專利名稱：用作分枝桿菌抑制劑的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的取代的喹啉衍生物，所述喹啉衍生物用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海魚分枝桿菌(M.Marinum)引起的疾病。
背景技術(shù)：
結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病(TB)這種遍布全世界的嚴重和潛在致命性感染的病原體。世界衛(wèi)生組織所作評估顯示，每年有超過8百萬人感染TB，同時每年有2百萬人死于結(jié)核病。最近十年，TB病例在全世界增加了20％，其中最貧困地區(qū)負擔最重。如果這種趨勢繼續(xù)下去，在未來20年內(nèi)TB發(fā)病率將增加41％。自引入有效的化學療法五十年來，TB仍是世界上繼AIDS之后導(dǎo)致成人死亡的主要傳染性原因。使TB流行復(fù)雜化的是多抗藥性菌株的不斷增加及與HIV的致命性共生。HIV陽性且感染TB的人發(fā)展活動性TB的可能性是HIV陰性的人的30倍，TB是造成全球1/3HIV/AIDS患者死亡的原因。
現(xiàn)有治療結(jié)核病的方法都涉及多種藥物的組合。例如美國公共健康服務(wù)部(Public Health Service)推薦的方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺組合使用兩個月，然后異煙肼和利福平再單獨使用四個月。感染HIV的患者再繼續(xù)使用這些藥物七個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌多抗藥性菌株的患者，在組合療法中加入乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等藥物。既不存在在結(jié)核病的臨床治療上有效的單一藥物，也不存在使治療期有可能少于六個月的任何藥物組合。
醫(yī)學上對能夠提供有利于患者和藥物提供者依從性的方案以改善現(xiàn)有治療的新藥物具有較大要求。為期較短和要求較少監(jiān)控的治療方案是實現(xiàn)這個目的的最好方法。在同時給予四種藥物的加強期或稱殺菌期(bactericidal phase)，治療效果大部分出現(xiàn)在最初2個月；細菌負荷大大減少，患者轉(zhuǎn)為無感染。需要4-6個月的維持期或稱滅菌期(sterilizing phase)，以除去頑固的桿菌，使復(fù)發(fā)的危險減至最低?？s短治療期至2個月或以下的有效滅菌藥物將非常有益。要求較少的加強監(jiān)控以利于依從性的藥物也是需要的。顯然，同時減少總治療期和給藥頻率的化合物將提供最大的益處。
使TB流行復(fù)雜化的是出現(xiàn)越來越多的多抗藥性菌株或MDR-TB。全球所有病例中多達4％被認為是MDR-TB--其對標準四藥中最有效的藥物異煙肼和利福平具有抗性。MDR-TB不加治療時會致命，而通過標準療法也不能得以充分治療，因此其治療需要“二線”藥物長達2年。這些藥物通常有毒、昂貴和效力較低。在缺乏有效療法的情況下，傳染性MDR-TB患者持續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產(chǎn)生新的感染。醫(yī)療上迫切需要具有新的作用機理的新藥物，這種藥物很可能顯示對MDR菌株的活性。
本發(fā)明的目的是提供新型的化合物，特別是取代的喹啉衍生物，其具有抑制分枝桿菌生長的特性，因此可用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌(M.smegmatis)和海魚分枝桿菌引起的疾病。
取代的喹啉已經(jīng)在US 5,965,572(美國)中公開，用于治療抗生素抗性感染，并在WO 2004/34265中公開，用以抑制細菌微生物的生長。WO 2004/011436描述了作為抗分枝桿菌藥物的喹啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式(I)的取代喹啉衍生物 其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式，其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2或3的整數(shù)；s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；鹵素；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R4和R5各自獨立為氫、烷基或芐基；或者R4和R5以及它們連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，各所述環(huán)任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R6基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫、烷基、羥基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一個或兩個Het取代的烷基、一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-或Ar-C(＝O)-；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；
鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代；條件是當基團 位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時；則s為1、2、3或4。
發(fā)明詳述在本申請的范圍內(nèi)，烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代。優(yōu)選烷基為甲基，乙基或環(huán)己基甲基。更優(yōu)選烷基為C1-6烷基，其作為基團或基團的部分包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
在本申請的范圍內(nèi)，Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為萘基或苯基，各自任選被1或2個鹵素取代基取代。
在本申請的范圍內(nèi)，Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。優(yōu)選Het為噻吩基。
在本申請的范圍內(nèi)，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基，鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。優(yōu)選鹵素為溴、氟或氯，優(yōu)選鹵代烷基為三氟甲基。
在本申請的范圍內(nèi)，喹啉部分如下編號 基團 R2、R7和R1可位于喹啉部分的任何可用位置上。
不論何時在下文中使用，術(shù)語“式(I)化合物”或其任何亞群意在也包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的季銨、它們的互變異構(gòu)形式和它們的立體化學異構(gòu)形式。特別有興趣的是立體化學純的式(I)化合物。
本發(fā)明的一個目標實施方案涉及以下式(I)化合物、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2或3的整數(shù)；s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；鹵素；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R4和R5各自獨立為氫、烷基或芐基；或者R4和R5以及它們連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，它們?nèi)芜x被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R6基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫、烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一個或兩個Het取代的烷基、一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代；
條件是當基團 位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時；則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群，條件是當基團 位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位時，則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群，條件是當基團 位于喹啉部分的3位時；則s為1、2、3或4。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群，條件是基團 不位于喹啉部分的3位。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中該化合物具有下式 優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I-a-1)化合物或其任何亞群。
優(yōu)選本發(fā)明涉及式(I-a-1-1)化合物或其任何亞群 其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式。
優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中該化合物具有下式 優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中該化合物具有下式 優(yōu)選本發(fā)明涉及上述式(I)化合物或其任何亞群，其中R1為氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p為等于1、2、3或4的整數(shù)；具體地說為1或2；更具體地說為1；s為整數(shù)0或1；R2為氫；烷基；羥基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基；Ar；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵；具體地說R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式 的基團，其中Y為O；更具體地說R2為氫、鹵素或烷基，再更具體地說R2為氫或烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；具體地說為Ar；q為等于0、1、2或3的整數(shù)；具體地說為1；R4和R5各自獨立為氫、烷基或芐基；或者R4和R5以及它們連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，它們?nèi)芜x被烷基和嘧啶基取代；具體地說R4和R5為烷基；更具體地說R4和R5為C1-6烷基，優(yōu)選甲基；R6為氫、鹵素或烷基；或者兩個鄰位R6基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1的整數(shù)；R7為氫或Ar；具體地說為氫或苯基；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素或羥基取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；鹵素為選自氟、氯和溴的取代基。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選R1為氫、鹵素、Ar、Het、烷基或烷氧基。更優(yōu)選R1為氫、鹵素、Ar、烷基或烷氧基；再更優(yōu)選R1為鹵素。最優(yōu)選R1為溴或氯。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選p等于1或2。更優(yōu)選p等于1。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選R2為氫；鹵素；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵。
同樣，上述式(I)化合物或其任何亞群的一個目標組為以下化合物，其中R2為氫；烷基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；單或二(烷基)氨基；Ar；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵。更優(yōu)選R2為氫、鹵素、烷基、烷氧基或烷硫基。再更優(yōu)選R2為氫、鹵素或C1-6烷基(例如乙基)。最優(yōu)選R2為氫或C1-6烷基(例如乙基)。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選R3為萘基、苯基或Het，各自任選被1或2個取代基取代，該取代基優(yōu)選為鹵素或鹵代烷基，最優(yōu)選為鹵素。更優(yōu)選R3為任選取代的萘基或任選取代的苯基。最優(yōu)選R3為萘基或任選取代的苯基(例如3-鹵代苯基或3，5-二鹵代苯基)。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，q等于0、1或2。更優(yōu)選q等于1。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，R4和R5各自獨立為氫或烷基，更優(yōu)選氫或C1-6烷基，例如甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，R4和R5以及它們連接的N形成選自以下的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，優(yōu)選被烷基取代，最優(yōu)選被甲基或乙基取代。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。更優(yōu)選R6為氫、烷基或鹵素。最優(yōu)選R6為氫。優(yōu)選r為1或2。更優(yōu)選r為1。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選R7為氫、甲基或Ar，更優(yōu)選氫或Ar，例如苯基。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選R8為氫、烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一個或兩個Het取代的烷基、一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-。
對于上述式(I)化合物或其任何亞群，優(yōu)選s為等于0或1的整數(shù)。
上述式(I)化合物或其任何亞群的一個目標組為以下化合物，其中R1為鹵素，具體地說為溴；p等于1；s等于0或1；R2為氫、鹵素或烷基；具體地說為氫或烷基；
R3為任選取代的苯基或任選取代的萘基，具體地說為3-鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基或萘基；R4和R5為C1-6烷基，具體地說為甲基；R6為氫，r為1；R7為氫或Ar，具體地說為氫或苯基。
本發(fā)明的目標中間體為式(II)的中間體 其中R1、R2、R6、R7、p和s如上文定義，具體地說目標中間體為式(II-a)的中間體 其中R1、R2、R6、R7、p和s如上文定義。
藥物可接受酸加成鹽定義為上述式(I)化合物或其任何亞群包括能夠形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用適當?shù)乃幔鐭o機酸如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸，處理上述式(I)化合物或其任何亞群的堿形式而獲得。
含有酸性質(zhì)子的上述式(I)化合物或其任何亞群也可通過用適當?shù)挠袡C和無機堿處理，轉(zhuǎn)化為它們的治療活性無毒堿加成鹽形式。適當?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬鹽和堿土金屬鹽特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，有機堿的鹽如芐星(benzathine)鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽、羥基胺(hybramine)鹽，以及氨基酸的鹽如精氨酸鹽和賴氨酸鹽。
反過來，所述酸或堿加成鹽形式可通過用適當?shù)膲A或酸處理，轉(zhuǎn)化為游離形式。
本申請范圍內(nèi)所用術(shù)語“加成鹽”也包括上述式(I)化合物或其任何亞群及其鹽能夠形成的溶劑合物。這種溶劑合物包括例如水合物和醇化物。
上文所用術(shù)語“季胺”定義上述式(I)化合物或其任何亞群能夠通過上述式(I)化合物或其任何亞群的堿性氮與適當季銨化劑之間的反應(yīng)形成的季胺鹽，季銨化劑如任選被取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵(如甲基碘或芐基碘)。也可使用其它具有良好離去基團的反應(yīng)物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺具有帶正電荷的氮。藥物可接受的反荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所選的反荷離子可用離子交換樹脂引入。
本文所用術(shù)語“立體化學異構(gòu)體形式”定義上述式(I)化合物或其任何亞群可擁有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有提及或指明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更具體的說，手性(stereogenic)中心可具有R-或S-構(gòu)型。二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式構(gòu)型。上述式(I)化合物或其任何亞群的立體化學異構(gòu)體形式顯然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名慣例，當分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的手性中心時，給予最小編號的手性中心即參考中心R或S標記(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)。第二手性中心的構(gòu)型用相對標記[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始終規(guī)定為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構(gòu)型，第二中心是R，則立體標記規(guī)定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中環(huán)編號最低的不對稱碳原子上的位置始終強制在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面(mean plane)的“α”位。最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)中另一個不對稱碳原子上的位置相對于最優(yōu)先取代基在參考原子上的位置，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的同一側(cè)則記為“α”，如果是在環(huán)系統(tǒng)所確定的中間平面的另一側(cè)則記為“β”。
上述式(I)化合物或其任何亞群和某些中間體化合物其結(jié)構(gòu)中總是具有至少一個手性中心，這可導(dǎo)致出現(xiàn)至少兩個立體化學不同的結(jié)構(gòu)。
用下述方法制備的上述式(I)化合物或其任何亞群可以合成為對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，所述對映異構(gòu)體可按本領(lǐng)域公知的拆分方法相互分離。上述式(I)化合物或其任何亞群的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶分離，然后用堿從中釋放出對映異構(gòu)體。分離上述式(I)化合物或其任何亞群的對映異構(gòu)體形式的另一種方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。假如反應(yīng)立體特異性地發(fā)生，則所述純立體化學異構(gòu)體形式也可從適當原料的相應(yīng)純立體化學異構(gòu)體形式衍生。優(yōu)選如果需要得到特定的立體異構(gòu)體，所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純原料。
上述式(I)化合物或其任何亞群的互變異構(gòu)體形式有意包括其中例如烯醇基被轉(zhuǎn)化為酮基(酮-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象)的上述式(I)化合物或其任何亞群。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式有意包括其中一個或幾個季氮原子被氧化成所謂N-氧化物的上述式(I)化合物或其任何亞群，特別是其中胺基團的氮被氧化的N-氧化物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的藥理學活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前體藥物”)，其在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。前體藥物對靶受體的效力通常(但不總是)比它們降解而成的化合物低。當所需的化合物具有使其給藥困難或無效的化學或物理特性時，前體藥物特別有用。例如，所需的化合物可能只不過溶解不良，可能難以運輸通過粘膜上皮，或可能其血漿半衰期短得不符合需要。更多關(guān)于前體藥物的討論可參見Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，第112-176頁和Drugs，1985，29，第455-473頁。
本發(fā)明的藥理學活性化合物的前體藥物形式通常是具有酯化或酰胺化酸基團的上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式。這種酯化的酸基團包括式-COORx的基團，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或以下基團之一 酰胺化的基團包括式-CONRyRz的基團，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
具有氨基的本發(fā)明化合物可用酮或醛如甲醛衍生形成曼尼希堿。這種堿在水溶液中以一級動力學水解。
本發(fā)明的化合物意外地顯示適合用于治療分枝桿菌疾病，特別是由致病性分枝桿菌引起的疾病，包括抗藥性和多抗藥性分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和海魚分枝桿菌。因此本發(fā)明也涉及上文定義的上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式，它們用作藥物。
本發(fā)明也涉及包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。為了給藥目的，本發(fā)明的化合物可配制成各種藥物形式。作為適當組合物的例證的是全身給藥藥物通常所采用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，有效量的特定化合物(任選以加成鹽形式)作為活性成分與藥物可接受載體緊密組合，取決于給藥所需的制劑形式，所述載體可采取多種的形式。這些藥物組合物宜為特別是適合口服給藥或胃腸外注射的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可以采用任何平常的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，采用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑表示最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，載體通常包括至少占大部分的無菌水，盡管可包括其它成分，例如以幫助溶解。例如可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖的混合溶液。也可制備可注射混懸劑，在這種情況下可采用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括設(shè)計成在使用之前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。
取決于給藥的方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％(重量)、更優(yōu)選0.1-70％(重量)的式(I)活性成分或其任何亞群，和優(yōu)選1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.9％(重量)的藥物可接受載體，所有百分比均基于總組合物。
藥物組合物可另外包含各種本領(lǐng)域公知的其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
尤其有利的是將上述藥物組合物配制成單一劑量形式，以使給藥容易和劑量一致。本文所用的“單位劑量形式”指適合作為單一劑量的物理分立單位，各單位包含經(jīng)計算會產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性成分以及所需藥物載體。這種單位劑量形式的實例是片劑(包括劃痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末劑小包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液劑或混懸劑等，及它們的分離多倍劑(segregatedmultiple)。本發(fā)明化合物的日劑量當然隨所用的化合物、給藥方式、所需的治療和所確證的分枝桿菌疾病而變化。不過一般來說，當以不超過1克的日劑量給予本發(fā)明化合物，例如在10-50mg/kg體重范圍內(nèi)時，會獲得滿意的結(jié)果。
另外，本發(fā)明也涉及上述式(I)化合物或其任何亞群、其藥物可接受酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)體形式，其互變異構(gòu)體形式和其N-氧化物形式，以及其任何上述藥物組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療分枝桿菌疾病。
因此，在另一個方面，本發(fā)明提供治療患分枝桿菌疾病或有患分枝桿菌疾病風險的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物。
本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組合。
因此，本發(fā)明也涉及(a)上述式(I)化合物或其任何亞群和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
本發(fā)明也涉及用作藥物的(a)上述式(I)化合物或其任何亞群和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的(a)上述式(I)化合物或其任何亞群和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的藥物組合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。
可與上述式(I)化合物或其任何亞群組合的其它分枝桿菌藥物是例如利福平；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；莫西沙星；乙胺丁醇；鏈霉素；對氨基水楊酸；環(huán)絲氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹諾酮類/氟喹諾酮類如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星；大環(huán)內(nèi)酯如克拉霉素、氯法齊明、阿莫西林-克拉維酸合劑、利福霉素、利福布汀、利福噴汀。
優(yōu)選本發(fā)明上述式(I)化合物或其任何亞群與利福噴汀和莫西沙星組合。
一般制備本發(fā)明化合物通常可通過一系列步驟制備，它們各自為技術(shù)人員所已知。
式(I)化合物可通過在合適偶聯(lián)劑和合適溶劑存在下，任選在合適堿存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)而制備，偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、secBuLi，溶劑例如四氫呋喃，堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2或N，N-二異丙基胺或三甲基乙二胺。
在以上反應(yīng)中，獲得的式(I)化合物可被分離，如果需要，根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法學純化，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜。在式(I)化合物結(jié)晶的情況下，它可通過過濾分離。否則，結(jié)晶可由加入合適溶劑引起，例如水；乙腈；醇，例如甲醇、乙醇；和所述溶劑的組合物?；蛘?，可蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，然后通過色譜純化殘留物(例如反相HPLC、快速色譜等)。反應(yīng)混合物也可通過色譜純化而不預(yù)先蒸發(fā)溶劑。也可通過蒸發(fā)溶劑后在合適溶劑中重結(jié)晶來分離式(I)化合物，合適溶劑例如水；乙腈；醇，例如甲醇；和所述溶劑的組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到應(yīng)使用什么方法，什么溶劑最適合使用，或發(fā)現(xiàn)最合適的分離方法屬于常規(guī)實驗。
可根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，通過將式(I)化合物互相轉(zhuǎn)化，進一步制備式(I)化合物。
可按照本領(lǐng)域公知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^使式(I)原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過苯甲酸或鹵代過苯甲酸如3-氯過苯甲酸、過氧化鏈烷酸如過氧化乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷和這些溶劑的混合物。
通過在合適催化劑、合適溶劑和合適堿存在下與 反應(yīng)，可將其中R1代表鹵素的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表Het(例如比啶基)的式(I)化合物，催化劑例如Pd(PPh3)4，溶劑例如二甲基醚或醇如甲醇等，堿例如碳酸鈉或碳酸鉀。
通過在合適催化劑、合適溶劑存在下與Sn(CH3)4反應(yīng)，可將其中R1代表鹵素的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表甲基的式(I)化合物，催化劑例如Pd(PPh3)4，溶劑例如甲苯。
本發(fā)明中的某些式(I)化合物和某些中間體可由立體化學異構(gòu)體形式的混合物組成。所述化合物和所述中間體的純立體化學異構(gòu)體形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法來獲得。例如，非對映異構(gòu)體可通過物理方法如選擇性結(jié)晶或者色譜技術(shù)如逆流分配法、液相色譜等方法來分離。對映異構(gòu)體可如下從外消旋混合物獲得首先用合適的拆分試劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶或者色譜技術(shù)如液相色譜等方法，物理分離所述非對映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；最后將所述分離的非對映異構(gòu)體鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映異構(gòu)體。假如可立體特異性地發(fā)生介入(intervening)反應(yīng)，則純立體化學異構(gòu)體形式也可從適當中間體和原料的純立體化學異構(gòu)體形式獲得。
另一種分離式(I)化合物和中間體的對映異構(gòu)體形式的方式涉及液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
應(yīng)當理解，在以上或以下制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可按本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜從反應(yīng)介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。
有些中間體和原料是公知的化合物，可市售獲得，或者可按本領(lǐng)域公知的方法制備。
其中 基團位于喹啉環(huán)2位、s為等于1的整數(shù)、喹啉環(huán)4位未取代的式(II)中間體由式(II-a)表示，所述中間體可通過在乙酸乙酯存在下使式(IV)中間體與苯氧基苯反應(yīng)來制備。
其中R2和R7代表氫的式(IV)中間體由式(IV-a)表示，所述中間體可通過在合適堿如氫氧化鈉存在下，使式(V)中間體與式(VI)中間體反應(yīng)來制備。

其中 基團位于喹啉環(huán)2位、s為0的式(II)中間體由式(II-b)表示，所述中間體可通過在Zn、氯代三甲基甲硅烷、1，2-二溴乙烷、Pd(PPh3)4和合適溶劑如四氫呋喃存在下，使式(VII)中間體與式(VIII)中間體反應(yīng)來制備，式(VII)中間體中W1代表合適的離去基團，例如鹵素如氯等，式(VIII)中間體中W2代表合適的離去基團，例如鹵素如氯、溴等。
其中W1代表氯的式(VII)中間體由式(VII-a)表示，所述中間體可通過使式(IX)中間體與POCl3反應(yīng)來制備。
式(IX)中間體可通過在合適溶劑和合適堿存在下，使式(X)中間體與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)來制備，溶劑例如二氯甲烷，堿例如碳酸鉀。

式(X)中間體可通過在合適溶劑如二氯甲烷存在下，使式(XI)中間體與合適氧化劑如3-氯過苯甲酸反應(yīng)來制備。
其中s為0的式(II)中間體由式(II-c)表示，所述中間體可通過在合適酸如三氟乙酸和合適溶劑如二氯甲烷存在下，使式(XII)中間體與Et3SiH反應(yīng)來制備。
式(XII)中間體可通過在合適偶聯(lián)劑和合適溶劑存在下，任選在合適堿存在下，使式(XIII)中間體與式(XIV)中間體反應(yīng)來制備，式(XIII)中間體中W3代表合適的離去基團，例如鹵素如氯或溴等，偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、secBuLi，溶劑例如四氫呋喃，堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙基胺或三甲基乙二胺。
其中基團位于喹啉環(huán)8位，R2位于2位，R7位于4位，R1位于喹啉環(huán)6位的式(XII)中間體由式(XII-a)表示，所述中間體可通過在合適偶聯(lián)劑和合適溶劑存在下，任選在合適堿存在下，使式(XV)中間體與式(XIV)中間體反應(yīng)來制備，偶聯(lián)劑例如正丁基鋰、secBuLi，溶劑例如四氫呋喃，堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二異丙基胺或三甲基乙二胺。
式(III)中間體為市售化合物，或可通過本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。例如，其中q等于1的式(III)中間體化合物由式(III-a)表示，可根據(jù)以下反應(yīng)流程(1)制備流程1 反應(yīng)流程(1)包括步驟(a)，其中適當?shù)卦诤线m的Lewis酸和合適的反應(yīng)惰性溶劑存在下，R3通過Friedel-Craft反應(yīng)與適當?shù)孽Ｂ热?-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反應(yīng)，Lewis酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2，反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷。該反應(yīng)可方便地在室溫和回流溫度之間進行。在下一步驟(b)中，通過使步驟(a)中獲得的中間體化合物與合適的胺反應(yīng)，引入氨基(例如-NR4R5)。
可通過在合適溶劑和合適酸如HCl存在下，使式(XVI)中間體和式(XVII)中間體與甲醛反應(yīng)，制備式(III)中間體，所述溶劑例如醇如乙醇。
顯然，在以上和以下反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可按本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶和色譜從反應(yīng)介質(zhì)中分離，如有必要可進一步純化。還顯然，以不只一種對映異構(gòu)體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物可通過公知的技術(shù)，特別是制備型色譜如制備型HPLC從它們的混合物中分離。通常，式(I)化合物可分離成它們的異構(gòu)體形式。
下列實施例闡明本發(fā)明而不對其進行限制。
實驗部分某些化合物中手性碳原子的絕對立體化學構(gòu)型沒有通過實驗確定。在這些情況下，首先分離出的立體化學異構(gòu)體形式標示為“A”，其次分離的標示為“B”，不再進一步指明實際的立體化學構(gòu)型。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域公知的方法如X射線衍射，明確地辨別所述“A”和“B”異構(gòu)體形式。分離方法在下文中詳細描述。
對于某些最終化合物，立體化學構(gòu)型在結(jié)構(gòu)中指出。這些構(gòu)型是相對構(gòu)型，指示有關(guān)基團位于分子的相同或相反平面 在下文中，“DIPE”被定義為二異丙基醚，“THF”被定義為四氫呋喃，“HOAc”被定義為乙酸，“EtOAc”被定義為乙酸乙酯。
A.中間體化合物的制備實施例A1中間體1和中間體2的制備 5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.221mol)在NaOH 3N(500ml)中的混合物在80℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入4-苯基-2-丁酮(0.221mol)。攪拌混合物，回流90分鐘，冷卻至室溫，用HOAc酸化至pH＝5。過濾出沉淀，用H2O洗滌，干燥。收率75g(95％)中間體1和中間體2的混合物。
實施例A2中間體3的制備 中間體1和中間體2在1，1′-氧雙[苯](600ml)中的混合物(0.21mol)在300℃下攪拌12小時。加入EtOAc?；旌衔镉肏Cl 6N萃取三次，用K2CO3固體堿化，用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(36g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率11g(16％)中間體3。
實施例A3中間體4的制備 1-(3-氟苯基)乙酮(0.195mol)、甲醛(0.235mol)和NH(CH3)2·HCl(0.235mol)在乙醇(300ml)和濃HCl(1ml)中的混合物攪拌并回流過夜，然后恢復(fù)至室溫。過濾沉淀，用乙醇洗滌，干燥。蒸發(fā)母液(motherlayer)。殘留物吸收在二乙醚中。過濾沉淀，用二乙醚洗滌，干燥。該級分吸收在K2CO310％中。沉淀用CH2Cl2洗滌，干燥。收率18.84g(49％)中間體4。
實施例A4a.中間體5的制備 6-溴-2(1H)-喹啉酮(0.089mol)在POCl3(55ml)中的混合物在60℃攪拌過夜，然后在100℃持續(xù)3小時，蒸發(fā)溶劑。殘留物吸收在CH2Cl2中，倒入冰水，用NH4OH堿化，濃縮，經(jīng)celite過濾，用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。收率14.5g中間體5(67％)。
b.中間體6的制備 Zn(0.029mol)和1，2-二溴乙烷(0.001mol)在THF(6ml)中的混合物攪拌并回流10分鐘，然后冷卻至室溫。加入氯代三甲基甲硅烷(0.001mol)。室溫攪拌混合物30分鐘。在5℃下滴加溴代甲基苯(0.025mol)的THF溶液(25ml)，持續(xù)90分鐘。在0℃下攪拌混合物2小時。加入中間體5(按照A4.a制備)(0.021mol)的THF溶液(75ml)。加入Pd(PPh3)4(0.0008mol)。攪拌混合物，回流2小時，然后冷卻至室溫，倒入NH4Cl 10％，用EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌，然后用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(12g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/CH2Cl250/50；20-45μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。第二級分的收率2.5g中間體6。
實施例A5a.中間體7的制備 在-50℃下將nBuLi(1.6M)(0.066mol)滴加到6-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.055mol)在THF(150ml)中的混合物中?；旌衔镌?50℃下攪拌1小時。-70℃下加入苯甲醛(0.066mol)的THF溶液(70ml)。混合物在-70℃下攪拌1小時，0℃下倒入H2O中，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(15g)從DIPE/iPrOH中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率7.6g中間體7(46％)。
b.中間體8的制備 中間體7(按照A5.a制備)(0.021mol)、Et3SiH(0.21mol)和CF3COOH(0.21mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。加入H2O?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。分離有機層，用K2CO310％洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(8g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率3.8g(64％，m.p.66℃)。
實施例A6a.中間體9的制備 在-70℃、N2氣流下將正丁基鋰(0.055mol)緩慢加入7-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.037mol)在THF(100ml)中的混合物。攪拌混合物2小時，然后加入苯甲醛(0.055mol)的THF溶液(55ml)。攪拌混合物3小時，在-20℃下加入水，混合物用EtOAc萃取。分離有機層，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(12.2g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 80/20；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率6.1g中間體9(56％)。
b.中間體10的制備 中間體9(按照A6.a制備)(0.0205mol)、Et3SiH(0.205mol)和CF3COOH(0.205mol)在CH2Cl2(300ml)中的混合物在室溫下攪拌7天。加入H2O?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。分離有機層，用K2CO310％洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(7.1g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率4.8g中間體10(83％)。
實施例A7a.中間體11的制備 在-20℃、N2氣流下將正丁基鋰(0.0090mol)緩慢加入2，2，6，6-四甲基哌啶(0.0090mol)在THF(15mL)中的混合物。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入6-溴-2-氯-4-苯基喹啉(0.0060mol)的THF溶液(40mL)。攪拌混合物1小時。加入苯甲醛(0.0090mol)的THF溶液(15ml)。混合物在-70℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。加入H2O?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機層，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(3.0g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt95/5；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率1.8g中間體11(71％)。
b.中間體12的制備 中間體11(按照A7.a制備)(0.0042mol)、Et3SiH(0.0424mol)和CF3COOH(0.0424mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。加入H2O?；旌衔镉肅H2Cl2萃取。分離有機層，用K2CO310％洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(1.3g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.66g(38％，m.p.121℃)。
B.最終化合物的制備實施例B1化合物1和化合物4的制備 化合物1(dia A) 化合物4(dia B)在氮氣流中-20℃下將nBuLi 1.6M(0.0072mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺·鹽酸(1∶1)(0.0071mol)在THF(25ml)中的混合物中。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體3(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。攪拌混合物2小時。在-70℃下加入中間體4(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。在-70℃下攪拌混合物3小時。加入NH4Cl 10％。混合物用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(3.4g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。第一種殘留物(0.9g)從異丙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.49g化合物1(非對映異構(gòu)體A)(m.p.136℃)。第二種殘留物(0.79g)從異丙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.105g化合物4(非對映異構(gòu)體B)(m.p.179℃)。
實施例B2化合物2和化合物3的制備 化合物2(dia A) 化合物3(dia B)在氮氣流中-20℃下將nBuLi1.6M(0.0072mol)滴加至N-(1-甲基乙基)-丙胺·鹽酸(1∶1)(0.0071mol)的THF溶液(25ml)。攪拌混合物20分鐘。然后冷卻至-70℃。加入中間體3(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。攪拌混合物2小時。-70℃下加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0062mol)的THF溶液(5ml)。-70℃下攪拌混合物3小時。加入NH4Cl10％?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(4g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。第一種殘留物(0.61g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.303g化合物2(非對映異構(gòu)體A)(m.p.143℃)。第二種殘留物(0.56g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.104g化合物3(非對映異構(gòu)體B)(m.p.69℃)。
實施例B3化合物5和6的制備 化合物5(dia A) 化合物6(dia B)-70℃下將n-BuLi 1.6M(0.0048mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0049mol)在THF(15ml)中的混合物。在-20℃下攪拌混合物20分鐘。在-70℃下加入中間體6(按照A4.b制備)(0.004mol)的THF溶液(5ml)。混合物在-70℃攪拌2小時。-70℃下加入中間體4(按照A3制備)(0.004mol)的THF溶液(5ml)?；旌衔镌?70℃攪拌3小時。加入NH4Cl10％。混合物用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。收率2.1g。該級分通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.123g級分A和0.122g級分B。級分A通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.119g。該級分吸收在iPr2O/戊烷中。蒸發(fā)混合物。收率0.077g化合物5(mp.58℃)。級分B從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.039g化合物6(mp.134℃)。
實施例B4化合物13和14的制備 化合物13(dia A) 化合物14(dia B)在氮氣流中-20℃下將n-BuLi 1.6M(0.013mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.013mol)在TF(25ml)中的混合物。-20℃下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體8(按照A5.b制備)(0.0106mol)的THF溶液(25ml)。-70℃下攪拌混合物45分鐘。加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.013mol)的THF溶液(20ml)。-70℃下攪拌混合物2小時，-30℃下倒入H2O中，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(5.5g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.33g化合物13(非對映異構(gòu)體A)(3％)和0.11g化合物14(非對映異構(gòu)體B)(1％)。
以下化合物按照上述方法制備。因為不同于上述純化，指出殘留物的純化(*)。
實施例B5化合物7和8的制備 化合物7(非對映異構(gòu)體A) 化合物8(非對映異構(gòu)體B)在氮氣流中-20℃下將正丁基鋰(0.0043mol)緩慢加入二異丙基胺(0.0043mol)在THF(10ml)中的混合物。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體10(按照A6.b制備)(0.0036mol)的THF溶液(10ml)。攪拌混合物2小時。加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0043mol)的THF溶液(10ml)。攪拌混合物2小時。加入H2O?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機層，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(*)(1.8g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH/NH4OH98/2/0.2；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.17g級分1和0.15g級分2。級分1從MeOH中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.082g化合物7(5％，非對映異構(gòu)體A)。級分2通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH98/2；15-40μm)。收集純級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.13g化合物8(7％，非對映異構(gòu)體B)。
以下化合物按照上述方法制備。因為不同于上述純化，指出殘留物的純化(*)。
實施例B6化合物11和12的制備 化合物11(非對映異構(gòu)體A)化合物12(非對映異構(gòu)體B)在氮氣流中-20℃下將正丁基鋰(0.002mol)緩慢加入二異丙基胺(0.002mol)在THF(5ml)中的混合物。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體12(按照A7.b制備)(0.0017mol)的THF溶液(7ml)。攪拌混合物2小時。加入1-(3，5-二氟苯基)-3-二甲氨基-1-丙酮(0.002mol)的THF溶液(4ml)。攪拌混合物2小時。加入H2O?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機層，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物(1.1g)通過硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH99/1；15-40μm)。收集兩種級分，蒸發(fā)溶劑。收率0.061g級分1和0.070g級分2。級分1從MeOH中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.046g化合物11(5％，m.p.220℃，非對映異構(gòu)體A)。級分2從MeOH中結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥。收率0.053g(5％，m.p.216℃，非對映異構(gòu)體B)。
C.分析方法用LCMS(液相色譜-質(zhì)譜)記錄化合物的質(zhì)量。使用了如下所述的三種方法。數(shù)據(jù)在下表1中匯總。
LCMS-方法1在Kromasil C18柱(Interchim， 法國；5μm，4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極方式電霧化電離，從100-900原子質(zhì)量單位(amu)掃描)。采用兩種流動相(流動相A30％6.5mM乙酸銨+40％乙腈+30％甲酸(2ml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A1分鐘，4分鐘內(nèi)至100％B，100％B5分鐘，3分鐘內(nèi)至100％A，用100％A重新平衡2分鐘。
LCMS-方法2在Kromasil C18柱(Interchim， 法國；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分鐘的流速進行LCMS分析(陽極和陰極(脈沖)方式電霧化電離，從100-1000amu掃描)。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/)；流動相B100％乙腈)，運行如下梯度條件100％A1分鐘，4分鐘內(nèi)至10O％B，100％B4分鐘(流速1.2ml/分鐘)，3分鐘內(nèi)至100％A(流速0.8ml/分鐘)，用100％A重新平衡1.5分鐘。
表1LCMS母體峰
D.藥理學實例D.1.測試化合物對結(jié)核分枝桿菌抗性的體外方法用100μl Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(10x試驗終濃度)以25μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復(fù)試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的結(jié)核分枝桿菌(H37RV株)(Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約5000CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下溫育培養(yǎng)物7天。溫育結(jié)束前一天即接種后第6天，將刃天青(1∶5)以20μl的體積加入到所有各孔中，在37℃下再溫育微量滴定板24小時。第7天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。
在計算機控制的熒光計(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長下讀取熒光值。按照標準的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率，計算MIC數(shù)據(jù)(表示IC90，單位為微克/ml)。
D.2.測試化合物對恥垢分枝桿菌ATCC607株的抗細菌活性的體外方法用180μl補充0.25％BSA的無菌去離子水充滿無菌的塑料平底96孔微量滴定板。隨后，將化合物貯存液(7.8x試驗終濃度)以45μl的體積加入到微量滴定板2列的一系列重復(fù)試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列進行連續(xù)五倍稀釋(45μl于180μl中)。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接種物的未處理對照樣品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的細菌接種物(2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約250CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到12列的A排至H排。在加濕的5％CO2氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下溫育培養(yǎng)物48小時。溫育結(jié)束時即接種后兩天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。因此將Alamar Blue(10x)以20μl的體積加入到所有各孔中，在50℃下再溫育微量滴定板2小時。
在計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長(增益30)下讀取熒光值。按照標準的方法計算化合物所達到的生長抑制百分率。pIC50定義為細菌生長抑制率達50％時的濃度。結(jié)果在表2中顯示。
表2本發(fā)明化合物對恥垢分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌的體外篩選結(jié)果(pIC50)
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 其藥物可接受酸或堿加成鹽、其季銨、其立體化學異構(gòu)體形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等于1、2或3的整數(shù)；s為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R2為氫；鹵素；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R4和R5各自獨立為氫、烷基或芐基；或者R4和R5以及它們連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，各所述環(huán)任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個鄰位R6基團可與它們連接的苯環(huán)一起形成萘基；r為等于1、2、3、4或5的整數(shù)；R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫、烷基、羥基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一個或兩個Het取代的烷基、一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-或Ar-C(＝O)-；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接至具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被鹵素、羥基、烷氧基或氧代取代；Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基的碳環(huán)，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或二烷基氨基羰基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代；條件是當基團 位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基或式 的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基時；則s為1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫；鹵素；烷基；羥基；巰基；任選被氨基或單或二(烷基)氨基或式 的基團取代的烷氧基，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t為等于1或2的整數(shù)，虛線代表任選的鍵；烷氧基烷氧基；烷硫基；單或二(烷基)氨基，其中烷基可任選被一個或兩個獨立選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式 的基團，其中Z為CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t為等于1或2的整數(shù)；虛線代表任選的鍵；R4和R5各自獨立為氫、烷基或芐基；或者R4和R5以及它們連接的N可形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，它們?nèi)芜x被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R8為氫、烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一個或兩個Het取代的烷基、一個或兩個Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；Het為選自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選在碳原子上被1、2或3個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，條件是當基團 位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位時，則s為1、2、3或4。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述化合物為式(I-a)化合物 其中R1-R7、p、s、r和q如權(quán)利要求1-3中任一項的定義。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中所述化合物為式(I-b)化合物 其中R1-R7、p、s、r和q如權(quán)利要求1-3中任一項的定義。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中所述化合物為式(I-c)化合物 其中R1-R7、p、s、r和q如權(quán)利要求1-3中任一項的定義。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1為鹵素。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中p等于1。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2為氫、鹵素或C1-6烷基。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3為萘基或苯基，各自任選被1或2個取代基取代，所述取代基優(yōu)選為鹵素。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中q為等于1的整數(shù)。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R4和R5各自獨立為氫或C1-6烷基。
13.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R6為氫、烷基或鹵素。
14.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R7為氫或Ar。
15.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中s為等于0或1的整數(shù)。
16.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
17.一種組合物，所述組合物包含藥物可接受載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項定義的化合物。
18.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或權(quán)利要求17的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療分枝桿菌疾病。
19.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于在合適偶聯(lián)劑和合適溶劑存在下，任選在合適堿存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)， 其中R1-R7、p、s、r和q如權(quán)利要求1中的定義；或者，如果需要，按本領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化方法使式(Ia)或式(Ib)化合物互相轉(zhuǎn)化，另外如果需要，通過用酸處理使式(Ia)或式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無毒酸加成鹽，或通過用堿處理轉(zhuǎn)化成治療活性無毒堿加成鹽，或者反過來，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；且如果需要，制備其立體化學異構(gòu)體形式、季胺、互變異構(gòu)體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的取代喹啉衍生物，其用于治療分枝桿菌疾病例如TB。
文檔編號A61P31/06GK1910154SQ200580003129
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月29日
發(fā)明者J·E·G·圭勒蒙特, E·T·J·帕基耶, D·F·A·朗科伊斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司