專(zhuān)利名稱(chēng)：治療脂肪肝的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含純天然中藥的治療脂肪肝的藥物；本發(fā)明還涉及該治療脂肪肝藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，脂肪肝在我國(guó)呈現(xiàn)逐年增多的發(fā)病趨勢(shì)。根據(jù)上海市疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的信息顯示，脂肪肝已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。30至40歲的中青年男性中，有四分之一被確診患有脂肪肝。調(diào)查顯示，學(xué)校教職員工脂肪肝的患病率為10.8％，機(jī)關(guān)公務(wù)員為14％，而在從事市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)、公關(guān)活動(dòng)多年的人群中其發(fā)病率高達(dá)60％以上。
因此，發(fā)明和生產(chǎn)能夠有效治療脂肪肝的藥物是非常必要的，其必將產(chǎn)生十分良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
目前國(guó)內(nèi)外用于脂肪肝的治療藥物，主要分為降血脂藥物、護(hù)肝祛脂藥和中醫(yī)中藥三類(lèi)1、降血脂藥物(1)苯氧芳酸類(lèi)有非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特等。降血脂作用強(qiáng)，起效快，降甘油三酯的作用比降膽固醇的作用強(qiáng)。
(2)三羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類(lèi)藥物以降膽固醇為主，降脂作用強(qiáng)，起效快。
(3)煙酸類(lèi)此類(lèi)藥物中氧甲吡嗪較常用，降低血清甘油三脂的作用比降低膽固醇強(qiáng)。
(4)其他降血脂藥物有多不飽和脂肪酸類(lèi)包括各種植物種子油。如橡膠種子油，月見(jiàn)草子，水飛薊種子的油和海魚(yú)的制劑。泛硫乙胺輔酶A的衍生物；以海藻提取物為原料的藻酸雙酯鈉及銀杏類(lèi)，這些藥物有降血脂和降低血粘度.血清膽固醇.甘油三脂.升高高密度脂蛋白的作用，但作用均比較溫和。
在上述降血脂藥物廣泛用于臨床之時(shí)，其對(duì)肝臟損害的報(bào)道也日益增多。醫(yī)學(xué)權(quán)威普遍認(rèn)為，降脂藥可能趨使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝，而脂肪肝常伴有肝臟脂質(zhì)代謝障礙，降血脂藥物使用后。反而促進(jìn)脂質(zhì)在肝內(nèi)的蓄積，進(jìn)而損害肝功能。氯貝丁酯等降脂藥物應(yīng)用不當(dāng)極易導(dǎo)致肝損害和肝脂肪沉積加?。粺熕峒捌溲苌锏纫灿懈螕p害的報(bào)告，長(zhǎng)期用藥甚至出現(xiàn)門(mén)脈和門(mén)脈周?chē)w維化及纖維化性膽管炎。魚(yú)油等多烯不飽和脂肪酸可加劇大鼠酒精性肝損傷；HMGCoA還原酶抑制劑可引起急性膽汁淤積性肝炎和轉(zhuǎn)氨酶升高。
近期，他汀類(lèi)藥物與非諾貝特聯(lián)用或單用引起肝毒性造成肝損害急性肝炎混合性肝炎甚至急性肝衰竭的的報(bào)道令人關(guān)注，類(lèi)似觀(guān)點(diǎn)具有一定的代表性。因此，有建議在臨床應(yīng)用中對(duì)無(wú)明顯高脂血癥或已出現(xiàn)基礎(chǔ)性肝功能異常的高脂血癥的患者，不提倡長(zhǎng)期或盲目服用上述降脂藥物。
2、護(hù)肝祛脂藥主要有多價(jià)不飽和卵磷脂如肝得健、腺苷甲硫氨酸(SAMe)、熊去氧膽酸、硫普羅寧(凱西萊)、葡萄糖醛酸內(nèi)酯可、維丙胺等。都系用于脂肪性肝病患者的輔助治療藥物。
3、中醫(yī)中藥文獻(xiàn)報(bào)道治療脂肪肝的中藥驗(yàn)方很多，主要治療機(jī)理為疏肝理氣、化瘀祛痰類(lèi)；化痰利濕、活血化瘀類(lèi)；疏肝活血、利濕化痰類(lèi)和補(bǔ)腎健脾、活血化瘀等四類(lèi)。目前上市銷(xiāo)售治療脂肪肝較常用的有血脂康、益肝靈和脂必妥等中成藥。但真正有效用于脂肪肝治療的藥物不多，尤其是治療效果理想安全可靠的純中藥制劑，臨床上尚缺乏。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提出一種純中藥復(fù)方、具降脂降酶的雙重作用、對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷和脂肪肝有明顯的預(yù)防和治療作用的治療脂肪肝的藥物。
本發(fā)明的目的之二是提出一種上述治療脂肪肝的藥物的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的之一，我們?cè)诜治瞿壳爸靖蔚陌l(fā)病和治療用藥的現(xiàn)狀后，以祖國(guó)中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)多年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，發(fā)明了下列能有效治療脂肪肝的藥物。該藥物由下述原料制備而成的藥劑柴胡 2-8份；青皮 2-8份；枳殼2-8份；郁金 4-16份； 紅花 1-4份；三七4-16份；海藻 8-32份； 豬苓 2-8份；黃芩2-8份；大黃 2-8份；白術(shù) 2-8份；山楂2-8份；白芍 2-8份；甘草 2-8份；敗醬草 8-32份；黃芪 4-16份； 艾葉 2-8份。
本發(fā)明的上述藥劑可以是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型，優(yōu)選為湯劑和浸膏劑；最好為膠囊劑。
本發(fā)明藥物的湯劑采用下述方法制備而成以上十七味原料藥，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，制得湯劑。
將湯劑濃縮至半稠狀后干燥，制得浸膏劑。
將湯劑80℃濃縮至相對(duì)密度1.1，加2倍量乙醇沉降18小時(shí)，回收乙醇，取上清液90℃下濃縮成相對(duì)密度1.35的清液，加入適量淀粉，60℃減壓干燥，粉碎，過(guò)40目篩，干燥，拌入潤(rùn)滑劑適量，裝入膠囊，制得膠囊劑。
本發(fā)明藥物采取疏肝消脂、清熱化積、行氣活血為治則。柴胡舒肝理氣，調(diào)暢氣機(jī)；紅花和三七活血化瘀；白芍和海藻活血平肝而助肝體，上述五藥配合應(yīng)用，一方面養(yǎng)肝血，補(bǔ)肝陰，使肝氣得疏，肝血得補(bǔ)，氣血調(diào)和，更好地發(fā)揮肝的疏泄功能，符合肝體陰用陽(yáng)之旨，為本發(fā)明藥物的君藥。白術(shù)和郁金柔肝行氣，疏肝解郁；黃芩和大黃清熱利濕、活血通絡(luò)；黃芪益氣健脾，使脾強(qiáng)而肝不能乘之，更好地發(fā)揮脾之運(yùn)化水谷精微的功能，即所謂的“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，五者共為本發(fā)明藥物的臣藥。佐以枳殼、青皮(麩炒)、山楂消食散結(jié)；豬苓、敗醬草清熱解毒、祛濕泄?jié)嶙o(hù)肝，減少肥甘之品在肝內(nèi)積聚，阻止疾病的發(fā)生和發(fā)展。配以艾葉溫通氣血。在甘草的調(diào)和下諸藥合用，共奏理氣活血、養(yǎng)肝柔肝、健脾化濁、清熱解毒之效。
動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物具有以下主要藥效(1)減輕肝臟顆粒變性、水腫和空泡樣脂肪變性及壞死等肝臟病變程度；(2)預(yù)防甘油三酯含量升高，使肝功能指標(biāo)下降；(3)對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷和脂肪肝有明顯的預(yù)防和治療作用；(4)降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。
本發(fā)明藥物具有以下特點(diǎn)(1)組方新穎以中醫(yī)中藥理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研成果，將十余味中藥組方制備成以調(diào)節(jié)人體免疫機(jī)制為主的中藥新藥制劑。其組方特點(diǎn)與成分都具獨(dú)創(chuàng)新穎性。
(2)治療法則獨(dú)特在疏肝消脂、清熱化積、行氣活血傳統(tǒng)治則的基礎(chǔ)上，通過(guò)增加人體載脂蛋白生成，修復(fù)肝線(xiàn)粒體功能，恢復(fù)肝組織靶細(xì)胞敏感性，促使甘油三酯從肝細(xì)胞中移出等作用，從而加速肝臟脂肪代謝，而呈現(xiàn)獨(dú)具特色的治療脂肪肝的作用。
(3)臨床效果顯著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本膠囊劑通過(guò)加速肝臟脂肪的氧化，增加載脂蛋白的生成，修復(fù)肝線(xiàn)粒體的功能，恢復(fù)肝組織靶細(xì)胞的敏感性。服用后患者的甘油三酯(TG)，總膽固醇(TC)等主要血脂檢查指標(biāo)下降。
本發(fā)明藥物與目前治療脂肪肝的藥物比較具有下列優(yōu)勢(shì)(1)為純中藥復(fù)方制劑，組方合理新穎，不含任何對(duì)肝臟及人體危害的藥材。(2)治療法則科學(xué)，藥材獨(dú)特伍用，在疏肝消脂、清熱化積、行氣活血的同時(shí)，以調(diào)節(jié)人體免疫機(jī)能為主，基于抑制自身免疫反應(yīng)，疏通肝臟毛細(xì)血管和毛細(xì)膽管的原理，促使藥物順利進(jìn)入肝臟各個(gè)部位及組織細(xì)胞，進(jìn)而充分發(fā)揮治療作用；(3)選用東寶肝泰為對(duì)照藥物，進(jìn)行臨床療效對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物與東寶肝泰治療脂肪肝的顯效率和總有效率分別為58.8％、30.0％和94.4％、67.5％；(4)本發(fā)明藥物具有降脂降酶的雙重作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
制備浸膏劑稱(chēng)取柴胡104.17克、青皮104.17克、枳殼104.17克、郁金208.33克、紅花52.09克、三七208.33克、海藻416.67克、豬苓104.17克、黃芩104.17克、大黃104.17克、白術(shù)104.17克、山楂104.17克、白芍104.17克、甘草104.17克、敗醬草416.67克、黃芪208.33克和艾葉104.17克，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至半稠狀后干燥，制得浸膏劑。
制備膠囊劑稱(chēng)取柴胡104.17克、青皮104.17克、枳殼104.17克、郁金208.33克、紅花52.09克、三七208.33克、海藻416.67克、豬苓104.17克、黃芩104.17克、大黃104.17克、白術(shù)104.17克、山楂104.17克、白芍104.17克、甘草104.17克、敗醬草416.67克、黃芪208.33克和艾葉104.17克，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，80℃濃縮至相對(duì)密度1.1，加2倍量乙醇沉降18小時(shí)，回收乙醇，取上清液90℃下濃縮成相對(duì)密度1.35的清液，加入適量淀粉，60℃減壓干燥，粉碎，過(guò)40目篩，干燥，拌入潤(rùn)滑劑適量，裝入膠囊，制成1000粒膠囊劑。
動(dòng)物藥效試驗(yàn)1(對(duì)大鼠硫代乙酰胺引起脂肪肝的防治作用)1.1試驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明浸膏對(duì)動(dòng)物脂肪肝模型的治療作用1.2試驗(yàn)材料1.2.1試驗(yàn)樣品名稱(chēng)本發(fā)明浸膏粉1.2.2對(duì)照樣品名稱(chēng)東寶肝泰來(lái)源通化東寶藥業(yè)股份有限公司1.3試驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)大鼠1.4劑量設(shè)置本發(fā)明浸膏口服低劑量為1g/kg，中、高劑量分別為2和5g/kg。陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰為700mg/kg。
1.5試驗(yàn)方法試驗(yàn)采用雄性大鼠70只，分為6組，分別為本發(fā)明浸膏1、2和5g/kg，陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰組(700mg/kg)，模型對(duì)照組和正常組，模型組有20只動(dòng)物，其余各組每組10只。開(kāi)始體重50-60g，給予高脂飼料(含大豆油20％)兩周后，開(kāi)始口服試驗(yàn)樣品?？诜o藥一周后腹腔注射硫代乙酰胺450mg/kg，然后再繼續(xù)給予試驗(yàn)樣品。于給硫代乙酰胺后第4天動(dòng)物用烏拉坦麻醉，腹主動(dòng)脈采血，離心分離血清，進(jìn)行肝功能AST、ALT、ALP、γ-GT、T-BIL、TP、TBA；血脂TG、CHO、HDL、LDL值測(cè)定取肝臟稱(chēng)重，計(jì)算肝臟系數(shù)；取肝臟主葉用10％甲醛固定后，經(jīng)乙醇逐級(jí)脫水，石蠟包埋，切片，HE常規(guī)染色，顯微鏡做病理檢查另取肝臟400mg，加脂質(zhì)提取液(正庚烷∶異丙醇＝2∶3.5)4ml勻漿，振蕩提取脂質(zhì)，離心沉淀后取上清液測(cè)定肝臟TG和CHO。血清生化學(xué)和肝臟脂質(zhì)測(cè)定均采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。
1.6試驗(yàn)結(jié)果腹腔注射硫代乙酰胺后，可見(jiàn)模型組AST、ALT、ALP、γ-GT較正常組顯著升高，血清CHO、LDL和肝臟TG、CHO也顯著升高。本發(fā)明組方給藥后，低劑量ALP和肝臟系數(shù)明顯下降(P值分別＜0.05和0.01)；中、高劑量組AST、ALT、ALP、γ-GT和血清CHO、LDL均非常顯著下降(P＜0.01)，肝臟TG均明顯下降(P＜0.05)，肝臟系數(shù)也非常顯著下降(P＜0.01)。硫代乙酰胺造模后，各組動(dòng)物均有一定死亡，造模組和本發(fā)明組方低劑量組死亡30％，中、高劑量組死亡10％，東寶肝泰組死亡20％。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，模型組可見(jiàn)明顯顆粒樣和水樣變性及壞死，同時(shí)有脂肪變性及炎癥和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。本發(fā)明組方給藥組的顆粒樣變性和水樣變性及壞死程度明顯減少，且隨劑量增加而減輕，細(xì)胞脂肪變性程度略輕，也可見(jiàn)輕度炎癥和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果表明，本發(fā)明浸膏對(duì)硫代乙酰胺引起的急性肝損傷有保護(hù)作用，并且提示對(duì)高脂飲食加硫代乙酰胺引起的脂肪肝有防治作用。
動(dòng)物藥效試驗(yàn)2(本發(fā)明浸膏對(duì)乳酸清引起脂肪肝的治療作用)2.1試驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明浸膏對(duì)高糖飲食引起脂肪肝的保護(hù)作用2.2試驗(yàn)材料2.2.1試驗(yàn)樣品名稱(chēng)本發(fā)明浸膏2.2.2對(duì)照樣品名稱(chēng)東寶肝泰來(lái)源通化東寶藥業(yè)股份有限公司2.3試驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)大鼠2.4劑量設(shè)置本浸膏口服低劑量為1g/kg，中、高劑量分別為2和5g/kg。陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰為700mg/kg。
2.5試驗(yàn)方法試驗(yàn)采用雄性大鼠72只，分為6組，每組12只，分別為本發(fā)明浸膏1、2和5g/kg，陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰組(700mg/kg)，模型組和正常組。正常組給予正常大鼠飼料，其余各組給予乳清酸飼料(每公斤含蔗糖600g，酪蛋白200g，纖維素110g，玉米油40g，鹽40g，維生素10g，乳清酸1％)，在喂乳清酸飼料同時(shí)給藥，分別為本發(fā)明浸膏1、2、5g/kg，東寶肝泰700mg/kg，體積為2ml/100g，模型組給同體積生理鹽水，連續(xù)給藥4周后麻醉動(dòng)物，腹主動(dòng)脈采血，離心分離血清，進(jìn)行肝功能AST、ALT、ALP、γ-GT、T-BIL、TP、TBA；血脂TG、CHO、HDL、LDL值測(cè)定取肝臟稱(chēng)重，計(jì)算肝臟系數(shù)；取肝臟主葉用10％甲醛固定后，經(jīng)乙醇逐級(jí)脫水，石蠟包埋，切片，HE常規(guī)染色，顯微鏡做病理檢查另取肝臟400mg，加脂質(zhì)提取液(正庚烷∶異丙醇＝2∶3.5)4ml勻漿，振蕩提取脂質(zhì)，離心沉淀后取上清液測(cè)定肝臟TG和CHO。血清生化學(xué)和肝臟脂質(zhì)測(cè)定均采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。
2.6試驗(yàn)結(jié)果模型組AST、ALT、ALP、γ-GT和肝臟系數(shù)較正常組顯著升高(P＜0.01)，肝臟TG也顯著升高(P＜0.05)。本發(fā)明組方給藥后，各劑量組AST、ALT、ALP均非常顯著降低(P＜0.01)，低劑量組γ-GT明顯下降(P＜0.05)，中、高劑量組則下降非常顯著(P＜0.01)；低劑量組肝臟TG略有下降，中、高劑量組下降顯著至非常顯著(分別P＜0.05，P＜0.01)，各劑量的肝臟系數(shù)也非常顯著下降。試驗(yàn)結(jié)果表明，在本試驗(yàn)的低劑量，本發(fā)明組方即有明顯的保肝作用，但對(duì)脂肪肝的治療則需要較高劑量。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，模型組以水樣變性為主伴有顆粒樣變性及空泡樣變性，本發(fā)明組方給藥組的顆粒樣變性及水樣變性及壞死程度明顯減少，空泡變性程度減輕，細(xì)胞脂肪變性程度略輕，也可見(jiàn)輕度炎癥和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果表明，本發(fā)明浸膏對(duì)乳酸清引起的急性肝損傷和脂肪肝有明顯的保護(hù)作用。
動(dòng)物藥效試驗(yàn)3(本發(fā)明浸膏對(duì)酒精性脂肪肝的治療作用)3.1試驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明浸膏對(duì)酒精引起脂肪肝的保護(hù)作用3.2試驗(yàn)材料3.2.1試驗(yàn)樣品名稱(chēng)本發(fā)明浸膏3.2.2對(duì)照樣品名稱(chēng)東寶肝泰來(lái)源通化東寶藥業(yè)股份有限公司3.2.3造模用酒名稱(chēng)綿陽(yáng)大曲來(lái)源四川省棉竹劍南春酒廠(chǎng)3.3試驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)大鼠3.4劑量設(shè)置本浸膏口服低劑量為1g/kg，中、高劑量分別為2和5g/kg。陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰為700mg/kg。
3.5試驗(yàn)方法試驗(yàn)采用雄性大鼠65只，分為6組，每組15只，其余各組每組10只，分別為本發(fā)明浸膏1、2和5g/kg，陽(yáng)性對(duì)照東寶肝泰組(700mg/kg)，模型組和正常組。正常組不給酒精，其余各組用52％白酒口服灌胃，劑量為16ml/kg/天，每日服兩次，在喂酒精同時(shí)給藥，分別為本發(fā)明浸膏1、2、5g/kg，東寶肝泰700mg/kg，體積為2ml/100g，模型組給同體積生理鹽水，連續(xù)給藥2周后麻醉動(dòng)物，腹主動(dòng)脈采血，離心分離血清，進(jìn)行肝功能AST、ALT、ALP、γ-GT、T-BIL、TP、TBA；血脂TG、CHO、HDL、LDL值測(cè)定取肝臟稱(chēng)重，計(jì)算肝臟系數(shù)；取肝臟主葉用10％甲醛固定后，經(jīng)乙醇逐級(jí)脫水，石蠟包埋，切片，HE常規(guī)染色，顯微鏡做病理檢查另取肝臟400mg，加脂質(zhì)提取液(正庚烷∶異丙醇＝2∶3.5)4ml勻漿，振蕩提取脂質(zhì)，離心沉淀后取上清液測(cè)定肝臟TG和CHO。血清生化學(xué)和肝臟脂質(zhì)測(cè)定均采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。
3.6試驗(yàn)結(jié)果給酒精灌服后，可見(jiàn)部分動(dòng)物出現(xiàn)昏睡后死亡。模型組AST、ALT較正常組顯著升高，肝臟TG和臟器系數(shù)也顯著升高。本發(fā)明浸膏給藥后，各劑量組AST和ALT均非常顯著降低(P＜0.01)，肝臟TG也非常明顯下降(P＜0.01)，中、高劑量組則下降非常顯著(P＜0.05)。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示模型組顯示輕度酒精中毒，單純性脂肪肝，肝細(xì)胞腫大，胞質(zhì)內(nèi)充滿(mǎn)大小不等脂肪空泡，脂肪浸潤(rùn)呈局灶性及小片狀；本發(fā)明組方給藥組低劑量見(jiàn)部分肝細(xì)胞輕度變性，中劑量組仍見(jiàn)部分肝細(xì)胞輕度變性，但病變程度減輕，高劑量組病變明顯減輕，基本接近正常。結(jié)果表明，本發(fā)明浸膏對(duì)酒精引起的急性肝損傷和脂肪肝有明顯的保護(hù)作用。
動(dòng)物藥效試驗(yàn)4(本發(fā)明浸膏對(duì)四氯化碳引起小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用)4.1試驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明浸膏對(duì)化學(xué)性肝損傷的預(yù)防作用4.2試驗(yàn)材料4.2.1試驗(yàn)樣品名稱(chēng)本發(fā)明浸膏4.2.2對(duì)照樣品名稱(chēng)聯(lián)苯雙酯片來(lái)源上海天平制藥廠(chǎng)4.2.3其他材料四氯化碳，AST、ALT測(cè)試合4.3試驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)小鼠4.5試驗(yàn)方法昆明種小鼠60只，分為6組，分別為正常對(duì)照組，陰性對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照為聯(lián)苯雙酯片200mg/kg，本發(fā)明浸膏1、2和5g/kg天。連續(xù)口服給藥7天，體積為0.4ml/20g，第7天給藥后腹腔注射0.1％四氯化碳10ml/kg，18小時(shí)后摘眼球采血測(cè)定AST和ALT。
4.6試驗(yàn)結(jié)果腹腔注射0.1％四氯化碳后，陰性組AST和ALT均非常顯著升高；本發(fā)明浸膏低、中、高三個(gè)劑量組均明顯降低AST和ALT，其作用明顯與劑量有關(guān)，降低AST作用明顯強(qiáng)于聯(lián)苯雙酯，中、高劑量組對(duì)ALT的作用明顯大于聯(lián)苯雙酯。聯(lián)苯雙酯能明顯降低AST，但對(duì)AST沒(méi)有明顯作用。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明浸膏對(duì)四氯化碳引起的小鼠肝損傷有明顯的保護(hù)作用，且作用強(qiáng)度大于聯(lián)苯雙酯。
綜合上述動(dòng)物藥效試驗(yàn)，在硫代乙酰胺合并高脂飲食、乳清酸引起大鼠脂肪肝模型和酒精性肝損傷模型和四氯化碳小鼠肝炎模型上觀(guān)察了本膠囊劑的保肝及對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝的預(yù)防和治療作用。本膠囊劑在硫代乙酰胺合并高脂飲食、乳清酸引起大鼠脂肪肝模型和酒精性肝損傷模型和四氯化碳小鼠肝炎模型上，均有明顯的保肝作用，血清肝功能指標(biāo)均明顯下降。在硫代乙酰胺模型上，模型組的血清和肝臟甘油三脂明顯升高，而總膽固醇等沒(méi)有明顯影響，本發(fā)明的浸膏1、2和5g/kg口服給藥后，血清和甘油三脂明顯下降，同時(shí)組織病理學(xué)檢查結(jié)果也表明肝臟病變程度(肝臟顆粒變性、水腫和空泡樣脂肪變性及壞死等)明顯減輕。在乳清酸脂肪肝模型上，大鼠長(zhǎng)期使用高糖和營(yíng)養(yǎng)不完全性飼料，并合并乳清酸，引起大鼠肝細(xì)胞脂肪性病變，肝臟甘油三脂含量和肝臟器系數(shù)明顯升高，本發(fā)明的浸膏同時(shí)1-5g/kg口服給藥，可明顯預(yù)防肝臟的甘油三脂含量升高，同時(shí)肝臟系數(shù)也顯著下降，組織學(xué)檢測(cè)與生化學(xué)變化一致。在酒精性肝損傷模型上，本發(fā)明的浸膏1-5g/kg口服，除防止酒精引起的肝功能變化以外，肝臟甘油三脂和臟器系數(shù)也明顯低于模型組，組織學(xué)檢測(cè)也見(jiàn)脂肪變性明顯減輕。小鼠1-5g/kg口服給藥7天，腹腔注射四氯化碳，陰性組AST和ALT均非常顯著升高，而本膠囊劑有明顯的保肝作用。文獻(xiàn)報(bào)道，臨床脂肪肝發(fā)生率與患者的血清甘油三脂升高密切相關(guān)，與血清總膽固醇水平無(wú)關(guān)，但脂肪肝程度則與血清甘油三脂水平無(wú)關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂肪肝中脂質(zhì)升高以甘油三脂為主，本膠囊劑給藥組可使動(dòng)物的血清和甘油三脂均顯著下降，在血清甘油三脂不明顯升高的模型上，本膠囊劑也使肝臟的甘油三脂含量趨于正常，提示本膠囊劑對(duì)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性脂肪肝有治療作用。本膠囊劑的保肝作用所需計(jì)量小于其對(duì)脂肪肝的預(yù)防和治療劑量。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組方對(duì)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性肝損傷和脂肪肝有明顯的預(yù)防和治療作用。
臨床試驗(yàn)服用方法成人每日三次，每次3-4粒。
在臨床上，患者服用三個(gè)月后，血漿甘油三酯下降，肝臟體積恢復(fù)正常，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪減少或消失。谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高的皆有所下降。
臨床用于治療脂肪肝的療效觀(guān)察1、脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)①癥狀肥胖、腹脹、乏力、肝區(qū)痛等；②肝功能和血脂異常；③B超或CT檢查肝臟可見(jiàn)脂肪肝的特征性病變；④肝穿刺，病理檢查診斷為脂肪肝。凡符合上述4條或①加③或④均可診斷為脂肪肝。
2、基本情況本組180例均按上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為脂肪肝。其中男性124例，女性58例。病程1-15年不等。發(fā)病年齡12-78歲。
180例患者中，以營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩而發(fā)生脂肪肝的87例，有病毒性肝炎史51例，有長(zhǎng)期飲酒史40例，糖尿病并發(fā)脂肪肝2例。本組每例患者自發(fā)病以來(lái)曾以不同方式進(jìn)行過(guò)保肝、降血脂、減肥等治療而未見(jiàn)效。
3、方法本組患者均飯前口服本發(fā)明治療肝病的中藥制劑，每日3次，每次4粒，同時(shí)口服維生素C，每日3次，每次0.2g，以三個(gè)月為一療程。服藥期間忌飲酒，食用高蛋白、低糖、低脂肪及富含維生素的食物，適當(dāng)控制飲食量。本組實(shí)際服藥過(guò)程中無(wú)一例出現(xiàn)不良反應(yīng)。
4、結(jié)果(一)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1、治愈①體重下降，腹脹、乏力、肝區(qū)痛等消失；②肝功能恢復(fù)正常；③B超或CT檢查脂肪肝特征性病變消失。2、顯效①和②同治愈；③B超或CT檢查脂肪肝特征性病變較服藥前明顯減輕。3、有效①體重下降，腹脹、乏力、肝區(qū)痛等明顯減輕或消失；②肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常；③B超或CT檢查脂肪肝特征性病變較服藥前有所減輕。4、無(wú)效與服藥前比較，癥狀體重?zé)o變化。
治療結(jié)果治愈112例占62.2％，顯效47例占26.1％，有效18例占10％，無(wú)效3例占1.6％，治療總有效率為98.3％。
權(quán)利要求
1.一種治療脂肪肝的藥物，其特征在于它是由下述原料制備而成的藥劑柴胡2-8份； 青皮2-8份；枳殼2-8份；郁金4-16份；紅花1-4份；三七4-16份；海藻8-32份；豬苓2-8份；黃芩2-8份；大黃2-8份； 白術(shù)2-8份；山楂2-8份；白芍2-8份； 甘草2-8份；敗醬草8-32份；黃芪4-16份；艾葉2-8份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療脂肪肝的藥物，其特征是所述藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療脂肪肝的藥物，其特征是所述藥劑為浸膏劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療脂肪肝的藥物，其特征是所述藥劑為膠囊劑。
5.權(quán)利要求3所述所述的治療脂肪肝的藥物的制備方法，稱(chēng)取十七味原料藥，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至半稠狀后干燥，制得浸膏劑。
6.權(quán)利要求4所述所述的治療脂肪肝的藥物的制備方法，稱(chēng)取十七味原料藥，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，80℃濃縮至相對(duì)密度1.1，加2倍量乙醇沉降18小時(shí)，回收乙醇，取上清液90℃濃縮成相對(duì)密度1.35的清液，加入適量淀粉，60℃減壓干燥，粉碎，過(guò)40目篩，干燥，拌入潤(rùn)滑劑適量，裝入膠囊，制得膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療脂肪肝的藥物。它是由17味原料藥制備而成的任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。本發(fā)明是一種純中藥復(fù)方、具降脂降酶的雙重作用、對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷和脂肪肝有明顯的預(yù)防和治療作用的治療脂肪肝的藥物。另外，本發(fā)明還公開(kāi)了上述治療脂肪肝的藥物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1947787SQ20051003055
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者吳增寶, 金星, 張堯生, 汪峰 申請(qǐng)人:上海玉安藥業(yè)有限公司