專利名稱：胸腺五肽注射用緩釋微球制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及胸腺五肽注射用緩釋微球及其制備方法。
背景技術：
胸腺五肽(Thymopoietin 32-36，TP-5)是胸腺生成素的活性片段，由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸及酪氨酸五種氨基酸以酰胺鍵順序結合而成，具有確定的分子式及分子量。
胸腺五肽的化學結構式如下 縮寫式H2N-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH分子式C30H49N9O9分子量679.8國內外大量臨床研究證明胸腺五肽具有誘導和促進T淋巴細胞及其亞群分化、成熟和活化的功能，調節(jié)T淋巴細胞的比例，使CD+4/CD+8趨于正常；調節(jié)和增強人體細胞免疫，能促使有絲分裂激活后的外周血中的T淋巴細胞成熟，增加T細胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后各種淋巴因子(如α、γ干擾素、白介素2和白介素3)的分泌，增加T細胞上淋巴因子受體的水平。它同時通過對T輔助細胞的激活作用來增強淋巴細胞反應。此外，胸腺五肽可能影響自然殺傷細胞(NK)前體細胞的趨化，該前體細胞在暴露于干擾素后細胞毒性增強，有利于發(fā)揮其治療作用。它還能增強人體抗輻射的能力。因此，本品具有調節(jié)和增強人體細胞免疫功能的作用。主要用于治療慢性乙型肝炎、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病(如兒童先天性免疫缺陷病)、某些自身免疫性疾病(如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘支氣管炎等)、各種細胞免疫功能低下的疾病(如病毒性肝炎、預防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)，以及腫瘤的輔助治療。
現有的胸腺素制劑，由于胸腺素類物質的生物半衰期很短，故其在血液中的生物利用度很低且毒副作用較大(如個別患者用后有嗜睡、倦怠，長期注射病人順應性差)。而且需要頻繁給藥，市售的胸腺五肽粉針劑(劑量1mg/支)(如成都地奧九泓制藥廠生產的注射用胸腺五肽，商品名為“替波定”)需要每天注射1次，1個月為1個療程。因此，迫切需要開發(fā)一種新型制劑，從而降低胸腺素素類物質毒副作用，提高其生物利用度，同時減少給藥次數，方便患者用藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有胸腺五肽的緩釋制劑，可以降低胸腺五肽的毒副作用，提高其生物利用度，同時減少給藥次數，方便患者用藥。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述胸腺五肽緩釋制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下所述的胸腺五肽的緩釋微球實現。
本發(fā)明所述的胸腺五肽緩釋微球直徑為1～80μm，平均粒徑在5～40μm，是由占微球總重量0.5～30％的胸腺五肽或其鹽和占微球重量70～99.5％的可生物降解藥用高分子輔料，以及占微球重量0～10％的其它在藥學上可接受的輔料組成。
以上所述的胸腺五肽，包括胸腺五肽及其可藥用鹽，是指通過從動物胸腺組織中提取、通過基因工程生物合成或者人工化學合成等任意方法獲得的具有上述式(1)結構的物質。
所述胸腺五肽的可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽等。
上述可生物降解的藥用高分子輔料，是指各種可以生物降解但不易溶于水的可藥用的高分子材料，例如可以選自明膠、白蛋白、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚羥乙酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物等。
采用上述可以生物降解的藥用高分子輔料時，其分子量優(yōu)選處于5,000～500,000道爾頓的范圍。分子量大于500,000，分子量過大，進入體內后不容易降解，有可能難以實現適當的血藥濃度，而且釋放時間會變得過長。分子量低于5000，分子量過小，有可能難以實現緩釋的目的。
上述可以生物降解的藥用高分子輔料優(yōu)選選自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物中的一種物質或其中的兩種或兩種以上的混合物，最優(yōu)選聚丙交酯-乙交酯。
此時，聚丙交酯-乙交酯的分子量可以在5,000～100,000道爾頓之間，丙交酯和乙交酯聚合比例在10∶90～90∶10之間。優(yōu)選的聚丙交酯-乙交酯的分子量為10,000～50,000道爾頓，優(yōu)選的丙交酯和乙交酯聚合比例25∶75～50∶50。
上述其它藥學上可接受的輔料包括助溶劑、防腐劑、穩(wěn)定劑的常見的制劑必需的藥用賦形劑等。對此，本發(fā)明不擬作出限制。
本發(fā)明所述的胸腺五肽的緩釋微球，從保持一定時效、生物降解性和注射入體內后不影響血液循環(huán)來看，粒徑應當處于1～80μm之間，同時平均粒徑為5～40μm。粒徑小于1μm，突釋過大，釋放時間過短；粒徑大于80μm，粒徑變得過大，會影響到針頭的大小，而且釋放時間會變得過長。
所謂粒徑應當處于1～80μm之間，是指占微球總數量90％以上，優(yōu)選95％以上，再優(yōu)選實際上所有的微球粒子的粒徑處于1～80μm之間?！皩嶋H上所有”指的是粒徑處于上述范圍以外的微球在所有微球中僅占1％以下，優(yōu)選在0.1％以下。
本發(fā)明的緩釋微球中，只要能夠實現緩釋的目的，胸腺五肽的含量沒有特別限制，但是從保證足夠長時間的有效血藥濃度的緩釋效果和保證緩釋效果的平衡角度來說，優(yōu)選胸腺五肽占微球的0.5～30重量％，再優(yōu)選不低于5重量％；可生物降解的藥用高分子輔料占70～99.5重量％，優(yōu)選不高于95重量％。如果胸腺五肽含量少于0.5重量％，不能保證足夠高的血藥濃度；反之，如果高于30重量％，則有可能不能保證藥物平穩(wěn)釋放，可能造成副作用的發(fā)生。
本發(fā)明所述的微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用復乳-液中干燥兩步成球法、噴霧干燥法等，優(yōu)選復乳-液中干燥兩步成球法。
當采用復乳-液中干燥兩步成球法制備本發(fā)明的微球時，可以采用以下方式第一步，首先用有機溶劑將可生物降解的輔料溶解形成油相，然后將另外溶有胸腺五肽的內水相加入其中，將油相和內水相置于攪拌器內，以每分鐘5000～50000轉高速攪拌0.5～5分鐘，形成W/O乳液，之后將W/O乳液加入到3-8％PVA的外水相形成W/O/W復乳，攪拌3-8分鐘；第二步，將上述W/O/W復乳再加入到含1-3％的PVA的水溶液中，在每分鐘100～1000轉的低速攪拌下揮發(fā)有機溶劑，微球固化后，離心、洗滌、干燥即得微球。在必要的情況下，也可以按照常規(guī)方法對微球進行水洗、分級等后處理，進行減壓烘干或者凍干等干燥處理，然后分裝。
其中形成油相的有機溶劑為具有足夠揮發(fā)性、低殘留的低沸點有機溶劑，例如可以選自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙醇中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物。上述可降解輔料在有機溶劑中的濃度優(yōu)選為10～1000mg/ml。
制備內水相時，用明膠、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白等水溶液將胸腺五肽溶解，使得胸腺五肽或其鹽在水相中的濃度達到10～500mg/ml。
外水相采用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、聚甲基纖維素鈉水溶液，濃度為0.5％～15％(w/v)。
本方法優(yōu)選的制備工藝流程總結如

圖10所示。
當采用上述優(yōu)選的工藝流程制備本發(fā)明的微球時，采用以下途徑實現了微球制備和工藝的優(yōu)化對PLGA濃度、W/O體積比、PVA濃度三個因素進行了多水平的正交設計，然后對微球的平均粒徑、包封率、突釋的影響進行極差分析，最終確定了優(yōu)選處方工藝。
最終優(yōu)選的處方工藝制備的注射用胸腺五肽微球均為流動性良好的白色粉末，平均粒徑在40μm左右，跨距在1.5～2.0之間，載藥量＞10.0％、藥物包封率＞80.0％、突釋程度＜20.0％，加速釋放曲線平穩(wěn)。
當采用噴霧干燥法時，可以采用以下方法用有機溶劑將可生物降解的輔料溶解形成油相，然后將另外溶有胸腺五肽的水相加入其中，將油相和水相置于攪拌器內，以每分鐘5000～25000轉高速攪拌0.5～5分鐘，形成W/O乳液，采用噴霧干燥法制得微球。
其中形成油相的所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、乙醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物。上述可生物降解藥用輔料在有機溶劑中的濃度為10～1000mg/ml。
溶解胸腺五肽的時候，水相中最好含有明膠、聚乙二醇、甘露醇、牛血清白蛋白等。胸腺五肽在水相中的濃度為10～500mg/ml。
為了將本發(fā)明的胸腺五肽緩釋微球制成成品注射劑，在制成微球后還應予以滅菌。本發(fā)明所述的胸腺五肽或其鹽的緩釋微球可以采用的滅菌方法可以是藥學領域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學滅菌法，諸如濕熱滅菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環(huán)氧乙烷滅菌法等。優(yōu)選輻射滅菌法，例如采用60Co或者137Cs的輻射滅菌法，優(yōu)選60Co輻射滅菌法。輻射滅菌時，可以采用能夠用來滅菌的任意劑量，例如優(yōu)選劑量為150萬rad。
本發(fā)明所述的胸腺五肽或其鹽的微球是將制備好的微球無菌粉末先在無菌的0.9％的生理鹽水溶劑中混懸，均勻后肌注來給藥的。例如，本發(fā)明產品可以一次給藥為注射微球20mg，含藥物約1.2～1.4mg(按含量計為約6％～6.9％)，1周注射1次；或者一次給藥為注射微球60mg，含藥物約7～9mg(按含量計為約12％～15％)，1.5～2月注射一次等。
附圖簡要說明圖1實施例1的胸腺五肽緩釋微球的粒徑分布。
圖2實施例2的胸腺五肽緩釋微球的粒徑分布。
圖3試驗例1的胸腺五肽緩釋微球的體外加速釋放曲線。
圖4試驗例2的胸腺五肽緩釋微球的體外加速釋放曲線。
圖5試驗例3的胸腺五肽緩釋微球滅菌前后比較。
圖6試驗例3的胸腺五肽緩釋微球滅菌前后的體外加速釋放曲線比較。
圖7試驗例4的胸腺五肽緩釋微球在兔體內釋放曲線。
圖8試驗例5的胸腺五肽緩釋微球在加速穩(wěn)定性實驗前后比較。
圖9試驗例5的胸腺五肽緩釋微球在加速穩(wěn)定性實驗前后的體外加速釋放曲線比較。
圖10本發(fā)明優(yōu)選的制備方法的工藝流程圖。
具體實施例方式
以下將通過實施例和試驗例來進一步說明本發(fā)明所述的胸腺五肽微球的制備方法、粒徑控制、突釋情況、緩釋效果以及穩(wěn)定性考察。
微球載藥量和包封率的測定實施例1、2中的微球載藥量和包封率的測定試驗方法精密稱取制備的微球10mg到10ml容量瓶中，加入乙腈0.1M磷酸-三乙胺(9∶1)，渦旋，離心后采用熒光分光光度法測定藥物含量，并計算藥物的含量和包封率。
微球粒徑的測定試驗樣品實施例1、2制備的微球試驗儀器倒置顯微鏡試驗方法將制備的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，在帶有刻度的400倍顯微鏡下觀察微球，統(tǒng)計處理后得出微球的粒徑分布圖。
實施例1復乳法制備胸腺五肽微球將50mg胸腺五肽溶于0.5ml明膠水溶液中，500mg聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)(分子量為11000)溶于5ml二氯甲烷中，將二者合并，高速勻漿器每分鐘10000轉高速攪拌3分鐘，形成W/O乳液，將W/O乳液倒入500ml含0.2％聚乙烯醇的外水相中，形成W/O/W復乳，在每分鐘500轉的低速攪拌下攪拌4h，揮發(fā)有機溶劑，離心分離，用蒸餾水洗滌3次，冷凍干燥20h，得到流動性良好的白色粉末，包封率76％，微球粒徑范圍5～80μm，平均粒徑27.1μm，外觀圓整，如圖1所示。
實施例2復乳法制備胸腺五肽微球將100mg胸腺五肽溶于1.5ml明膠水溶液中，1.0g聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝75∶25)(分子量為11000)溶于12ml二氯甲烷中，將二者合并，高速勻漿器每分鐘10000轉高速攪拌5分鐘，形成W/O乳液，將W/O乳液倒入1000ml含0.2％聚乙烯醇的外水相中，形成W/O/W復乳，在每分鐘500轉的低速攪拌下攪拌4h，揮發(fā)有機溶劑，離心分離，用蒸餾水洗滌3次，冷凍干燥20h，得到流動性良好的白色粉末，包封率76％，測得粒徑5～120μm，平均粒徑32.5μm，如圖2所示。
試驗例1胸腺五肽微球的體外加速釋放試驗。
試驗樣品根據本發(fā)明實施例1所述的方法制備的微球。
試驗試劑0.02％的吐溫80水溶液。
試驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機。
試驗條件溫度50℃，轉速160rpm。
試驗方法精密稱取實驗樣品約10mg置于容積為100ml的具蓋血清瓶中，加90ml釋放介質(0.02％的Tween-80水溶液)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉速按時取樣。
取樣方法精取5ml溶液，3000轉條件下離心10min，再補加5ml的釋放介質(0.02％的Tween-80水溶液)，取出液用熒光法檢測。
取樣時間點(小時)1、4、7、20、30。
試驗結果本發(fā)明所制備的微球加速釋放試驗1小時的累積釋放率為12.3％，30小時的累積釋放率96.2％。微球加速釋放試驗效果圖見圖3。
試驗例2胸腺五肽微球的體外加速釋放試驗。
試驗樣品根據本發(fā)明實施例2所述的方法制備的微球。
試驗試劑0.02％的吐溫80水溶液。
試驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機。
試驗條件溫度50℃，轉速160rpm。
試驗方法精密稱取實驗樣品約10mg置于容積為100ml的具蓋血清瓶中，加90ml釋放介質(0.02％的Tween-80水溶液)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉速按時取樣。
取樣方法精取5ml溶液，3000轉條件下離心10min，再補加5ml的釋放介質(0.02％的Tween-80水溶液)，取出液用熒光法檢測。
取樣時間點(小時)1、4、7、20、30。
試驗結果本發(fā)明所制備的微球加速釋放試驗1小時的累積釋放率為16.7％，30小時的累積釋放率97.5％。微球加速釋放試驗效果圖見圖4。
試驗例3胸腺五肽微球的滅菌實驗。
試驗樣品根據本發(fā)明所述的方法制備的微球。
試驗輻射源軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所鈷源組。
試驗方法取已制備的注射用胸腺五肽微球約50mg到10ml西林瓶中，壓蓋，采用150萬rad的劑量進行輻射滅菌。
試驗結果本發(fā)明所制備的微球經過60Co輻射滅菌后，微球仍為白色粉末，流動性良好，顯微鏡下觀察，微球球形圓整，無聚集粘連現象，粒徑分布無明顯變化(見圖5)；依照HPLC法檢查注射用胸腺五肽微球中降解產物及含量的方法進行檢測，結果表明經60Co輻射滅菌后，注射用胸腺五肽微球含量穩(wěn)定；比較滅菌前后微球的體外加速釋放曲線，兩者基本吻合，兩條釋放曲線間無顯著性差異(見圖6)。
試驗例4胸腺五肽微球的體內釋放實驗將按本發(fā)明所制備的胸腺五肽微球凍干粉末60mg，經60Co照射滅菌后，混懸于2ml無菌的0.9％的生理鹽水溶劑中，均勻后對兔實施肌注，分別于第1.5h、3h、6h、10h、1d、2d、7d、14d、21d、28d、35d進行耳緣靜脈取血，采用熒光分光光度法以外標法進行測定。所得結果如圖7所示。從圖中可見，在長達3周的時間內，血藥濃度基本保持恒定。
試驗例5胸腺五肽微球的加速穩(wěn)定性試驗。
試驗樣品根據本發(fā)明所述的方法制備的微球。
試驗條件溫度(25±2)℃，相對濕度60±10％，避光的條件下放置6個月。
試驗方法將胸腺五肽微球仿照上市包裝，分裝于10ml西林瓶中，壓蓋，參照藥典規(guī)定，選擇加速穩(wěn)定試驗在溫度(25±2)℃，相對濕度60％±10％，避光的條件下放置6個月，分別在第0、1、2、3、6個月末取樣。
試驗結果將制備的微球在加速穩(wěn)定性試驗的條件下，放置3個月后，與實驗前相比較，注射用胸腺五肽微球的外觀形態(tài)沒有發(fā)生變化(見圖8)；其藥物含量均在標示量的90％～110％之間，穩(wěn)定性良好，未見明顯降解產物；體外加速釋放曲線間無顯著性差異(見圖9)。
試驗例6胸腺五肽微球的長期穩(wěn)定性試驗。
試驗樣品根據本發(fā)明所述的方法制備的微球。
試驗條件溫度(6±2)℃，避光的條件下放置12個月。
試驗方法將胸腺五肽微球仿照上市包裝，分裝于10ml西林瓶中，壓蓋，參照藥典規(guī)定，長期穩(wěn)定性試驗條件在(6±2)℃，避光的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月取樣。
試驗結果將制備的微球在長期穩(wěn)定性試驗的條件下，放置3個月后，與實驗前相比較，注射用胸腺五肽微球的外觀形態(tài)沒有發(fā)生變化；其藥物含量均在標示量的90～110％之間，穩(wěn)定性良好，未見明顯降解產物；體外加速釋放曲線間無顯著性差異。
權利要求
1.一種胸腺五肽注射用緩釋微球，其特征在于它是由微球重量的0.5％～30％的胸腺五肽或其鹽和微球重量70％～99.5％的可生物降解的分子量為5,000～500,000道爾頓的藥用高分子輔料，以及占微球重量0％～10％的其它在藥學上可接受的輔料組成，其粒徑為1～80μm，平均粒徑為10～40μm。
2.按照權利要求1所述的注射用緩釋微球，其中所述胸腺五肽的鹽是鹽酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或檸檬酸鹽。
3.按照權利要求1所述的注射用緩釋微球，其中所述藥用高分子輔料選自明膠、白蛋白、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚羥乙酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物。
4.按照權利要求3所述的注射用緩釋微球，其中所述的藥用高分子輔料優(yōu)選選自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物，最優(yōu)選聚丙交酯-乙交酯(聚乳酸-羥乙酸)。
5.按照權利要求3、4所述的注射用緩釋微球，其中所述的藥用高分子輔料聚丙交酯-乙交酯或聚乳酸-聚羥乙酸，其分子量為5,000～100,000道爾頓，丙交酯和乙交酯或乳酸和羥乙酸的比例在75∶25～40∶60之間。
6.按照權利要求1～6所述的注射用緩釋微球的制備方法，其特征在于采用復乳-液中干燥兩步成球法制備微球，其特征是第一步，首先用有機溶劑將可生物降解的輔料溶解形成油相，然后將另外溶有胸腺五肽的內水相加入其中，將油相和內水相置于攪拌器內，以每分鐘5000～50000轉高速攪拌0.5～5分鐘，形成W/O乳液，之后將W/O乳液加入到3-8％PVA的外水相形成W/O/W復乳，攪拌3-8分鐘；第二步，將上述W/O/W復乳再加入到含1-3％的PVA的水溶液中，在每分鐘100～1000轉的低速攪拌下揮發(fā)有機溶劑，微球固化后，離心、洗滌、干燥即得微球。
7.按照權利要求1～6所述的注射用緩釋微球的制備方法，其特征在于將可生物降解的輔料用有機溶劑溶解形成油相，然后將溶有胸腺五肽或其鹽的水相加入其中，經處理后形成W/O乳液，然后采用噴霧干燥法制得微球。
8.按照權利要求1～6所述的注射用緩釋微球胸腺五肽的降解產物及含量的檢測方法，其特征在于采用高效液相色譜法，其色譜條件為色譜柱為C18(5μm，4.6×150mm)；流動相是pH7.0磷酸緩沖液-甲醇(90∶10)；流速為1.0ml/min；檢測波長為275nm；進樣體積為20μl。
9.按照權利要求1～6所述的注射用緩釋微球胸腺五肽的含量測定方法及體外釋放度測定方法，其特征在于采用熒光分光光度法，其激發(fā)波長為266nm，發(fā)射波長為307nm。
10.按照權利要求1～6所述的注射用緩釋微球的滅菌方法，其特征在于采用60Coγ射線放射源進行輻射滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是胸腺五肽的一種新劑型——胸腺五肽注射用緩釋微球及其制備方法。該緩釋微球包括以微球重量計，0.5％～30％(w/w)的胸腺五肽或其鹽和70％～99.5％的可生物降解的分子量為5,000～500,000道爾頓的藥用高分子輔料。它可以采用W/O/W法、S/O/O法、噴霧干燥法等方法制備。本發(fā)明的緩釋微球平均粒徑為5～40μm、包封率大于75％、突釋小。該緩釋微球能夠延長藥物作用時間、減少用藥次數、提高胸腺五肽的生物利用度，降低藥物的毒副作用。
文檔編號A61P35/00GK1876173SQ20051007558
公開日2006年12月13日 申請日期2005年6月6日 優(yōu)先權日2005年6月6日
發(fā)明者梅興國, 劉克良, 艾國, 梁遠軍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所