專利名稱：晶型轉(zhuǎn)變了的(s)－(3－吡啶羧基酰胺，6－[4－[2－[[3－(9h－咔唑－4－基氧基)－2 ...的制作方法
背景技術(shù)：
Heath等人在歐洲專利公開No.817,627(Heath)中公開了可用作為選擇性β3受體激動(dòng)劑的式II化合物 及其可藥用鹽。
在Heath專利中實(shí)施例126公開了具有如下結(jié)構(gòu)的式II化合物的半琥珀酸鹽的合成 下文稱之為“SAM Classic”。
所述合成方法描述了“僅含有微量殘余乙醇”的“無定形形式”SAMClassic的生產(chǎn)。Heath描述了通過溶劑交換生產(chǎn)的無定形SAM Classic，即用水替換SAM Classic結(jié)晶型乙醇溶劑合物中的乙醇。具體來說，Heath教導(dǎo)“真空過濾混合物(來自水漿)，濾餅用水沖洗(3×100ml)，固形物在真空中風(fēng)干大約2小時(shí)，然后在真空烘箱中(65℃)過夜，這產(chǎn)生作為灰白色固體的(無定形)產(chǎn)品”。因此，Heath公開了在干燥濾餅物質(zhì)的過程中，最初分離物質(zhì)(呈現(xiàn)為濾餅)的晶體結(jié)構(gòu)坍塌形成了無定形的SAMClassic。
對(duì)于劑型加工，與高結(jié)晶物質(zhì)相比，通常不太期望弱結(jié)晶物質(zhì)，尤其是無定形物質(zhì)。另外，由于溶劑對(duì)其受體的潛在毒性以及作為溶劑函數(shù)的藥物效力的改變，通常不期望配制含有大量有機(jī)溶劑的藥物。盡管由‘474教導(dǎo)的方法所制備的無定型SAM Classic能夠用作為藥物，但是高度期望而且是最好能夠?qū)ふ业絊AM Classic的穩(wěn)定結(jié)晶形式，其晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)不含大量有機(jī)溶劑，且其晶體結(jié)構(gòu)能夠在商業(yè)規(guī)模上可重現(xiàn)地有效制備。
令人驚奇地，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SAM Classic的結(jié)晶水合物能夠在商業(yè)規(guī)模上可重復(fù)地生產(chǎn)、分離和配制，足夠穩(wěn)定從而可用于口服制劑，而且能夠以高結(jié)晶度狀態(tài)進(jìn)行生產(chǎn)和分離。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及晶型轉(zhuǎn)變了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸鹽水合物，其中當(dāng)在22±5℃和10-80％相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述水合物的水含量以重量計(jì)為6-11％。該晶體物質(zhì)在下文稱之為“SAM Classic水合物”。
本發(fā)明還涉及具有這樣的X射線衍射圖譜的SAM Classic水合物，當(dāng)以銅作為放射源(CuKα；＝1.54056)在20-25℃和25-30％相對(duì)濕度(RH)獲得圖譜時(shí)，包含以2θ角表示的如下峰7.6±0.1°和8.8±0.1°。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有SAM Classic水合物和藥物載體的藥物組合物。又在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可適用于治療肥胖和/或II型糖尿病。
而且，本發(fā)明涉及治療肥胖和/或II型糖尿病的方法，該方法包括向需要的患者施用有效量的SAM Classic水合物。
另外，本發(fā)明涉及SAM Classic水合物用于治療肥胖和/或II型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SAM Classic水合物在制備治療肥胖和/或II型糖尿病的藥物中的用途。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為示意性的SAM Classic水合物XRD圖譜。
發(fā)明詳述出于本發(fā)明的目的，本文所使用的下述術(shù)語定義如下本文所用的術(shù)語“藥物”作為形容詞，意思是基本無毒的。
本文所用的術(shù)語“患者”指人或非人動(dòng)物，例如伴侶動(dòng)物(狗、貓、馬等等)。優(yōu)選的患者是人。
本文所用的術(shù)語“治療”是指如本文所述病理疾病或其后遺癥的進(jìn)展或嚴(yán)重程度的減輕、改善、預(yù)防、阻止、抑制、減緩、停止或逆轉(zhuǎn)。
術(shù)語“需要的患者”是指患有經(jīng)醫(yī)學(xué)診斷確定即經(jīng)主治醫(yī)師診斷確定的所稱病理疾病或其后遺癥的患者。
如本文所用，術(shù)語“有效量”是指能夠治療本文所述疾病的SAMClassic水合物的量。
根據(jù)Heath的專利，通過真空風(fēng)干大約2小時(shí)，然后65℃真空烘箱過夜，從其所述無定形SAM Classic的濾餅前體中去除水分，導(dǎo)致這種前體晶體結(jié)構(gòu)的坍塌。因此Heath提示當(dāng)使用其所述標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室/生產(chǎn)技術(shù)制備SAM Classic水合物時(shí)，所述水合物的晶體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此不適宜作為活性藥物成分(API)開發(fā)。如本文所述，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了制備和分離SAM Classic水合物的商業(yè)相關(guān)方法。
SAM Classic水合物的表征利用多種方法表征SAM Classic水合物，包括吸濕分析、Karl Fischer分析、X-射線粉末衍射(XRD)和13C-固態(tài)核磁共振(SSNMR)。
SAM Classic水合物的吸濕圖揭示它是非化學(xué)計(jì)量型水合物。SAMClassic水合物的晶體結(jié)構(gòu)在10-80％相對(duì)濕度時(shí)保留大約6-11％的水。由于水合物與大氣快速平衡，從而通過分析技術(shù)所觀察到的水含量是樣品平衡時(shí)所處相對(duì)濕度的函數(shù)。
SAM Classic水合物的水含量可以通過體積式Karl Fischer滴定法采用合適的Karl Fischer(KF)滴定系統(tǒng)如Metrohm系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)定。借助于KF的水含量測(cè)定是在醇和有機(jī)堿如吡啶的存在下，通過水與碘和二氧化硫的定量反應(yīng)進(jìn)行的。水的量通過終點(diǎn)滴定法使用適當(dāng)?shù)男?zhǔn)滴定劑進(jìn)行定量。方法的條件如下標(biāo)準(zhǔn)——凈化水；滴定液——Hydrannal Composite2K無吡啶試劑或AquaStar Comp2無吡啶試劑或等同物(2mg/ml)；體積流速——5ml/min；攪拌速度——滴定容器中無氣泡產(chǎn)生時(shí)所處的最大速度。操作將小份樣品(200mg或以上)轉(zhuǎn)移至滴定容器中。分析前，將樣品充分溶解于無水甲醇中。進(jìn)行第一次滴定。使用與第一輪大約同樣量的SAM Classic水合物進(jìn)行第二次滴定。計(jì)算兩次結(jié)果的平均值。
計(jì)算水％＝[([T]×V滴定)Wt樣品]×100％[T]＝滴定液濃度V滴定＝滴定中所用的滴定液體積Wt樣品＝以毫克計(jì)的樣品重量X-射線粉末衍射圖在Siemens D5000X-射線粉末衍射儀上用Kevex固態(tài)Si(Li)檢測(cè)器獲得，儀器上配備有CuKα源(λ1.54056)，于50KV和40MA運(yùn)行。樣品掃描條件如下4-40°的2θ角，步長0.02°，每步3.0秒，1mm的發(fā)散和接收狹縫，0.1mm的檢測(cè)器縫隙。將干粉撒落在低背景樣品臺(tái)上，于20-25℃和25-30％相對(duì)濕度(RH)進(jìn)行分析。
圖1顯示了示意性的SAM Classic水合物XRD軌跡。該XRD圖譜以尖峰和平坦基線為特征，表明其為高結(jié)晶物質(zhì)。強(qiáng)度相當(dāng)于或高于最大峰10％的所有峰的2θ角峰位置和相應(yīng)的I/Io數(shù)據(jù)制表于表1之中。表1中所有數(shù)據(jù)以2θ角±0.1°的精確度表示。
表1
眾所周知，在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域，對(duì)于任一給定的晶型，由于諸如晶體形態(tài)等因素所致的優(yōu)選取向，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)發(fā)生變化。在存在優(yōu)選取向效應(yīng)的情況下，峰強(qiáng)度發(fā)生改變，但是多晶型的特征峰位置不變，例如參見美國藥典#23、全國處方集(National Formulary)#18，1843-1844頁，1995年。此外，同樣眾所周知的是，在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域，對(duì)于任一給定的晶型，角峰的位置可能會(huì)發(fā)生輕微變化，例如，由于分析樣品時(shí)所處的溫度或濕度的變化或者樣品置換，峰位置會(huì)發(fā)生位移。在本案中，峰位置±0.1°的2θ角變化就能夠?qū)⑦@些潛在的變化考慮在內(nèi)，而不會(huì)干擾SAMClassic水合物的明確鑒定。
根據(jù)峰強(qiáng)度和峰位置，當(dāng)在20-25℃和25-30％相對(duì)濕度(RH)使用銅放射源(CuKα；λ＝1.54056)獲得圖譜時(shí)，存在7.6±0.1和8.8±0.1°的2θ譜峰，則可鑒定其為SAM Classic水合物。當(dāng)如上所述獲得圖譜時(shí)，SAM Classic水合物可進(jìn)一步由13.1±0.1和15.5±0.1°的2θ譜峰來驗(yàn)證；當(dāng)如上所述獲得圖譜時(shí)，甚至可進(jìn)一步由8.0±0.1、11.0±0.1、13.3±0.1、13.8±0.1和15.3±0.1°的2θ譜峰來驗(yàn)證。
用Varian Unity Inova 400MHz光譜儀進(jìn)行13C-SSNMR分析，其運(yùn)行如下碳頻率100.578MHz，使用7.0KHz的高功率質(zhì)子去偶、交叉極化(CP)和幻角自旋(MAS)。采集參數(shù)如下90°質(zhì)子射頻(r.f.)脈沖寬度4.0μs，接觸時(shí)間1.5ms，脈沖重復(fù)周期5s，譜寬50KHz，以及采集時(shí)間50ms?；瘜W(xué)位移以百萬分之一表示，參照的是樣品置換所致的六甲苯的甲基(δ＝17.3ppm)的化學(xué)位移。通過優(yōu)化KBr中79Br信號(hào)的邊帶來調(diào)整幻角，如Frye和Maciel所述(Frye J.S.和Maciel G.E.，J.Magn.Reson.，1982，48，125)。
當(dāng)樣品在收集之前已于33％RH達(dá)到平衡時(shí)，SAM Classic水合物可以通過59.8±0.1、111.4±0.1和151.4±0.1ppm處各向同性峰的存在來鑒定。當(dāng)樣品在收集之前已于33％RH達(dá)到平衡時(shí)，SAM Classic水合物還以99.2±0.1、102.4±0.1、134.9±0.1、146.9±0.1和149.2±0.1ppm處的固態(tài)13C-NMR共振為特征。
結(jié)晶物質(zhì)中存在的溶劑量(重量百分比)，如甲醇、乙醇或乙酸乙酯，可以通過液上氣相色譜法用火焰離子化檢測(cè)進(jìn)行測(cè)定。固態(tài)結(jié)晶樣品(50mg)在頂隙小瓶中稱重，溶于2ml二甲基亞砜中。小瓶在80℃孵育5分鐘，然后用DB624柱分析(長30m，內(nèi)徑0.53mm，膜厚3μm)。柱溫在40℃維持10分鐘以洗脫目的溶劑，然后將烘箱溫度提高到240℃以洗脫樣品溶劑峰。GC使用氦氣作為載氣，流速大約為5ml/分鐘。進(jìn)口溫度設(shè)定為220℃，分流比為1∶5，注射體積1ml。檢測(cè)器的溫度是250℃。溶劑的量通過與制備的已知濃度的溶劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較來測(cè)定。利用標(biāo)準(zhǔn)濃度(mg/ml)和標(biāo)準(zhǔn)峰面積構(gòu)建線性最小平方校準(zhǔn)曲線。將樣品注射液中的溶劑峰面積與校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，以測(cè)定各樣品注射液中的溶劑濃度。溶劑的百分比利用下面的公式進(jìn)行計(jì)算 結(jié)晶物質(zhì)中存在的化學(xué)雜質(zhì)量(重量百分比)可以利用反相HPLC通過紫外光檢測(cè)進(jìn)行測(cè)定。稱重固態(tài)晶體樣品(大約10 mg)倒入25ml容量瓶中，用70/30(V/V)甲醇/水混合物稀釋。取小份溶液用Zorbax SB苯基柱檢測(cè)(25cm×4.6mm I.D.，5微米粒子)。注射體積是5μl，自動(dòng)進(jìn)樣器溫度是5℃。檢測(cè)波長240nm，柱流速1.0ml/分鐘。使用下述的梯度溶劑系統(tǒng)
A50％甲醇∶50％水∶0.1％三氟乙酸B75％甲醇∶25％水∶0.1％三氟乙酸用如下公式計(jì)算雜質(zhì)的面積百分比
合成將SAM Classic的結(jié)晶乙醇溶劑化物(719.35g)與5.4L去離子水混合。所得漿液在室溫下攪拌大約25小時(shí)。利用氮?dú)鈮哼^濾漿液，濾餅用2.165L水清洗。濾餅在氮?dú)獾膬艋饔孟掠谑覝馗稍?，所述氮?dú)馐孪韧ㄈ氪姿徕涳柡退芤褐幸跃S持恒定的濕度。進(jìn)入濾餅的氮?dú)庀鄬?duì)濕度22.9％，壓力15 PSI。干燥濾餅直到水％含量為8.5-11％(通過本文所述KF分析測(cè)量)。在大約112小時(shí)后，KF達(dá)8.85％，獲得666.20g SAM Classic水合物。
配制在給予受體患者之前，本發(fā)明的SAM Classic水合物優(yōu)選配制為單位劑量的形式。SAM Classic水合物優(yōu)選采用干混法配制。盡管SAM Classic水合物本身有極差的流動(dòng)性，這會(huì)造成裝填期間的流動(dòng)性(粉末的粘結(jié))問題(導(dǎo)致對(duì)重量均勻度的拙劣控制)和/或混合后的均質(zhì)性問題，但是本文所述的制劑即使在高濃度時(shí)仍具有可接受的混合屬性和均一性屬性。
制劑實(shí)例
部分預(yù)膠化淀粉過10目篩。將預(yù)膠化淀粉加入滾筒(tumble bin)中。將SAM Classic水合物(API)加入轉(zhuǎn)動(dòng)倉中，其中API分層加在淀粉之間。13rpm混合15分鐘。將所得混合物通過Comill(篩徑～610μm)。將混合物再次轉(zhuǎn)移到滾筒中。13rpm混合30分鐘。將淀粉流動(dòng)粉末(5％硅)過10目篩，加到滾筒中的混合物中，13rpm混合15分鐘。裝填到0號(hào)膠囊中。在密封的箔袋中于2-8℃冷藏已裝填的膠囊。
功能驗(yàn)證SAM Classic游離堿公開于WO98/09625(其中的實(shí)施例87)，其內(nèi)容在此并入作為參考。在“功能性激動(dòng)劑B3測(cè)定”部分，該游離堿物質(zhì)被描述為50mmol單劑量時(shí)具有至少30％…異丙基腎上腺素的反應(yīng)。對(duì)所述激動(dòng)劑的劑量反應(yīng)滴定揭示EC50值＜10mM…在功能測(cè)定中，當(dāng)針對(duì)B1和B2受體進(jìn)行篩選時(shí)，劑量滴定試驗(yàn)表明利用本發(fā)明的化合物可觀察到受體刺激作用大幅降低或沒有受體刺激作用。
實(shí)用性SAM Classic水合物可用以治療的疾病、紊亂或病情包括但不限于2型糖尿病和肥胖。需要肥胖和/或2型糖尿病治療的人類患者通常是體重指數(shù)(BMI)＞30的那些人，或者當(dāng)出現(xiàn)例如高血壓、高膽固醇、心臟疾病或糖尿病等并發(fā)病癥時(shí)是指BMI≥27的那些人。
劑量施用的具體劑量是由各種場(chǎng)合下的特定情形決定的。這些情形包括給藥途徑(優(yōu)選口服)、受體早先的病史、待治療的病理疾病或癥狀、待治療病情或癥狀的嚴(yán)重性、受體的年齡。受體患者的醫(yī)師應(yīng)根據(jù)相關(guān)情形決定施用的治療劑量。通常，每日最低有效量大約是1mg或以上。通常每日最大有效量不應(yīng)超過約600mg。
聯(lián)合治療SAM Classic游離堿或其可藥用鹽(優(yōu)選SAM Classic游離堿的半琥珀酸鹽，更優(yōu)選SAM Classic水合物)可以與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，這些其它藥物用于治療本發(fā)明的鹽可用以治療的疾病或病情，如治療肥胖和/或2型糖尿病。這些其它藥物可以按照通常使用的途徑和量施用，所以可以與SAM Classic游離堿(或其鹽)同時(shí)或序貫施用。當(dāng)SAM Classic游離堿或其鹽與一種或多種其它藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，優(yōu)選藥物單位劑型中除SAMClassic游離堿(或其鹽)之外，還包含這些其它藥物。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物除包含SAM Classic游離堿(或其鹽)之外，還包含一種或多種其它活性成分。
治療肥胖的優(yōu)選聯(lián)合治療方式是SAM Classic水合物與Meridia(西布曲明或西布曲明的活性代謝物，如去甲基西布曲明和雙去甲基西布曲明，優(yōu)選鹽酸西布曲明單水合物)的聯(lián)合應(yīng)用或與Xenical(奧利司他)的聯(lián)合應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.晶型轉(zhuǎn)變了的(S)-(3-吡啶酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸鹽水合物，其中當(dāng)于22±5℃和10-80％相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述水合物的水含量以重量計(jì)為6-11％。
2.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中水含量為7.5-11％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，當(dāng)以銅作為放射源(CuKα；＝1.54056)于20-25℃和25-30％相對(duì)濕度(RH)獲得圖譜時(shí)，包含以2θ角表示的如下峰7.6±0.1和8.8±0.1°。
4.如權(quán)利要求3所述的水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，該圖譜還包含以2θ角表示的如下峰13.1±0.1和15.5±0.1°。
5.如權(quán)利要求4所述的水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，該圖譜還包含以2θ角表示的如下峰8.0±0.1、11.0±0.1、13.3±0.1、13.8±0.1和15.3±0.1°。
6.如權(quán)利要求1所述的水合物，其特征在于具有這樣的固態(tài)13C-核磁共振譜，當(dāng)在數(shù)據(jù)收集之前所述水合物已于33％RH達(dá)到平衡時(shí)，其包含下述化學(xué)位移處的峰59.8±0.1、111.4±0.1和151.4±0.1ppm。
7.如權(quán)利要求6所述的水合物，具有這樣的固態(tài)13C-核磁共振譜，其還包含下述化學(xué)位移處的峰99.2±0.1、102.4±0.1、134.9±0.1、146.9±0.1和149.2±0.1ppm。
8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的水合物，其特征在于存在的化學(xué)雜質(zhì)的量以重量計(jì)＜2％。
9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的水合物，其特征在于存在的乙醇的量以重量計(jì)≤1％。
10.晶型轉(zhuǎn)變了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸鹽水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，當(dāng)以銅作為放射源(CuKα；＝1.54056)于20-25℃和25-30％相對(duì)濕度(RH)獲得圖譜時(shí)，包含以2θ角表示的如下峰7.6±0.1和8.8±0.1°。
11.如權(quán)利要求10所述的水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，該圖譜還包含以2θ角表示的如下峰13.1±0.1和15.5±0.1°。
12.如權(quán)利要求11所述的水合物，具有這樣的X射線衍射圖譜，該圖譜還包含以2θ角表示的如下峰8.0±0.1、11.0±0.1、13.3±0.1、13.8±0.1和15.3±0.1°。
13.晶型轉(zhuǎn)變了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸鹽水合物，具有這樣的固態(tài)13C-核磁共振譜，當(dāng)在數(shù)據(jù)收集之前所述水合物已于33％RH達(dá)到平衡時(shí)，其包含下述化學(xué)位移處的峰59.8±0.1、111.4±0.1和151.4±0.1ppm。
14.如權(quán)利要求12所述的水合物，具有這樣的固態(tài)13C-核磁共振譜，其還包含下述化學(xué)位移處的峰99.2±0.1、102.4±0.1、134.9±0.1、146.9±0.1和149.2±0.1ppm。
15.藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的水合物和藥物載體。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，含有1-600mg水合物。
17.治療2型糖尿病的方法，包括向需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的水合物或權(quán)利要求15或16的組合物。
18.治療肥胖的方法，包括向需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的水合物或權(quán)利要求15或16的組合物。
19.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的水合物或權(quán)利要求15或16的組合物，用于治療人體的療法。
20.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的水合物或權(quán)利要求15或16的組合物在制備治療肥胖或2型糖尿病的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的水合物或權(quán)利要求15或16的組合物在制備治療肥胖的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及晶型轉(zhuǎn)變了的(S)－(3－吡啶羧基酰胺，6－[4－[2－[[3－(9H－咔唑－4－基氧基)－2－羥丙基]氨基]－2－甲丙基]苯氧基]－半琥珀酸鹽水合物，含有所述鹽的藥物制劑以及用所述鹽治療肥胖和/或2型糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61P3/04GK1989129SQ200580024689
公開日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者J·K·布什 申請(qǐng)人:伊萊利利公司