專利名稱：生理學(xué)冷卻組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生理學(xué)冷卻活性的化合物、含有這些化合物的組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
生理學(xué)冷卻劑，一般稱為冷卻劑，由于其具有公認(rèn)的在消費(fèi)品中增強(qiáng)所需感知性能的能力，因此在各種消費(fèi)應(yīng)用中一直受到歡迎。所需感知性能一般解釋為所述冷卻劑化合物在引起寒冷感覺的神經(jīng)末梢上的化學(xué)作用。這些化合物的常見領(lǐng)域和用途包括但不限于食品、飲料、調(diào)味品、藥物、香水和各種化妝品。
最廣為人知的一種生理學(xué)冷卻劑是1-薄荷醇，它是一種具有以下所述結(jié)構(gòu)的化合物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種上述的領(lǐng)域。具體而言，1-薄荷醇具有的冷卻能力優(yōu)異，靈敏度閾值低，并且與其它冷卻劑化合物相比價(jià)格低廉。
1-薄荷醇但是，薄荷醇還具有若干種不受歡迎的性質(zhì)，諸如較強(qiáng)的“刺鼻”氣味，多少有些苦味，并且揮發(fā)性相對較高。1-薄荷醇的這些缺點(diǎn)限制了其在多種領(lǐng)域的可接受度，并因此激發(fā)了對于具有較低揮發(fā)性和相對氣味較弱甚至完全無味的適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)冷卻劑的深入研究。
生理學(xué)冷卻劑研究的主要焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向合成這樣的化合物，其具有與薄荷醇類似的烴骨架，但還包括比薄荷醇的羥基官能團(tuán)“更重的”官能團(tuán)。因此，出現(xiàn)了大量的合成的薄荷醇替代品，并已市場化。
市售的一類重要的合成冷卻劑是N-取代的-p-薄荷烷羧酰胺，一般稱為p-MCA，具有以下結(jié)構(gòu) 最初是由Wilkinson Sword Ltd.，UK，在世界范圍內(nèi)的大量專利中公開，即GB 1,351,761、DE 2,205,255、US 4,033,994、US 4,136,163和US 4,150,052，N-取代的-p-薄荷烷羧酰胺p-MCA代表更大的一組環(huán)己烷羧酰胺，如通式1所示 也是由Wilkinson Sword Ltd.在DE 2,413,639、GB 1,422,998、US4,248,859和US 4,296,093中公開的。所述更大一組環(huán)己烷羧酰胺不僅包括與薄荷醇碳骨架類似的冷卻劑，還包括結(jié)構(gòu)上與薄荷醇不相關(guān)的冷卻劑。
第二類重要的市售合成冷卻劑，是一組結(jié)構(gòu)上與薄荷醇不相關(guān)的冷卻劑，是如通式2所示的N-單取代的無環(huán)羧酰胺 最初也是由Wilkinson Sword Ltd.公開于GB 1,421,743、GB1,421,744、DE 2,317,538和US 4,153,679中。
上述通式1和2中的取代基X和X1通常是低級直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、叔丁基；芳基，諸如p-甲氧基苯基；或者官能團(tuán)取代的烷基，諸如乙氧羰基甲基等。上述通式1和2中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14通常各自獨(dú)立地是氫原子、低級直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等。
這兩組合成的生理學(xué)冷卻劑中，成功上市的有N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺(一般稱為WS-3)和N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(一般稱為WS-23)，二者均可購自Millennium Specialty Chemicals，Jacksonville，F(xiàn)lorida。
其它重要的羧酰胺型生理學(xué)冷卻劑包括N-(乙氧羰基甲基)-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-5)和N-叔丁基-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-14)。
第三類重要的市售合成生理學(xué)冷卻劑是具有以下通式的基于1-薄荷醇的酯和醚
此處使用的取代基Y一般表示乳酸殘基OC(O)CH(OH)CH3、單琥珀酸殘基-OC(O)CH2CH2COOH、單戊二酸殘基-OC(O)CH2CH2CH2COOH或甘油殘基-OCH2CH(OH)CH2OH等。迄今為止，這類市售化合物中最重要的代表是Symrise、Givaudan和Millennium Specialty Chemicals等生產(chǎn)的乳酸薄荷酯(ML)；Takasago生產(chǎn)的薄荷氧基丙二醇(MPD)、V.Mane Fils生產(chǎn)的琥珀酸單薄荷基酯(MMS)，以及戊二酸單薄荷基酯(MMG)。但一般而言，較之上述羧酰胺而言，酯和醚是較弱的冷卻劑。因此，酯/醚中最重要的市售品是乳酸薄荷酯ML。
最后，薄荷酮甘油縮醛(MGA)代表了合成冷卻劑的市場可用的縮酮類型；異蒲勒醇(以商品名CoolactP出售)和p-薄荷烷-3，8-二醇(以商品名Coolact38D出售)是p-薄荷醇型液體冷卻劑的兩個(gè)例子，二者作為合成冷卻劑化合物也受到了顯著歡迎。

摻有生理學(xué)冷卻劑的消費(fèi)品的范圍越來越寬，因此使得對于具有更理想和更多元冷卻性質(zhì)的冷卻劑化合物和組合物的需求持續(xù)增長。因此，冷卻劑的組合逐漸吸引了更多的注意力。許多科技報(bào)道和專利文獻(xiàn)闡述了這一趨勢，其中已經(jīng)使用若干種不同的冷卻劑進(jìn)行組合，得到最終的消費(fèi)制劑。
已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試，試圖配制含薄荷醇和一種或多種合成冷卻劑分子的組合物。例如，美國專利Nos.5,009,893和5,698,181教導(dǎo)了1-薄荷醇和p-薄荷烷羧酰胺在口香糖中組合，以提供一種長效的呼吸清新的感覺，而沒有單獨(dú)使用1-薄荷醇帶來的苦味。類似的，美國專利No.5,663,460公開了當(dāng)薄荷醇摻有異蒲勒醇或MPD時(shí)，薄荷醇組合物的器官感覺性質(zhì)得以改進(jìn)。
還嘗試提供不含薄荷醇或含有至少微量薄荷醇的生理學(xué)冷卻組合物。特別希望這些組合物能完全避免薄荷醇的強(qiáng)烈氣味和味道。例如，美國專利Nos.5,407,665、5,681,549和5,686,063教導(dǎo)了MPD、WS-3和WS-23的組合，所述組合物可以與烷氧基或甘油醚以及乙酸乙酯或多元醇一起，作為助溶劑或加溶劑摻入口腔清潔組合物中。類似地，美國專利Nos.5,449,512和5,527,530隨后公開了含有WS-3或WS-23，或其與醇或小分子量甲基硅烷或?；樗狨サ幕旌衔锏捻毢笕橐?。
重要的是，實(shí)際上所有羧酰胺類的生理學(xué)冷卻劑在室溫和大氣壓下均為固體物質(zhì)，通常具有相對較高的熔點(diǎn)(見表1)?；诒『纱嫉孽ズ兔杨惖囊环N代表性生理學(xué)冷卻劑，乳酸薄荷酯(ML)也是固體，盡管其熔點(diǎn)相對較低(見表1)。1-薄荷醇本身是熔點(diǎn)約40-44℃的固體。上述若干其它市售冷卻劑(MPD、MSS、MMG、MGA、CoolactP和Coolact38D)在室溫和大氣壓下以液體形式存在。
表1.重要的市售固體冷卻劑的熔點(diǎn)
為了加入所述冷卻劑組合物中，必須首先將所述固體冷卻劑熔化并溶于調(diào)味混合物或分散于乳液中。例如，Symrise(former Haarmann& Reimer GmbH)生產(chǎn)的乳酸薄荷酯(FrescolatML晶體)的制造商產(chǎn)品介紹建議，必須在約40-45℃下將產(chǎn)品以熔化狀態(tài)摻入油、香料或乳液中(Jacobs等，Parfümerie und Kosmetik，1999，Vol.80，#4，pp.26-31)。當(dāng)然，所述熔化加入步驟增加了混合階段的難度。該熔化步驟，尤其在固體材料具有較高沸點(diǎn)的情況下，諸如WS-3、WS-5和WS-14還提高了安全要求。例如，熔點(diǎn)約100℃或恰好低于100℃的25-kg桶裝固體WS-3，必須放置在″熱室″中并加熱至大于或等于100℃的溫度。而裝有熔化的WS-3的熱桶必須手工操作，增加了發(fā)生灼傷的機(jī)會。
因此，如果冷卻劑是自由流動的粉末或晶體形式，它就可以以這種形式加入組合物中。但是，眾所周知，混入粉末或晶體會導(dǎo)致最終混合物不均勻。這是由冷卻劑的不均勻分布造成的，尤其是當(dāng)最終混合物是固體、半固體或粘稠液體的情況下。由于顆粒性粉塵和空氣能形成爆炸性混合物，還增加了額外的安全要求。因此，人們還更多的嘗試將固體冷卻劑預(yù)溶于額外的食品級、香料級或藥品級溶劑中，諸如乙醇或丙二醇。但可以預(yù)見，通常不希望終產(chǎn)品中存在額外的溶劑。就拿丙二醇來說，如果它存在于可食用終產(chǎn)品中，會帶來不希望的微苦味。
目前，有關(guān)不含溶劑的生理學(xué)冷卻劑的液體組合物的文獻(xiàn)相當(dāng)有限。最近一篇未授權(quán)的美國專利申請公開書2004/0018954(Su等人)公開了1-薄荷醇和乳酸薄荷酯的混合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下液化，具體記載為通過低共溶混合物實(shí)現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在重量比為1∶1時(shí)達(dá)到最佳效果，其中混合物的結(jié)晶點(diǎn)是8.2℃。在冬季，所述混合物肯定會在運(yùn)輸過程中固化，仍然需要融化或熔化。此外，這些混合物是基于薄荷醇作為主要成分，如上所述，這通常是不希望的。
因此，在技術(shù)上仍然需要新穎和改進(jìn)的含一種或多種羧酰胺型冷卻劑的生理學(xué)冷卻組合物，其中，甚至在基本上沒有溶劑的情況下，以及甚至在所述組合物的各成分在室溫和大氣壓下單獨(dú)取用時(shí)，在全部以固體形式存在的情況下，所述組合物能夠在標(biāo)準(zhǔn)或環(huán)境條件下以液體形式存在。
發(fā)明概述本發(fā)明部分涉及生理學(xué)冷卻組合物，其含有至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種生理學(xué)冷卻組合物，其含有通式(1)的環(huán)己烷羧酰胺、 通式(2)的無環(huán)羧酰胺 和通式ML的乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體，
其中X和X1分別是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能性取代的芳基、芳烷基、官能團(tuán)取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地是氫原子、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基。
另一方面，甚至在基本沒有溶劑和/或薄荷醇的存在下本發(fā)明的生理學(xué)冷卻組合物，也能夠在室溫和大氣壓下以穩(wěn)定的液體形式存在。
第三方面，本發(fā)明還提供了一種制備所述生理學(xué)冷卻組合物的方法。因此，一方面，所述方法包括以下步驟a)提供至少一種通式(1)的環(huán)己烷羧酰胺、至少一種通式(2)的無環(huán)羧酰胺和至少一種式(ML)的乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體；b)有效提供所述生理學(xué)冷卻組合物的條件下，將至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體混合。
第四方面，本發(fā)明提供一種通過所述方法制備的產(chǎn)品。
另一方面，本發(fā)明還提供可一種含有所述冷卻組合物的消費(fèi)品。
本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)將部分列舉于說明書以下內(nèi)容，部分是根據(jù)本說明書顯而易見的，或可以從本發(fā)明的實(shí)施中習(xí)得。因此，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可以從附加的實(shí)施例和權(quán)利要求書中特別指出的成分和化合物中認(rèn)識和得知。也應(yīng)當(dāng)明白，前面的普通性描述和后文的詳細(xì)說明，都是可以效仿的，僅僅是說明性的，并不局限于本發(fā)明權(quán)利要求的內(nèi)容。
發(fā)明的詳述通過以下詳細(xì)描述、本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案以及其中包括的實(shí)施例可以更容易地理解本發(fā)明。還可以理解，此處使用的各種術(shù)語僅用于描述特定技術(shù)方案，而并非限制。
還應(yīng)當(dāng)注意，除非上下文中清楚地指出，在說明書和所附實(shí)施例中使用的單數(shù)″一個(gè)″和″這個(gè)″包括兩個(gè)以上的被修飾物。因此，例如“一種溶劑”還包括溶劑混合物。
通常，范圍表示為由“約”或“近似”一個(gè)特定值和/或到“約”或“近似”另一個(gè)特定值的形式。當(dāng)這樣表示一個(gè)范圍時(shí)，另一實(shí)施方案包括從一個(gè)特定值和/或到另一個(gè)特定值。類似地，當(dāng)數(shù)值通過上述“約”或“近似”表示為近似值時(shí)，可以理解特定值形成了另一個(gè)技術(shù)方案。還應(yīng)當(dāng)理解，各個(gè)范圍的端點(diǎn)在與其它端點(diǎn)有關(guān)或與其它端點(diǎn)無關(guān)的情況下都是有效的。
在本說明書和以下權(quán)利要求中引用的術(shù)語具有以下含義除非有相反的具體規(guī)定，此處使用的成分的“重量百分比”或“重量百分?jǐn)?shù)”是基于含有所述成分的制劑或組合物總重量。
此處使用的“任選的”或“任選地”是指隨后描述的結(jié)果或情況可以或不發(fā)生，且所述描述包括所述結(jié)果或情況發(fā)生或不存在的情況。
此處使用的術(shù)語“烷基”是指可以有烷烴脫去分子中的一個(gè)或多個(gè)氫原子而衍生的鏈烷烴基。非限制性的離子包括C1-C20烷烴衍生物，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和異丁基。因此應(yīng)當(dāng)理解，適用于本發(fā)明的烷基取代基可以是支鏈或直鏈烷基取代基。
此處使用的術(shù)語“低級烷基”是指如上述定義的C1-C8烷基。
此處使用術(shù)語“鏈烯基”是指有帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和烴類衍生的取代基。那些僅含一個(gè)雙鍵的稱為鏈烯烴或鏈烯基取代基。那些帶有兩個(gè)或多個(gè)雙鍵的稱為鏈二烯(連二烯基)、鏈三烯(鏈三烯基)等等。非限制性的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異辛烯基等。至此，應(yīng)當(dāng)理解適用于本發(fā)明的鏈烯基取代基可以是取代或未取代的，包括但不限于官能性取代基。
此處使用的術(shù)語“芳基”是指分子帶有苯、萘、菲、蒽等環(huán)狀結(jié)構(gòu)特征的化合物或取代基。也就是說，芳基通常含有苯的6-碳環(huán)或其它芳香衍生物的稠合6碳環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基。至此，應(yīng)當(dāng)理解適用于本發(fā)明的芳基取代基可以是取代或未取代的，包括但不限于官能取代基。
此處使用的術(shù)語“烷氧基”是指具有通式結(jié)構(gòu)-OR的官能團(tuán)，其中″R″是此處定義的烷基。
此處使用的術(shù)語“烷氧羰基”是指通式結(jié)構(gòu)-(CO)-O-R的官能團(tuán)，其中″R″是此處定義的烷基。
此處使用的術(shù)語“烷氧羰基烷基”是指通式結(jié)構(gòu)-R-(CO)-O-R的官能團(tuán)，其中″R″是此處定義的烷基。烷氧羰基烷基的非限制性例子是-CH2COOC2H5。
此處使用的術(shù)語“芳烷基”是指含有與烷基連接的芳基的基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)理解，芳烷基帶有的烷基和芳基均可以是取代或未取代的，包括但不限于官能取代基。芳烷基的非限制性例子是式-CH2C6H3(p-OH)(m-OMe)的香草基。
此處使用的術(shù)語或慣用語“有效的”、“有效量”或“有效......的條件”是指所述量或條件能夠?qū)崿F(xiàn)有效量所表示的官能或特性。如同將在以下指出的，一個(gè)實(shí)施方案和另一個(gè)實(shí)施方案所需的確切量或特定條件可以不同，這取決于確定的變量，諸如所用材料或采取的操作條件。因此，確切的“有效量”或“有效......的條件”通常不可能確定。但是，應(yīng)當(dāng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以僅用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)就容易地測定出適當(dāng)?shù)挠行Я俊?br> 此處使用的慣用語“官能性取代基”或“官能性取代的”是指以下取代基，包括但不限于羧酸、酸酐、酯、酰基鹵、烷基鹵、氫、酰胺、腈、醛、酮、醇或酚、胺和醚。
如上簡述，本發(fā)明第一方面提供了一種生理學(xué)冷卻組合物，其含有環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，環(huán)己烷羧酰胺具有以下通式(1)，
其中X是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基。此外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫原子、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基。因此，在本發(fā)明的一方面，環(huán)己烷羧酰胺是N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺，一般稱為WS-3，通式為1a 另一方面，環(huán)己烷羧酰胺是N-(乙氧羰基甲基)-3-p-薄荷烷羧酰胺，也稱為N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸或WS-5，具有通式1b 因此，環(huán)己烷羧酰胺1b可以以基本純凈的形式或者低于基本純凈的形式使用。此處使用的基本純凈的化合物1b可以是至少96％純、97％純、98％純、99％純、99％甚至100％純的形式。
可以使用本領(lǐng)域已知用于純化有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)純化方法對不純的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸1b的乙酯進(jìn)行純化，其中包括但不限于結(jié)晶、重結(jié)晶、沉淀、再蒸餾、升華或其組合。
此外，化合物1b還可以以兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物或幾乎純異構(gòu)體的形式使用。一方面，優(yōu)選使用具有以下結(jié)構(gòu)的(1R，2S，5R)-異構(gòu)體 在本發(fā)明的另一方面，環(huán)己烷羧酰胺是N-叔丁基-3-p-薄荷烷羧酰胺，一般稱為WS-14，具有結(jié)構(gòu)1c 在本發(fā)明的另一方面，環(huán)己烷羧酰胺是具有通式結(jié)構(gòu)1d的二氫環(huán)香葉基羧酰胺， 通常，結(jié)構(gòu)(1d)的環(huán)己烷羧酰胺包括順式-和反式-異構(gòu)體的混合物，或者單獨(dú)包括以下1d-順式和1d-反式結(jié)構(gòu)的順式-和反式-異構(gòu)體。
1d-順式1d-反式適宜的制備通式1d的環(huán)己烷羧酰胺的方法如下所示，包括但不限于，根據(jù)以下路線圖，香葉腈酸催化環(huán)化為環(huán)香葉腈，以及環(huán)香葉腈異構(gòu)體氫化為二氫環(huán)香葉腈，隨后二氫環(huán)香葉腈與合適的含烷氧基化合物，例如鏈烷醇(X-OH)在酸的存在下進(jìn)行如下反應(yīng)。
或者，可以按照以下路線圖，首先將異構(gòu)的環(huán)香葉腈轉(zhuǎn)化為不飽和環(huán)香葉基酰胺，然后氫化為通式1d的化合物。以下路線圖中所示的不飽和環(huán)香葉基酰胺也具有冷卻活性，并且可以作為混合物的成分用于替代其飽和類似物。
優(yōu)選將至少一種環(huán)己烷羧酰胺或環(huán)己烷羧酰胺的混合物以全部生理學(xué)冷卻劑組合物的約4重量％-約90重量％范圍(包括其中的所有重量百分比和范圍)的量摻入組合物中。因此，至少一種環(huán)己烷羧酰胺也可以以約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一種環(huán)己烷羧酰胺還可以以約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至約10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范圍內(nèi)的重量百分比的量存在。另一方面，至少一種環(huán)己烷羧酰胺可以以約10％重量-約80％重量，或約20％重量-約70％重量，甚至約30％重量-約60％重量范圍內(nèi)的量存在。
一方面，無環(huán)羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(也稱為2-(1-甲基乙基)-N，2，3-三甲基丁酰胺，商品名為WS-23)，結(jié)構(gòu)如下 另一方面，本發(fā)明的無環(huán)羧酰胺包括通式2b的化合物 其中取代基X1和R分別是定義同上的直鏈或支鏈烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會，上述通式(2b)的化合物可以通過以下方法商品化獲得，例如根據(jù)以下路線，用異丙基溴將氰基醋酸酯雙烷基化得到二異丙基氰基醋酸酯，隨后在酸存在下與合適的含烷氧基化合物，例如鏈烷醇(X1OH)反應(yīng) 另一方面，本發(fā)明的無環(huán)羧酰胺可包括一般稱為辣椒堿的結(jié)構(gòu)2c的化合物 辣椒堿一般分離自天然來源，通常與其二氫衍生物-二氫辣椒堿一起存在。
優(yōu)選將至少一種無環(huán)羧酰胺或無環(huán)羧酰胺的混合物以全部生理學(xué)冷卻劑組合物的約4重量％-約90重量％范圍(包括其中的所有重量百分比和范圍)的量摻入組合物中。因此，至少一種無環(huán)羧酰胺也可以以約4％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一種無環(huán)羧酰胺還可以以約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至約10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范圍內(nèi)的重量百分比的量存在。另一方面，至少一種無環(huán)羧酰胺可以以約10％重量-約80％重量，或約20％重量-約70％重量，甚至約30％重量-約60％重量范圍內(nèi)的量存在。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會，此處提及的各種羧酰胺可以由市場購得，或者可以通過制備羧酰胺的各種已知方法得到。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，因此這里不再詳細(xì)討論提供這些羧酰胺的反應(yīng)機(jī)理。但是，應(yīng)當(dāng)理解(為了參考)，適合的方法可以包括但不限于，諸如在DE 2,205,255、DE 2,317,538、GB 1,351,761、GB 1,421,744、US 4,150,052、US 4,178,459、US 4,193,936、US 4,226,988和US4,230,688中公開的相應(yīng)的氯代羧酸酐與相應(yīng)的伯胺進(jìn)行反應(yīng)。
用于合成通式1和2的羧酰胺的其它適當(dāng)方法包括，根據(jù)US6,482,983和WO 2003/011816，相應(yīng)的腈與相應(yīng)的含烷氧基化合物在酸存在下反應(yīng)。
用于合成通式1和2的羧酰胺的另一適當(dāng)方法包括，根據(jù)US6,303,817和WO 2003/011816，相應(yīng)的腈與相應(yīng)的硫酸酯化合物在酸存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的生理學(xué)冷卻劑組合物進(jìn)一步包括至少一種具有結(jié)構(gòu)式(ML)的乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體
一方面，至少一種乳酸薄荷酯異構(gòu)體是以下結(jié)構(gòu)式ML-2S-(1R，2S，5R)的2S-(1R，2S，5R)-立體異構(gòu)體， 因此，至少一種乳酸薄荷酯可包括基本上化學(xué)純的形式的ML-2S-(1R，2S，5R)，或者包括該立體異構(gòu)體與乳酸薄荷酯的一種或多種其它立體異構(gòu)體的混合物。另一方面，本發(fā)明的組合物含有其立體異構(gòu)體混合物形式的式ML的乳酸薄荷酯，但顯然富含是ML-2S-(1R，3R，4S)異構(gòu)體。
優(yōu)選將至少一種乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體以全部生理學(xué)冷卻劑組合物的約4重量％-約90重量％范圍(包括其中的所有重量百分比和范圍)的量摻入組合物中。因此，乳酸薄荷酯也可以以約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一種乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體還可以以約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至約10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范圍內(nèi)的重量百分比的量存在。另一方面，乳酸薄荷酯可以以約10％重量-約80％重量，或約20％重量-約70％重量，甚至約30％重量-約60％重量范圍內(nèi)的量存在。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會，乳酸薄荷酯可以從市場上購得，也可以按照以下反應(yīng)路線，通過合成反應(yīng)容易地得到，所述反應(yīng)包括用薄荷醇直接酯化乳酸，隨后水處理。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的生理學(xué)冷卻劑組合物可以包括本文公開的至少一種無環(huán)羧酰胺、至少一種環(huán)己烷羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體的任意所需組合。但是，一方面，至少一種環(huán)己烷羧酰胺包括N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-3)，至少一種無環(huán)羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(WS-23)，而至少一種乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體包括乳酸薄荷酯的ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體。
另一方面，本發(fā)明的生理學(xué)冷卻劑組合物在標(biāo)準(zhǔn)或環(huán)境條件下以穩(wěn)定的液體形式存在。此處使用的術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)條件“是指在任意給定時(shí)間下的環(huán)境溫度和大氣壓。例如，一方面，環(huán)境溫度是約19℃-約25℃的范圍，以及其中的所有溫度和范圍。但應(yīng)當(dāng)明白，另一方面，本發(fā)明的液體組合物可以以噴霧干燥、共干燥(co-dried)或微膠囊的形式存在。
再一方面，在加以機(jī)械擾動和/或加入組合物中一種或多種單獨(dú)成分的晶體或粉末作為晶種的情況下，液體組合物在標(biāo)準(zhǔn)或環(huán)境溫度下仍然保持液態(tài)。
再一方面，本申請的生理學(xué)冷卻組合物基本不含溶劑。此處使用的術(shù)語“基本不含溶劑”是指不考慮溶劑存在時(shí)，生理學(xué)冷卻劑組合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下以穩(wěn)定的液態(tài)存在。也就是說，無需為了生理學(xué)冷卻劑組合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下保持液態(tài)而加入溶劑。因此，一方面，基本上不含溶劑可以是組合物中含不超過10％重量的溶劑?；蛘呋旧喜缓軇┛梢允墙M合物中含低于5％重量的溶劑，或低于2％重量的溶劑，或低于1％重量的溶劑。另一方面，基本上不含溶劑可以包括組合物中不含任何溶劑的情況。
但是，盡管本發(fā)明一方面提供了不含溶劑的冷卻組合物，但向本發(fā)明的液體組合物中任選加入溶劑并不背離本發(fā)明?？杉尤氲娜軇┑姆窍拗菩岳影ù?，諸如乙醇和異丙醇；二醇，諸如丙二醇和異丙二醇；甘油；酯，諸如乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或甘油三乙酸酯；烴，諸如庚烷和石油餾份。
再一方面，本發(fā)明的生理學(xué)冷卻組合物基本不含薄荷醇。此處使用的“基本不含薄荷醇”是指生理學(xué)冷卻劑組合物不含大量薄荷醇。大量薄荷醇一方面定義為會改變或影響組合物的冷卻劑性質(zhì)的量。另一方面，大量薄荷醇定義為產(chǎn)生不希望的性質(zhì)的量，諸如強(qiáng)烈的“刺激”氣味、多少有些苦味或增加揮發(fā)性。因此，一方面，基本上不含薄荷醇是指組合物中的薄荷醇含量小于或等于約10％重量，或者小于或等于約5％重量，或者小于或等于3％重量，或者小于或等于2％重量，或者小于或等于1％重量，或者小于或等于0.5％重量，甚至約0％重量。
但是，向本發(fā)明的液體組合物中任選加入薄荷醇并不背離本發(fā)明。還應(yīng)當(dāng)注意，在市售乳酸薄荷酯的批次產(chǎn)品和樣品中也會有作為少量雜質(zhì)的薄荷醇存在。因此，一方面，少量雜質(zhì)是指雜質(zhì)以少于或等于約10％重量，或者少于或等于約5％重量，或者少于或等于約3％重量，或者少于或等于2％重量，或者少于或等于1％重量，或者少于或等于0.5％重量甚至約0％重量的量存在。因此，一方面，本發(fā)明的組合物中少量薄荷醇的存在是可以合理預(yù)見的。
正如后面的實(shí)施例所述，另一方面，本申請的組合物令人驚奇地提供了一種協(xié)同冷卻效果，即混合物的冷卻強(qiáng)度顯然超出了各組分的單獨(dú)冷卻效果之和。因此通過降低組合物在最終混合物和/或消費(fèi)品中的所需加入量而提供了潛在的成本節(jié)約優(yōu)勢。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種所述生理學(xué)冷卻組合物的制備方法。因此，一方面，所述方法包括以下步驟a)提供至少一種通式(1)的環(huán)己烷羧酰胺、至少一種通式(2)的無環(huán)羧酰胺以及至少一種式(ML)的乳酸薄荷酯；b)將至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺以及至少一種乳酸薄荷酯在有效提供所述生理學(xué)冷卻組合物的條件下混合到一起。
一方面，有效提供生理學(xué)冷卻組合物的條件包括將環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯的混合物共熔和/或捏合以提供所述液體生理學(xué)冷卻組合物。或者，另一方面，也可以將各組分分別熔化，隨后將分別處于液態(tài)的各組分混合，以提供生理學(xué)冷卻組合物。
再一方面，本發(fā)明的組合物可用于任何能夠使用冷卻劑的消費(fèi)品中。一方面，本發(fā)明的液體組合物適用于人身消費(fèi)品。另一方面，這些消費(fèi)品適合哺乳動物皮膚的局部應(yīng)用(topical application)，非限制性地包括人以及獸用。更具體的消費(fèi)品例子包括但不限于調(diào)味混合物、食品、化妝品、甜食、軟飲料和含酒精飲料、口香糖、牙膏、牙線、漱口水、抗斑、抗牙齦炎組合物、香波、去屑香波、乳液、除臭劑、須后乳液、剃須凝膠、剃須輔助組合物、香水、皮膚消毒組合物、喉片、潤喉糖、可咀嚼抗酸片或者藥物組合物或藥物，包括抗炎組合物、用于治療鼻部癥狀、用于上消化道疼痛、用于治療感冒癥狀、用于減輕咳嗽、用于緩解灼熱引起的不適或者用于足部治療的組合物等。
還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物可以與其它有助于將組合物的成分摻入上述消費(fèi)品的輔助化合物結(jié)合使用。所述輔助化合物的例子包括但不限于，溶劑，諸如乙醇或丙二醇；緩釋劑或凝膠劑，諸如羥烷基纖維素或淀粉、改性淀粉；以及各種載體，諸如無定形二氧化硅、氧化鋁或活性炭。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠知曉如何將本發(fā)明組合物摻入消費(fèi)品中。
實(shí)驗(yàn)列舉以下實(shí)施例，以向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全公開和描述如何獲得、使用和/或評價(jià)本發(fā)明組合物的相關(guān)操作和方法，所述實(shí)施例純粹是示例性的，并不視作本發(fā)明人對其發(fā)明范圍的限制。我們已經(jīng)努力確保數(shù)量(例如含量、溫度等)以及味道和冷卻強(qiáng)度評價(jià)的準(zhǔn)確度，但應(yīng)當(dāng)會引起一些錯(cuò)誤和偏差。除非另有說明，份是重量份，溫度是℃(攝氏度)或者是環(huán)境溫度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
用于器官感覺實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品水溶液是通過將適量產(chǎn)品溶于丙二醇PG并將PG溶液加入適量水中而得到的。
對比實(shí)施例1-9WS-3和乳酸薄荷酯的二元混合物通過將定量的WS-3和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-3和乳酸薄荷酯的混合物。將不會自發(fā)固化的混合物機(jī)械混合(振動)0.5-3分鐘或加入WS-3和/或ML晶種。實(shí)施例1-9的結(jié)果見下表2所示。
表2
對比實(shí)施例10-18WS-23和乳酸薄荷酯的二元混合物通過將定量的WS-23和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。將不會自發(fā)固化的混合物機(jī)械混合(振動)0.5-3分鐘或加入WS-23和/或ML晶種。結(jié)果見下表3所示。
表3
對比實(shí)施例19-22WS-3的MPD溶液和WS-23的MPD溶液通過將定量的WS-3或WS-23在升溫下溶于MPD并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-3的MPD溶液或WS-23的MPD溶液。將不會自發(fā)固化的溶液分別加入WS-3或WS-23晶種。結(jié)果見下表4所示。
表4
對比實(shí)施例23-26WS-3的MMG溶液和WS-23的MMG溶液通過將定量的WS-3或WS-23在升溫下溶于MMG并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-3的MMG溶液或WS-23的MMG溶液。將不會自發(fā)固化的溶液分別加入WS-3或WS-23晶種。結(jié)果見下表5所示。
表5
對比實(shí)施例27-291-薄荷醇和乳酸薄荷酯的二元混合物通過將定量的1-薄荷醇和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至約23℃而制備1-薄荷醇和乳酸薄荷酯的混合物?；旌衔锛尤氡『纱己?或ML晶種。50％∶50％的混合物的結(jié)晶需要定期加入晶種并于+10.2℃固化，所述溫度略高于US 2004/0018954(+8.2℃)中報(bào)道的溫度。結(jié)果見下表6所示。
表6
對比實(shí)施例30兩種環(huán)己烷羧酰胺和乳酸薄荷酯二者的混合物通過將5g WS-3、5g乳酸薄荷酯和5g N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺共熔制備WS-3、乳酸薄荷酯和N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺的混合物。通過冷卻至實(shí)驗(yàn)室環(huán)境溫度，混合物自發(fā)聚合。
本發(fā)明實(shí)施例31-38含有WS-3作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體的ML的組合物通過將定量的WS-3、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-3、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。將不會自發(fā)固化的混合物機(jī)械混合(振動)0.5-3分鐘和/或加入WS-3、WS-23和/或ML晶種。結(jié)果見下表7所示。
表7
本發(fā)明實(shí)施例39通過捏合法制備含有WS-3作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體的ML的組合物在旋轉(zhuǎn)的燒瓶中于室溫和大氣壓下經(jīng)12小時(shí)捏合18g WS-3、18gWS-23和24gML的混合物。得到的組合物是澄清透明的液體，并含約30％WS-3、約30％WS-23和約40％乳酸薄荷酯。
本發(fā)明實(shí)施例40-43含有WS-14作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體的ML的組合物通過將定量的WS-14、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)而制備WS-14、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。將不會自發(fā)固化的混合物機(jī)械混合(振動)0.5-3分鐘和/或加入WS-14、WS-23和/或ML晶種。結(jié)果見下表8所示。
表8
本發(fā)明實(shí)施例44
含有WS-5作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體的ML的組合物將5g高度純化的WS-5(純度99％+；熔點(diǎn)約82℃)與等量的WS-23(5g)和ML(5g)共熔得到15g含約等重量份WS-5、WS-23和乳酸薄荷酯的澄清透明的液體組合物。冷卻至室溫后，組合物在環(huán)境溫度和大氣壓或接近大氣壓下，經(jīng)過振動和加入WS-5、WS-23和ML晶種后，仍然保持其液體狀態(tài)。
本發(fā)明實(shí)施例45含有WS-5作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺、ML和額外組分p-薄荷烷-3-羧酸(WS-30)的甘油醚的組合物將5g高度純化的WS-5(純度99％+；熔點(diǎn)約82℃)與5g WS-23、5gML和5g p-薄荷烷-3-羧酸的甘油醚(也是現(xiàn)有技術(shù)中已知稱為WS-30的一種液體冷卻劑)共熔，得到20g含約25％WS-5、約25％WS-23、約25％乳酸薄荷酯和約25％WS-30的澄清透明的液體組合物。冷卻至室溫后，組合物在經(jīng)過振動和加入WS-5、WS-23和ML晶種后仍然保持其液體狀態(tài)。
本發(fā)明實(shí)施例46會WS-5作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺、ML和額外組分戊二酸單薄荷基酯的組合物將5g高度純化的WS-5(純度99％+；熔點(diǎn)約82℃)與5g WS-23、5gML和5g液體冷卻劑戊二酸單薄荷基酯(MMG)共熔，得到20g含約25％WS-5、約25％WS-23、約25％乳酸薄荷酯和約25％MMG的澄清透明的液體組合物。冷卻混合物至室溫后，組合物在經(jīng)過振動和加入WS-5、WS-23和ML晶種后仍然保持其液體狀態(tài)。
本發(fā)明實(shí)施例47含WS-5作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺、ML和額外組分MPD的組合物將5g高度純化的WS-5(純度99％+；熔點(diǎn)約82℃)與5g WS-23、5gML和5g液體冷卻劑甲氧基丙二醇(MPD)共熔，得到20g含約25％WS-5、約25％WS-23、約25％乳酸薄荷酯和約25％MPD的澄清透明的液體組合物。冷卻組合物至室溫后，組合物在經(jīng)過振動和加入WS-5、WS-23和ML晶種后仍然保持其液體狀態(tài)。
本發(fā)明實(shí)施例48-53含有N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)異構(gòu)體的ML的組合物通過將定量的N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺(熔點(diǎn)146-148℃)、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并將其冷卻至實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境溫度(20-25℃)，制備作為環(huán)狀羧酰胺的N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。將不會自發(fā)固化的混合物機(jī)械混合(振動)0.5-3分鐘和/或加入WS-3、WS-23和/或ML晶種。結(jié)果見下表9所示。
表9
本發(fā)明實(shí)施例54含有WS-3作為環(huán)己烷羧酰胺、WS-23作為無環(huán)羧酰胺、辣椒堿作為額外的無環(huán)羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體的ML的組合物將辣椒堿0.1g(來自Aldrich)加入5g實(shí)施例39得到的混合物中，得到澄清的溶液。該溶液在加入作為晶種的各組分后仍保持其液態(tài)。
本發(fā)明實(shí)施例55-60本發(fā)明組合物的協(xié)同冷卻效果的闡述A.各冷卻劑的冷卻強(qiáng)度值。對于各種冷卻劑，本發(fā)明使用的冷卻強(qiáng)度值是那些現(xiàn)有技術(shù)中公認(rèn)并且還可以使用專門的評價(jià)方式確定，所述評價(jià)方式基于順序稀釋法，由Millennium SpecialtyChemical的員工作出，即將樣品控制稀釋為強(qiáng)度約等于WS-3的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。對于實(shí)施例55-60，使用WS-3的10ppm水溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液并設(shè)定為標(biāo)準(zhǔn)冷卻強(qiáng)度10.0。隨后根據(jù)冷卻劑近似濃度的感觀測定設(shè)定各個(gè)冷卻劑的相應(yīng)的有關(guān)冷卻強(qiáng)度，要求所述感觀測定提供與標(biāo)準(zhǔn)WS-3的10ppm溶液近似的冷卻強(qiáng)度。
因此，認(rèn)定以下冷卻劑具有如下冷卻強(qiáng)度高純度WS-5的冷卻強(qiáng)度約16.7；WS-3認(rèn)定為冷卻強(qiáng)度10.0；WS-23的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約5.0；乳酸薄荷酯的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約2.9；WS-14的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約5.0；WS-30的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約1.5，N，2，2，6-四甲基環(huán)己烷-1-羧酰胺的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約1.0，而MMG的相關(guān)冷卻強(qiáng)度約3.5。
B.測量組合物的冷卻強(qiáng)度。制備本發(fā)明實(shí)施例32、35、37、44、45和52得到的冷卻劑組合物的水溶液。各個(gè)溶液含組合物總濃度為10ppm。通過與強(qiáng)度認(rèn)定為10.0的WS-3的10ppm標(biāo)準(zhǔn)水溶液比較，使用0(零)-10范圍的冷卻劑強(qiáng)度對這些溶液進(jìn)行感觀測定。
根據(jù)下式計(jì)算數(shù)學(xué)預(yù)期值mathematically expected scores(ES)(ES)＝[CS1(A％100)+CS2(B％100)+CS3(C％100)]其中CS1、CS2和CS3分別表示環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯的冷卻強(qiáng)度，其中A％、B％和C％分別表示組合物中存在的環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯的重量百分比。
各種本發(fā)明組合物的10ppm溶液的對比結(jié)果見下表10所示。
表10
本申請通篇參考了各種公開的文獻(xiàn)。因此本申請將這些公開的文獻(xiàn)全文引作參考。
在不背離本發(fā)明范圍或主旨的情況下對本發(fā)明作出各種改型和變化，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。根據(jù)此處公開的本發(fā)明說明書和實(shí)施內(nèi)容，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是顯而易見的。說明書和實(shí)施例僅視為示例性的，以下權(quán)利要求將指明本發(fā)明的實(shí)際范圍和主旨。
權(quán)利要求
1.一種生理學(xué)冷卻組合物，其含有a)至少一種通式1的環(huán)己烷羧酰胺， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基，且其中X是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；b)至少一種通式2的無環(huán)羧酰胺， 其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基；且其中X1是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；c)至少一種通式ML的乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體，
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物至少基本不含溶劑、基本不含薄荷醇，并且在環(huán)境溫度和大氣壓下是穩(wěn)定的液體。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括以下結(jié)構(gòu)的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺
4.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括具有以下通式的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸的乙基酯
5.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括基本上純凈的具有以下通式的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸的乙基酯的(1R，2S，5R)-異構(gòu)體
6.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括以下結(jié)構(gòu)的N-叔丁基-p-薄荷烷-3-羧酰胺
7.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括具有以下通式的N-取代的二氫環(huán)香葉基酰胺
8.權(quán)利要求7的組合物，其中N-取代的環(huán)香葉基酰胺包括N-取代的二氫環(huán)香葉基酰胺的順式和反式異構(gòu)體的混合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物在環(huán)境溫度和大氣壓下是液體。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中組合物基本不含溶劑。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中組合物經(jīng)過機(jī)械攪拌和/或加入所述組合物的一種或多種成分的晶體或粉末作為晶種的情況下保持液態(tài)。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物基本不含溶劑。
13.權(quán)利要求1的組合物，其包括a)約4％-約90％重量環(huán)己烷羧酰胺；b)約4％-約90％重量無環(huán)羧酰胺；和c)約4％-約90％重量乳酸薄荷酯。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物含少于約10％重量薄荷醇。
15.權(quán)利要求11的組合物，其中組合物基本不含薄荷醇。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中組合物基本不含薄荷醇。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中無環(huán)羧酰胺包括以下結(jié)構(gòu)的2-(1-甲基乙基)-N，2，3-三甲基丁酰胺
18.權(quán)利要求1的組合物，其中無環(huán)羧酰胺包括式2b的化合物， 其中X1和R各自獨(dú)立地是低級直鏈或低級支鏈烷基。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，而無環(huán)羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-(1-甲基乙基)丁酰胺。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸的乙基酯，無環(huán)羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-(1-甲基乙基)丁酰胺。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)己烷羧酰胺包括基本上純的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-羰基]甘氨酸的乙基酯的(1R，2S，5R)-異構(gòu)體，無環(huán)羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-(1-甲基乙基)丁酰胺。
22.權(quán)利要求1的組合物，其含有呈其立體異構(gòu)體混合物形式的乳酸薄荷酯。
23.權(quán)利要求1的組合物，其包括基本純凈的以下結(jié)構(gòu)的乳酸薄荷酯的2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體
24.權(quán)利要求19的組合物，其包括基本純凈的以下結(jié)構(gòu)的乳酸薄荷酯的2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體
25.權(quán)利要求20的組合物，其包括基本純凈的以下結(jié)構(gòu)的乳酸薄荷酯的2S-(1R，2S，5R)立體異構(gòu)體
26.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括琥珀酸單薄荷基酯、戊二酸單薄荷基酯、薄荷氧基丙二醇、薄荷酮縮甘油、異蒲勒醇、p-薄荷烷-3，8-二醇、p-薄荷烷-3-羧酸的甘油酯，或其任意組合。
27.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括溶劑。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中溶劑包括乙醇、丙二醇、二甲亞砜、甘油、異丙醇、肉豆蔻酸異丙基酯或其任意組合。
29.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物是噴霧干燥、共干燥或微膠囊形式的。
30.權(quán)利要求29的組合物，進(jìn)一步包括緩釋劑和/或凝膠劑。
31.一種制備液體生理學(xué)冷卻組合物的方法，包括以下步驟a)提供至少一種通式1的環(huán)己烷羧酰胺， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基，且其中X是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；b)提供至少一種通式2的無環(huán)羧酰胺， 其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地是氫、直鏈烷基、支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基；且其中X1是直鏈烷基、支鏈烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；c)提供至少一種通式ML的乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體， d)在有效提供所述液體生理學(xué)冷卻組合物的條件下將所述至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯立體異構(gòu)體混合在一起。
32.權(quán)利要求31的方法，其中有效提供所述液體生理學(xué)冷卻組合物的條件包括將環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯的混合物共熔或捏合在一起，以提供液體生理學(xué)冷卻劑組合物。
33.權(quán)利要求31的方法，其中步驟d)進(jìn)一步包括在混合之前將環(huán)己烷羧酰胺、無環(huán)羧酰胺和乳酸薄荷酯熔化。
34.權(quán)利要求31的方法，其中有效提供所述液體生理學(xué)冷卻組合物的條件包括基本上不存在溶劑和基本上不存在薄荷醇。
35.含有權(quán)利要求1組合物的消費(fèi)品。
36.如權(quán)利要求35的消費(fèi)品，其中消費(fèi)品是調(diào)味混合物、食品、點(diǎn)心、飲料、口香糖、牙膏、牙線、漱口水、抗色斑組合物、抗牙齦炎組合物、喉片、潤喉糖、抗酸片或者藥物的或醫(yī)療的組合物。
37.如權(quán)利要求35的消費(fèi)品，其中消費(fèi)品是適用于人消耗的。
38.如權(quán)利要求31的消費(fèi)品，其中消費(fèi)品適用于哺乳動物皮膚的局部應(yīng)用。
39.如權(quán)利要求35的消費(fèi)品，其中消費(fèi)品是化妝品、香波、乳液、除臭劑、須后乳液、剃須凝膠、剃須膏、香水或肥皂。
40.通過權(quán)利要求31的方法制備的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明一方面提供了一種生理學(xué)冷卻組合物，其含有至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體。另一方面，公開了一種制備所述組合物的方法。再一方面，公開了含有一種生理學(xué)冷卻組合物的各種消費(fèi)品，所述組合物含有至少一種環(huán)己烷羧酰胺、至少一種無環(huán)羧酰胺和至少一種乳酸薄荷酯的立體異構(gòu)體。
文檔編號A61K31/215GK1960644SQ200580017388
公開日2007年5月9日 申請日期2005年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者M·B·厄曼, P·J·維蘭, J·W·斯諾 申請人:千年特殊化學(xué)公司