專利名稱：可樂定周效透皮控釋貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可樂定周效透皮控釋貼劑涉及藥用透皮治療系統(tǒng)(Transdermal Therapeutic System TTS)，亦稱貼片。用于可樂定透皮給藥治療高血壓、兒童抽動癥、多動癥、戒煙、戒毒、偏頭痛、鎮(zhèn)痛及絕經(jīng)綜合癥等。
背景技術(shù)：
可樂定為中樞性a2受體激動劑，通過抑制血管運動中樞，使外周交感神經(jīng)的活性減弱而引起降壓?？诜蓸范ㄆ瑒┯?0年代中期上市，由于其療效確切且長期使用有效保護靶器官及對代謝有益而無副作用，長期使用安全可靠，故70與80年代在全世界臨床使用相當廣泛，已列入各國藥典和基本藥物目錄。90年代以來，可樂定口服片劑因其癥狀性副作用相對于某些新型抗高血壓藥物較為明顯(如口干、嗜睡等)而較少采用。但可樂定對原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓均有效，且可用于嚴重并發(fā)癥(如腎衰)及合并有某些疾病(如哮喘、心衰、糖尿病)而不能使用其他抗高血壓藥物的情況。
80年代中期，療效長達7日的透皮可樂定控釋貼片由世界透皮治療系統(tǒng)(TTS)權(quán)威單位美國ALZA公司與德國BoehringerIngelheim公司采用高新技術(shù)聯(lián)合研制成功(US Pat.4,559,222)并由Boehringer Ingelheim以Catapres TTS商品名上市后，由于其癥狀性副作用較口服片劑明顯減小，消除了口服藥錯誤發(fā)生率高，從而顯著地提高了治療依從性，極大地減少任何口服抗高血壓制劑必然出現(xiàn)的血壓變異性或波動性，使血壓長期穩(wěn)定控制較易成為現(xiàn)實。
US Pat.4,559,222存在缺點采用聚異丁烯壓敏膠與皮膚不兼容，面積仍較大，易引起過敏及炎癥；膠黏性差，需另加粘性護蓋(adhesive overlay)壓住等。
USPat.5175052公布日本研制的可樂定貼片、雖減少了皮膚過敏感性但其療效只達到3日。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在於提供新的可樂定的透皮給藥系統(tǒng)具有優(yōu)良的粘性及皮膚兼容性能穩(wěn)定釋放長達7日，且面積更小，可樂定透皮釋藥量每日100-30μg的貼劑。本身不含有毒交聯(lián)劑、溶劑及助滲劑，對皮膚刺激性及過敏性大為減少。
本發(fā)明采用下列措施1.將原藥可樂定堿用超聲氣流磨加工成特定超微粒度分布狀態(tài)。而其粒度分布不得在其后加工中受到破壞。
2.采用特制的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠代替CatapresTTS用的聚異丁烯壓敏膠。不僅其粘性好，且具適用的內(nèi)力，貼敷7日不脫落。不需采用粘性護蓋。且其皮膚過敏性與局部皮膚反應(yīng)發(fā)生率要比聚異丁烯壓敏膠低10個百分奌。
3.在丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠中采用環(huán)己烷代替?zhèn)鹘y(tǒng)乙酸乙酯作為溶劑。這樣避免了因乙酸乙酯對可樂定的溶解度過大而破壞了可樂定用氣流磨加工成特定超微粒度分布狀態(tài)。而在存儲過程中析出大塊結(jié)晶，從而降低釋放量而影響療效，就不可能穩(wěn)定釋放長達7日。
4.用特殊方法與工藝研制的特定配方的改性乙烯-乙烯乙酸酯共聚物(EVA)無孔密膜易於調(diào)節(jié)釋放量而不是采用CatapresTTS所用的不能方便調(diào)節(jié)釋放量的聚丙烯拉伸微孔膜。因而適當提高單位面積釋放量，就使減少原來貼片的總面積成為可能。
本發(fā)明的特點1.恒定的零級釋藥可樂定藥庫的分布介質(zhì)是可樂定堿微粒(2-20μm)與壓敏膠組成的飽和固溶液體系。當可樂定透皮進入人體內(nèi)使飽和濃度降低時，大量分散可樂定微粒迅速溶解以維持溶液穩(wěn)定的飽和狀態(tài)，使藥物透過控釋膜的動力學(xué)梯度不變，為貼片零級釋放性能提供了保證。加上控釋膜的控釋，使貼片能穩(wěn)定釋藥7-8日，誤差不超過30％。
2.接觸皮膚粘膠層中爆發(fā)劑量的可樂定使貼片在敷貼后較快地飽和角質(zhì)層，達到血液中治療濃度。


為此，本發(fā)明提供一種可樂定周效透皮吸收控釋貼劑。在結(jié)構(gòu)上由五層薄膜復(fù)合而成。頂層(11)亦名背襯層，為對可樂定不透的保護層(鍍鋁聚酯膜，厚度70μm)。頂層以下為藥庫層(13)，可樂定堿微粒均勻分布于粘性聚合物即壓敏膠中形成厚度為50±2.5μm的可樂定藥庫層。藥庫層下為改性乙烯-乙烯乙酸酯(EVA)共聚物控釋膜層(15)?？蒯屇は聻樘峁┛蓸范ūl(fā)劑量的接觸皮膚壓敏膠層(16)厚度為50±2.5μm，可樂定堿均勻溶解其中。最低層為可剝離保護層(17)亦名防粘層為一面硅化的聚酯膜，厚約30-50μm。
具體實施例方式
1.丙烯酸酯-乙烯乙酸酯共聚物壓敏膠的制備單體組份丙烯酸2-乙己酯(2-Ethylhexyl Acrylate)(2-EHA)75％丙烯酸(Acrylic Acid)(AA)5％乙酸乙烯酯(Vinyl Acetate)(Vac) 20％溶劑組份環(huán)己烷(Cyclohexane) 100％引發(fā)劑BPO或AIBN按單體的 0.4％.
按上述單體與溶劑組份用傳統(tǒng)溶液型丙烯酸酯壓敏膠聚合工藝聚合成非交朕型壓敏膠溶液(標稱固含量按35％計即可)聚合工藝將100質(zhì)量份(wt.％)上述三種混合單體組份和80份上述溶劑加入裝有回流冷凝管、攪拌器、溫度計、氮氣通入管和滴液漏斗的多口燒瓶中，攪拌下加熱并通入氮氣，待混合物的溫度升至混合溶劑開始沸騰時(75-82℃)，滴加15份BPO引發(fā)劑溶液于反應(yīng)液中，并小心維持反應(yīng)混合物溫度在沸點左右。加完后停止通氮。維持在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，然后再分數(shù)次加入20份BPO溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時，停止加熱并加入35份混合溶劑，攪拌下冷卻至40C左右出料。所得250份膠液，固含量39％左右。
2.藥庫膠液及接觸膠粘層膠液的制備(1)原料藥轉(zhuǎn)化及可樂定堿微?；瘜⒖蓸范}酸鹽溶于水加熱攪拌溶解放后，加入10％氫氧化鈉溶液使之完全析出白色沉淀，抽濾，水洗至中性，烘干，用超聲速氣流磨粉碎成2-20μm可樂定堿微粒，備用。
(2)藥庫膠液制備稱取1.652Kg可樂定堿微粒(＜20μm)，加入11升環(huán)己烷中攪拌均勻，在攪拌下不斷加入上述壓敏膠液22Kg中，用環(huán)己烷調(diào)至體積60升，待攪拌均勻后形成藥庫膠液，密封于容器中待涂布用。
(3)接觸膠黏層膠液制備稱取0.132Kg可樂定堿，加入11升環(huán)己烷中攪拌均勻，在攪拌下不斷加入上述壓敏膠液(22Kg)中，用環(huán)己烷調(diào)至整個溶液為60升，待溶液攪拌均勻后形成接觸膠黏層膠液，密封于容器中待涂布用。
3.改性EVA(乙烯-乙酸乙烯共聚物)控釋膜制備采用乙酸乙烯(VA)含量在17-21％的EVA商品顆粒為原料，用吹塑法制成50μm厚薄膜。根據(jù)實測釋放量調(diào)節(jié)VA％(VA％大，釋放量大)。使最后制成貼片面積為2.3cm2，可樂定含量為2.5mg時，可樂定的平均透皮釋放量為每日0.1mg。
4.涂布及復(fù)合將上述藥庫膠液60升涂布于鍍鋁聚酯膜上，約160m2；接觸膠黏層膠液60升涂布于改性EVA膜上，約160m2，然后送入干燥箱中進行干燥。干燥后兩種粘結(jié)劑膜形式，將兩者復(fù)合最后形成五層結(jié)構(gòu)組成的貼片，最后沖成切成片、包裝。
5.產(chǎn)品透皮釋藥性能體外透皮釋放實驗將按上述實施方法研制的進入人體釋放量為每日0.1mg面積為2.3cm2含量為2.5mg可樂定控釋貼劑與美國Catapres TTS(釋放量0.1mg/日；面積3.5cm2；含量2.5mg)一起進行體外透皮對比釋藥實驗。結(jié)果表明釋藥三天后即72-186小時期間其平均釋藥率分別為7.48±0.81μg/h·2.3cm2和7.65±1.22μg/h·3.5cm。釋放曲線類同。
權(quán)利要求
1.一種膜控型可樂定周效透皮控釋貼劑，它依次包含背襯層、含有藥物可樂定和粘性聚合物的藥庫層、控釋膜層、含有可樂定的接觸皮膚黏膠層、防黏層。其特征是(1)在上述含有藥物可樂定和粘性聚合物的藥庫層中包含成特定超微粒度分布狀態(tài)的可樂定堿；(2)在上述含有藥物可樂定和粘性聚合物的藥庫層中包含用新型溶劑的溶劑型丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠；(3)上述控釋膜層為方便可調(diào)節(jié)釋放量的新型改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制成的密膜。
2.如權(quán)利要求1(1)所述成特定超微粒度分布狀態(tài)的可樂定堿，其粒度分布為2-20微米。在藥庫層總重量中占10％。
3.如權(quán)利要求1(2)所述新型溶劑的溶劑型丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠單體組份為丙烯酸2-乙己酯30-80％；乙酸乙烯酯10-30％。
4.如權(quán)利要求1(2)所述新型特制溶劑型丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠采用的溶劑是環(huán)己烷。
5.如權(quán)利要求1(3)所述其特征在于所述控釋膜層為改性的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。其乙酸乙烯酯含量為17-21％。
6.如權(quán)利要求3.所述溶劑型丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠在藥庫層總重量中占80-99％。
全文摘要
一種膜控型可樂定周效透皮控釋貼劑，采用新型特制環(huán)己烷為溶劑的溶劑型丙烯酸酯－乙酸乙烯酯共聚物壓敏膠，具有優(yōu)良的皮膚兼容性，適用的初粘性及內(nèi)聚力，貼敷耐受7日不脫落?？蓸范▔A原藥加工成特定超微粒度分布且不受溶劑影響，保持7日內(nèi)穩(wěn)定飽和濃度及透皮釋藥率不變。用特殊方法與工藝研制的特定配方的改性乙烯－乙酸乙烯酯共聚物(EVA)無孔密膜作為控釋膜，易于調(diào)節(jié)釋放量，從而使貼片面積明顯減小。
文檔編號A61P15/00GK1911222SQ20051009010
公開日2007年2月14日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者吳日升 申請人:梁介福(廣東)藥業(yè)有限公司, 吳日昇