(méi)有使用血管活性化學(xué)藥品來(lái)實(shí)現(xiàn)成功的經(jīng)皮給藥，這些系統(tǒng)的能力還是有限的。這些藥物分子包括那些物理大小較大和具顯著的離子電荷及復(fù)雜四級(jí)結(jié)構(gòu)的分子。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明鑒定的方法是用于在遞送載體或相應(yīng)載體中使用血管活性化學(xué)藥品來(lái)提高經(jīng)皮給藥的效率。特別是，遞送效率的提高集中在加入并使用血管活性化學(xué)藥品以及為協(xié)助穿過(guò)角質(zhì)層而設(shè)計(jì)的裝置上。這些裝置可包括但不限于注射器和針頭，以及針頭直徑尺寸規(guī)格在30左右的顯微針裝置。其可包括任何裝置，只要該裝置中有用來(lái)穿透角質(zhì)層和/或其他皮膚層的物理裝置，然后同時(shí)或隨后或預(yù)先用含有活性藥物分子以及血管活性化學(xué)物質(zhì)的藥物制劑對(duì)注射區(qū)域進(jìn)行處理。血管活性化學(xué)藥品可在導(dǎo)入活性藥物分子前或同時(shí)或隨后被導(dǎo)入到注射區(qū)域。
本發(fā)明描述的方法包括藥物組合物和血管活性化學(xué)物質(zhì)，其典型的形式是與足以完成血管擴(kuò)張或血管收縮的所需最佳水平的以及足以完成所需的活性藥物分子的藥理遞送的藥學(xué)上可接受的制劑相結(jié)合的形式。
本發(fā)明描述了含有血管活性化學(xué)藥品作為經(jīng)皮給藥制劑的一部分所必需的與任何身體皮膚或角質(zhì)層穿刺裝置相關(guān)的方法，所述裝置包括但不限于針頭和顯微針及其他相關(guān)裝置。
本發(fā)明提高了現(xiàn)有技術(shù)的使用及結(jié)果的應(yīng)用效率和的范圍，使其包括更寬范圍的可經(jīng)皮給藥的藥品和藥劑。這類藥品和藥劑包括高分子化合物和藥劑或其他藥物分子，這些物質(zhì)由于其化學(xué)特性而此前不允許加入到經(jīng)皮給藥為目的的現(xiàn)有技術(shù)制劑或劑型中。更具體而言，本發(fā)明結(jié)合了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的功能元件，該系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)一個(gè)以上的功能以完成藥物或治療或診斷劑的遞送，使其穿過(guò)皮膚并進(jìn)入體液。建立多功能分子作為遞送系統(tǒng)的一部分，極大地提高了系統(tǒng)的靈活性。遞送復(fù)合物的分子大小可以更小一些，遞送復(fù)合物的化學(xué)特性可以有所變化。遞送復(fù)合物大小的相應(yīng)減小使得可考慮導(dǎo)入更大分子量的活性藥物分子或藥劑。活性藥物分子的分子量的擴(kuò)大可擴(kuò)展至大分子(如蛋白質(zhì)和肽片段)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)，意味著可遞送活性藥物和藥劑如大的有機(jī)分子包括肽和蛋白(如胰島素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、生長(zhǎng)激素)。此外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)有將血管擴(kuò)張物質(zhì)與活性藥物分子一起摻入皮膚的真皮或皮下層，該活性藥物分子的生物利用度指數(shù)以及相關(guān)的速度有所提高，隨之將藥物導(dǎo)入血液。添加血管擴(kuò)張的化學(xué)藥品可顯著提高藥物攝取的效率以及動(dòng)力學(xué)。
發(fā)明詳述本發(fā)明描述了將血管活性化學(xué)物質(zhì)加入到治療或診斷用藥制劑中，在輔助設(shè)備例如但不限于注射器及針或顯微針型裝置的協(xié)助下經(jīng)皮遞送該制劑。將藥物和藥品應(yīng)用于皮膚中及鄰近的局部組織或體循環(huán)的血流等給藥的理想靶位是本發(fā)明的應(yīng)用目標(biāo)。用標(biāo)準(zhǔn)針頭的皮下注射事實(shí)上是實(shí)現(xiàn)全部藥物分子的生物利用度的有效方式，不論物理大小或形狀。不過(guò)，該方法的缺點(diǎn)包括疼痛、不適、感染及不慎出血。盡管該標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)的方法有局限性，但也有優(yōu)點(diǎn)如避開(kāi)皮膚的角質(zhì)層，而角質(zhì)層是任何物質(zhì)經(jīng)皮進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障。最終，人們公認(rèn)該方法切實(shí)可行，但其主要問(wèn)題在于注射器和針頭帶來(lái)的疼痛和不便。
顯微針已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用來(lái)遞送藥品，用于穿過(guò)皮膚的角質(zhì)層而不深穿入皮下層。該方法也有優(yōu)點(diǎn)，其減少注射伴隨的不適或疼痛，還有安全性的優(yōu)點(diǎn)，即除最初目的外不用刻意關(guān)心裝置的交叉使用或二次使用。該顯微針裝置和其裝置變型的局限性是，對(duì)于全身或局部組織遞藥，在藥品沉著于表皮和上真皮層后，將一些藥品遞送至體內(nèi)的效率低。
本發(fā)明獨(dú)到地引入了顯微針技術(shù)上的進(jìn)步，并將其與無(wú)裝置經(jīng)皮給藥技術(shù)上的進(jìn)步相結(jié)合，從而使之用于皮下或真皮給藥技術(shù)，以使顯微針輔助方法的效率提高到有效的臨床使用水平。
特別是，當(dāng)目的是傳遞大分子量物質(zhì)如但不限于蛋白、肽、DNA或RNA時(shí)，使用顯微針在治療或診斷領(lǐng)域提供了幾個(gè)受關(guān)注的優(yōu)點(diǎn)。這些分子對(duì)透皮給藥法來(lái)說(shuō)是不適合的，因?yàn)樗鼈兪谴笄业湫偷乃苄苑肿佣荒艽┻^(guò)角質(zhì)層。這兩個(gè)特性使它們與皮膚角質(zhì)層在化學(xué)和物理上不相容。
有幾個(gè)實(shí)例使用將這類分子通過(guò)注射手段導(dǎo)入到皮膚和皮膚周圍組織中這一藥物導(dǎo)入體內(nèi)的方法。在許多實(shí)例中，這是可接受的，不過(guò)對(duì)于接種疫苗甚或一些基因治療適應(yīng)癥，實(shí)驗(yàn)方案需要頻繁注射。然而，在許多醫(yī)學(xué)病癥和疾病的治療實(shí)例中，需要將藥物分子包括蛋白和肽導(dǎo)入到體內(nèi)，每天需要數(shù)次，這就又需要患者或醫(yī)師忍受所有帶給患者的疼痛和不適將藥物注射到皮膚的皮下層，例如胰島素依賴性糖尿病。
已經(jīng)證明將血管活性物質(zhì)加入到藥物制劑中提高了遞送效率，不論全身還是局部組織分布。顯微針輔助的藥物注射避免了標(biāo)準(zhǔn)針頭注射的許多不利方面，但在多數(shù)情況下遞送效率低。本發(fā)明描述的方法用于將血管活性化學(xué)物質(zhì)加入到藥物制劑中以遞送到角質(zhì)層下的真皮，目的是有意提高儲(chǔ)存于該組織中的藥品的遞送。
將血管活性的化學(xué)藥品導(dǎo)入到遞送于皮膚組織的藥物制劑中，不論是與藥品在同一制劑中一同導(dǎo)入或在注射藥品之前或之后分開(kāi)導(dǎo)入都增強(qiáng)了藥物遞送到血流以及更深的皮膚組織中的遞送率。
包含血管活性化學(xué)藥品的制劑還可包含被動(dòng)滲透增強(qiáng)劑，其可選自脂質(zhì)和類脂或脂類衍生分子，包括脂質(zhì)體和基于脂質(zhì)的乳劑及與脂質(zhì)結(jié)合的水凝膠。此外，可以是其他的為破裂或瓦解皮膚組織的結(jié)構(gòu)并促進(jìn)藥品的經(jīng)皮滲透而設(shè)計(jì)的化學(xué)藥劑。
使用本發(fā)明來(lái)遞送不同藥物有不同的形式，這依賴于所需藥物的藥理學(xué)情況，也依賴于藥物與促進(jìn)遞送制劑的其他組成部分的相互作用。在一個(gè)實(shí)例中，在血管擴(kuò)張化學(xué)藥品存在時(shí)而且在制劑的其他組成部分也存在時(shí)藥物是穩(wěn)定的，則其可被制為單制劑。組合藥物、血管擴(kuò)張劑、滲透增強(qiáng)劑及其他配制的化學(xué)藥品可在應(yīng)用前被制備在顯微針裝置的容器中并隨后通過(guò)將顯微針應(yīng)用于皮膚進(jìn)行給藥并注射藥物。
相反，可能有其他藥物分子，當(dāng)其制備的遞送制劑中存在血管擴(kuò)張劑或其他化學(xué)成分時(shí)，其化學(xué)性質(zhì)表明不論在室溫還是較低的貯藏溫度下，在標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑的使用期間可能不穩(wěn)定。在這個(gè)實(shí)例中，則將藥物分子制備在標(biāo)準(zhǔn)溶液里，該溶液已經(jīng)被證明可維持藥物分子的完整性，并被單獨(dú)插入到顯微針裝置的容器中。增強(qiáng)藥物遞送的制劑包含血管擴(kuò)張劑、滲透促進(jìn)劑及其他維持制劑的化學(xué)藥品，如所述進(jìn)行制備并置入顯微針裝置的另外的容器中。進(jìn)行藥物分子的給予首先通過(guò)用該裝置將藥物分子導(dǎo)入皮膚，然后用另外的顯微針裝置在同一皮膚區(qū)域使用增強(qiáng)藥物遞送的制劑。制劑的首先遞送順序由實(shí)驗(yàn)得來(lái)的經(jīng)驗(yàn)所決定。或者，利用裝置的隔離構(gòu)造使制劑彼此分離同時(shí)也使制劑與裝置的顯微針部分在使用前隔離開(kāi)，從而可同時(shí)應(yīng)用包含顯微針和兩個(gè)分開(kāi)的容器(分別裝兩種制劑)的新裝置通過(guò)同一微針進(jìn)行單次注射。
在與本技術(shù)相似但不同的應(yīng)用中，包含血管擴(kuò)張劑和滲透促進(jìn)劑的制劑可加入到用離子電滲法和超聲促滲法的裝置中。在這些實(shí)例中，藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性決定了用來(lái)增強(qiáng)的化合物如血管擴(kuò)張劑以及滲透促進(jìn)劑的濃度，以確保電流或聲波的效果都由存在的增強(qiáng)血管擴(kuò)張的制劑而提高。
活性藥物分子可被包括在為了遞送血管活性化學(xué)藥品而構(gòu)建的同一的制劑中，不過(guò)取決于不同因素，包括可能的化學(xué)藥品或藥品微環(huán)境的不穩(wěn)定性及穩(wěn)定性，藥品可制備在生理鹽水或其他配好的化學(xué)載體中，為了使藥品沉積在活的皮膚組織中，不論用注射器及針和/或顯微針裝置或其他為物理穿透角質(zhì)層和/或皮膚組織其他層而構(gòu)建的裝置，該載體都要適合隨后的體內(nèi)注射。
可被包括在化學(xué)藥品制劑中的血管活性化學(xué)藥品包括但不限于氨吡酮、L-精氨酸、硫酸丁酚胺、富馬酸芐環(huán)烷、琥珀苯呋地爾、煙酸芐酯、鹽酸丁咯地爾、鹽酸芐丙酚胺、鹽酸布他拉胺、枸櫞酸西替地爾、環(huán)煙酯、馬來(lái)酸桂哌齊特、環(huán)扁桃酯、二氯乙酸二異丙銨、煙酸乙酯、癸煙酯、煙酸己酯、酒石酸芐哌酚胺、煙酸肌醇酯、鹽酸苯氧丙酚胺、胰舒血管素、煙酸甲酯、草酸萘呋胺、檸檬酸煙胺乙酯、煙酸戊四醇酯、煙酸丁氧乙酯、煙呋糖酯、煙醇、酒石酸煙酯(nicotinyl alcohol tartrate)、氧化亞氮、香草壬酰胺、己酮可可堿、罌粟堿、罌粟林、己可可堿、過(guò)亞硝酸鹽、吡那地爾、雙苯哌乙醇、丙戊茶堿(propentofyltine)、籮巴新、硫辛芐醇、teasuprine、鹽酸莫西賽利、煙酸維生素E、妥拉唑林、煙胺羥丙茶堿、二氮嗪、肼屈嗪、米諾地爾和硝普鈉。中樞作用藥包括可樂(lè)定、quanaberz和甲基多巴。α-腎上腺素受體阻滯劑包括吲哚拉明、酚芐明、酚妥拉明和哌唑嗪。腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑包括bedmidine、異喹胍和胍乙啶。ACE抑制劑包括貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。神經(jīng)節(jié)阻滯劑包括血安定和咪噻芬。鈣通道阻滯劑包括氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和維拉帕米。前列腺素包括前列腺環(huán)素、血栓素A2、白細(xì)胞三烯、PGA、PGA1、PGA2、PGE1、PGE2、PGD、PGG和PGH。血管緊張素II類似物包括肌丙抗增壓素。其他血管擴(kuò)張劑包括硝酸甘油、拉貝洛爾、thrazide、硝酸異山梨酯、硝酸戊四醇酯、洋地黃、肼屈嗪、二氮嗪和硝普鈉。這些成分可專用作血管舒張劑，或者它也可以賦予遞送復(fù)合物其他的功能如滲透作用，用作遞送復(fù)合物的活性藥劑，或用作遞送復(fù)合物的結(jié)合劑。為了經(jīng)皮遞送活性藥物分子或藥劑，可將一種或多種血管擴(kuò)張劑或化學(xué)修飾的血管擴(kuò)張劑用于任何一次遞送一種制劑的遞送復(fù)合物中。通常制劑中導(dǎo)入的血管擴(kuò)張劑的濃度范圍在約0.0005％到約5％之間，所需血管擴(kuò)張劑的更高比濃度根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行確定。
穿透促進(jìn)劑可用作給藥載體的一部分和/或遞藥過(guò)程的血管活性成分的一部分，可包括，例如但不限于單一脂肪酸或磷脂或植物提取油或植物提取的油/醇混合物。適合的脂肪酸包括，例如但不限于亞油酸、亞麻酸、油酸、硬脂酸和肉豆蔻酸。磷脂包括，例如但不限于磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸。植物提取油包括花生油、大麻、barrag、橄欖油、向日葵油、大豆油、椰子油和核桃油，橄欖油為首選。適合的植物提取油/醇混合物的醇包括乙醇、異丙醇、甲醇和北美金縷梅。與異丙醇混合的橄欖油是首選的植物油/醇混合物。桉葉素是另外一個(gè)適合植物油/醇混合物的例子。植物油與醇的適合的比例范圍從約5∶1到約1∶10，優(yōu)選1∶2。在遞送復(fù)合物中適合量的植物提取油或植物提取油/醇混合物范圍從約重量的1％到約66％，更優(yōu)選從約重量的10％到約33.3％。該成分可專用作穿透劑，或者它也可以帶給遞送復(fù)合物其他的功能如血管擴(kuò)張作用，用作活性藥劑，或用作遞送復(fù)合物的結(jié)合劑。一種或多種滲透促進(jìn)劑或化學(xué)修飾的滲透促進(jìn)劑可以與任何一次藥物遞送復(fù)合物中的其他組分，以不同的分量或比例進(jìn)行使用。滲透促進(jìn)劑分子在遞送系統(tǒng)中的其他關(guān)鍵功能包括活性藥物分子、血管擴(kuò)張劑和/或結(jié)合劑。
遞送復(fù)合物的第三個(gè)要素是活性成分。這里所用的術(shù)語(yǔ)“活性成分”是指任何需要經(jīng)皮遞送的物質(zhì)或組分，特別是治療性藥物和診斷性藥物，尤其是物理上大且沒(méi)有裝置輔助難以經(jīng)皮遞送的藥品。可根據(jù)本發(fā)明使用的活性成分的實(shí)例包括但不限于胰島素、生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、肽片段、RNA、DNA和DNA片段、白蛋白、角蛋白、膠原、質(zhì)粒、治療蛋白、抗體、抗體的Fab片段、抗體的Fc部分、妥拉唑林、L-精氨酸、煙酸維生素E、煙酸甲酯、煙酸己酯、罌粟堿、硝普鈉、乙酰膽堿、利多卡因、丁卡因、苯佐卡因、噻苯咪唑、皮質(zhì)醇、類固醇、類固醇激素和反義分子。
透皮給藥法的制劑可任選包括聚合物或化學(xué)穩(wěn)定劑分子形式的第四個(gè)基本組分。該物質(zhì)是為了與制劑中其余化學(xué)藥品的組分相容而設(shè)計(jì)，而且一旦物質(zhì)進(jìn)入皮膚，可同時(shí)發(fā)生生物不穩(wěn)定和降解作用，或它可遺留在皮膚表面作為閉合的屏障。合適的聚合物的例子包括但不限于卡波姆、丙烯酸聚合物、羥乙基纖維素、聚季銨(U-care polymer)和水溶性膠(如瓊脂、阿拉伯膠、角豆膠、CMC、角叉菜膠、蓋提膠、瓜爾膠、梧桐膠、kadaya、洋槐豆膠、西黃蓍膠和黃原膠)。結(jié)合劑應(yīng)該使用的劑量范圍從約重量的1％到約20％，更優(yōu)選1-2％。聚合物可專用作結(jié)合劑，或者它也可以賦予遞送復(fù)合物其他的功能如血管擴(kuò)張、滲透作用，或用作遞送復(fù)合物的活性藥劑。
實(shí)施例1油酸(5％)、γ-亞麻酸(5％)、膽固醇(1％)、薄荷醇(5％)、脂肪乳劑(Lipomulse)165(2％)和鯨蠟醇(2％)于40℃攪拌30分鐘并混勻。另一容器中含有丙烯酸聚合物(Pemulen)(1％)和(10％)丙二醇，混勻，隨后加入第一個(gè)容器中形成乳劑。由妥拉唑林(1％)、罌粟堿(0.5％)組成的第三個(gè)混合物加入到(5％)丙二醇和(56.5％)的去離子水中。混合物隨后在室溫下混合約20分鐘至均質(zhì)。100μg重組人生長(zhǎng)激素溶于(1％)生理鹽水中。將生長(zhǎng)激素加入到主要遞送載體制劑中，混勻。取1g等分試樣加入到1cc29計(jì)量的注射針裝置中的容器內(nèi)，注射到待遞送的皮下組織中。
實(shí)施例2油酸(5％)、γ-亞麻酸(5％)、膽固醇(1％)、薄荷醇(5％)、脂肪乳劑165(2％)和鯨蠟醇(2％)于40℃攪拌30分鐘并混勻。另一容器中含有丙烯酸聚合物(1％)和(10％)丙二醇，混勻，隨后加入第一個(gè)容器中形成乳劑。由妥拉唑林(1％)、罌粟堿(0.5％)組成的第三個(gè)混合物加入到(5％)丙二醇和(56.5％)的去離子水中?；旌衔镫S后在室溫下混合約20分鐘至混勻。100μg重組人生長(zhǎng)激素溶于(1％)生理鹽水中。將生長(zhǎng)激素加入到主要遞送載體制劑中，混勻。取1g等分實(shí)樣加入到用來(lái)以精確量遞送物質(zhì)而設(shè)計(jì)的顯微針裝置中的容器內(nèi)。使裝置與皮膚接觸，將藥物組合物和血管活性藥物遞送制劑載體同時(shí)給予。
實(shí)施例3油酸(5％)、γ-亞麻酸(5％)、膽固醇(1％)、薄荷醇(5％)、脂肪乳劑165(2％)和鯨蠟醇(2％)于40℃攪拌30分鐘并混勻。另一容器中含有丙烯酸聚合物(1％)和(10％)丙二醇，混勻，隨后加入第一個(gè)容器中形成乳劑。由妥拉唑林(1％)、罌粟堿(0.5％)組成的第三個(gè)混合物加入到(5％)丙二醇和(56.5％)的去離子水中?；旌衔镫S后在室溫下混合約20分鐘至混勻。單獨(dú)制備活性藥物分子(如0.1％人胰島素)的制劑，溶于(1％)生理鹽水中，加入到遞送裝置中單獨(dú)及分離的容器內(nèi)的藥物遞送制劑中。將該藥物制劑(每種給藥載體0.1-2g)施加到專為以精確量遞送物質(zhì)而設(shè)計(jì)的顯微針裝置的容器內(nèi)。使裝置與皮膚接觸，將藥物組合物和血管活性藥物遞送制劑載體同時(shí)給予。
實(shí)施例4油酸(15％)、γ-亞麻酸(5％)、膽固醇(2％)、薄荷醇(10％)、脂肪乳劑165(2％)和鯨蠟醇(2％)于高溫?cái)嚢璨⒒靹?。另一容器中含有羥乙基纖維素(2％)和丙二醇，加入第一個(gè)容器中形成乳劑。由妥拉唑林(0.1％)、罌粟堿(0.2％)和煙酸生育酚(0.5％)組成的第三個(gè)混合物加入到丙二醇和水中?；旌衔镫S后在室溫下混合約20分鐘至混勻。單獨(dú)制備活性藥物分子(如0.1％人重組胰島素)的制劑，溶于生理鹽水中，加入到遞送裝置中單獨(dú)及分離的容器內(nèi)的藥物遞送制劑中。該藥物制劑(每種給藥載體0.1-2g)加入到為遞送精確量的物質(zhì)而設(shè)計(jì)的顯微針裝置的容器內(nèi)。使裝置與皮膚接觸，包含血管活性物質(zhì)的容器內(nèi)容物被加到皮膚組織中。10分鐘后包含胰島素的容器內(nèi)容器被加入到皮膚組織的相同部位。
實(shí)施例5油酸(15％)、γ-亞麻酸(5％)、膽固醇(2％)、薄荷醇(10％)、脂肪乳劑165(2％)和鯨蠟醇(2％)于高溫?cái)嚢璨⒒靹?。另一容器中含有羥乙基纖維素(2％)和丙二醇，加入第一個(gè)容器中形成乳劑。由妥拉唑林(0.1％)、罌粟堿(0.2％)和煙酸生育酚(0.5％)組成的第三個(gè)混合物加入到丙二醇和水中。混合物隨后在室溫下混合約20分鐘至混勻，然后將溶于生理鹽水中活性藥物分子(如0.1％人重組胰島素)的制劑加入到遞藥制劑中，再次混勻。該藥物制劑(0.1-2g)置于為遞送精確量的物質(zhì)而設(shè)計(jì)的顯微針裝置中的容器內(nèi)。使裝置與皮膚接觸，將藥物組合物和血管活性藥物遞送制劑載體同時(shí)給予。
權(quán)利要求
1.一種用穿透角質(zhì)層而非皮下層的裝置將活性成分遞送進(jìn)皮膚的方法，其中提高所述活性成分透過(guò)所述皮下層的遞送的步驟是將血管擴(kuò)張劑應(yīng)用于遞送部位。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用在遞送所述活性成分前進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用與所述活性成分的遞送同時(shí)進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用在遞送所述活性成分后進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性成分用顯微針遞送。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性成分用注射器和針遞送。
7.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括將滲透促進(jìn)劑應(yīng)用于所述遞送部位。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑選自脂質(zhì)體、基于脂質(zhì)的乳劑和與脂質(zhì)結(jié)合的水凝膠。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述血管擴(kuò)張劑被加入到含有所述活性成分的制劑中。
全文摘要
本發(fā)明描述了將不同裝置與化學(xué)制劑組合使用來(lái)同時(shí)或順序給予治療或診斷劑，其中所述化學(xué)制劑中可摻入或使用血管調(diào)節(jié)性化學(xué)劑作為給藥載體的一部分。所述方法包括添加各種血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑，來(lái)提高通過(guò)使用器械或裝置給予體內(nèi)的治療或診斷劑的系統(tǒng)或局部組織給藥。
文檔編號(hào)A61F13/00GK101022771SQ200580031374
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者S·G·卡特, Z·朱, K·帕特爾 申請(qǐng)人:生物化學(xué)公司