專利名稱：成膜凝膠組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種成膜凝膠組合物及其用途，以及由其作為藥物載體制成的藥物成膜凝膠組合物。
背景技術(shù)：
人體皮膚、口腔粘膜由于受割傷、擦傷、切口和燙傷等引起的損傷；受細(xì)菌、真菌或病毒感染引起的炎癥；各種原因引起的潰瘍以及各種原因引起的局部組織的疼痛等是人們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遇見的常見病。臨床上用于治療皮膚和口腔粘膜疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、酊劑、糊劑、含漱液噴劑等，當(dāng)以上這些制劑在人體組織或口腔粘膜進(jìn)行局部治療時(shí)，由于患處及其周圍組織的正?；顒?dòng)，如摩擦，汗液、唾液的分泌和沖洗會(huì)使這些藥劑溶解和/或溶蝕、移位、脫落，藥劑與患處保持時(shí)間較短，使得療效明顯降低，并需每日多次用藥。
成膜凝膠組合物特別適合于治療各種皮膚和粘膜組織的疾病和損傷，如嘴唇皸裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷；細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥；未明原因引起的潰瘍；以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，故又可稱這類凝膠劑為生物黏附性成膜凝膠組合物。有關(guān)這些局部成膜組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。
一類局部成膜凝膠組合物(即凝膠劑)通常是用水溶性材料，如西黃蓍羧、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等制成。USP5192802公開的黏附性凝膠組合物由羧甲基纖維素鈉、黃原膠、海藻酸鈉等組成，用于治療口腔潰瘍、發(fā)熱引起的水泡等。但這種制劑所采用的黏附性材料大多為水溶性物質(zhì)，其在患處的滯留時(shí)間很短，很容易被唾液或體液從給藥部位洗脫下來(lái)。
另一類局部成膜凝膠組合物(又稱凝膠劑)通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成酯，再通過(guò)交聯(lián)劑交聯(lián)，將所得的產(chǎn)物作為成膜材料。由于所采用交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能，如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處維持時(shí)間的差異很大。USP5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成1)羥丙基纖維素、2)無(wú)毒易揮發(fā)溶劑，如乙醇、3)酯化劑，如水楊酸和丹寧酸(又稱單寧酸)、4)交聯(lián)劑，如硼酸、5)藥物，如氫化可的松等。丹寧酸和水楊酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成酯，其酯化產(chǎn)物與硼酸交聯(lián)后可產(chǎn)生以下效果①若不加交聯(lián)劑會(huì)形成二層膜，加了交聯(lián)劑后可將這二層膜結(jié)合在一起；②交聯(lián)后可形成較為堅(jiān)韌、結(jié)實(shí)的膜。據(jù)USP 5906814的報(bào)道以及我們對(duì)該專利實(shí)施例的研究，發(fā)現(xiàn)用硼酸作交聯(lián)劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當(dāng)應(yīng)用到患處后會(huì)被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，其在口腔粘膜上的滯留時(shí)間只有4～5個(gè)小時(shí)。USP 5906814認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因可能與硼酸的結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)，硼酸上的三個(gè)羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個(gè)位點(diǎn)交聯(lián)，由于硼酸上的三個(gè)羥基間距很近，所交聯(lián)的三個(gè)位點(diǎn)只是被硼原子的空隙所分開，結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)后的產(chǎn)物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜，而且，硼酸對(duì)很多個(gè)體的皮膚和粘膜有刺激性。
USP 5906814公開了一種局部成膜凝膠組合物，與USP 5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯(lián)劑，其它的組分基本保持不變。當(dāng)羥丙基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯后(其反應(yīng)方式之一如圖1所示)，用月桂酸單甘油酯交聯(lián)后能形成較為柔韌的膜(其交聯(lián)方式之一如圖2所示)，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發(fā)現(xiàn)用月桂酸單甘酯作交聯(lián)劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強(qiáng)，但黏附在機(jī)體組織或粘膜上的時(shí)間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過(guò)早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時(shí)間只有3～4個(gè)小時(shí)。造成該膜滯留時(shí)間較短的原因可能與以下原因有關(guān)(1)月桂酸單甘油酯上只有二個(gè)可以提供交聯(lián)的羥基，可交聯(lián)的位點(diǎn)較少；(2)月桂酸單甘油脂分子中較長(zhǎng)的碳鏈結(jié)構(gòu)(12個(gè)碳的烷鏈)可能屏蔽了部分交聯(lián)位點(diǎn)，而且較長(zhǎng)的月桂酸碳鏈也不利于凝膠劑內(nèi)部的緊密排列。以上這些因素減弱了凝膠劑內(nèi)部的結(jié)合力，從而造成該膜較易破裂、溶解和/或溶蝕、以致較快消失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種成膜凝膠組合物。
本發(fā)明的上述目的采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的成膜凝膠組合物含有羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑和溶媒，其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸是指含有4～8個(gè)羥基、或羥基和羧基的C4～C8烷烴，其化學(xué)通式為CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l；其中，n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
本發(fā)明的n+l較佳地不超過(guò)6，相應(yīng)地m+l通常也不超過(guò)6，即可為C4～C6飽和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二個(gè)以上羥基，且羥基和羧基數(shù)為4～6的C4～C6飽和脂肪醇酸。
如上式中n＝2、m＝2、l＝2，如酒石酸，其結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸 C4H6O6分子量為150.09
本發(fā)明另一較佳實(shí)施例的分子式中n＝m為5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其結(jié)構(gòu)式如下 甘露醇 C6H14O6分子量為182.17 山梨醇 C6H14O6分子量為182.17 木糖醇 C5H12O5分子量為152.15本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量?jī)?yōu)選在122～250，更優(yōu)選150～183之間。
本發(fā)明成膜凝膠組合物中的酯化劑與羥烷基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)生成羥烷基纖維素酯，然后與含有多個(gè)羥基的碳烷交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)而形成性能良好的膜。本發(fā)明所采用的交聯(lián)劑為含有羥基、或羥基和羧基的總數(shù)為4～8個(gè)的C4～C8碳烷，其獨(dú)特之處在于交聯(lián)劑上含有4～8個(gè)可交聯(lián)的羥基、或羥基和羧基，可將多個(gè)羥烷基纖維素酯分子有效地交聯(lián)在一起，形成內(nèi)部結(jié)合力更強(qiáng)、質(zhì)量更大的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)合物，使得整個(gè)交聯(lián)后的產(chǎn)物保持穩(wěn)定；本發(fā)明的交聯(lián)劑分子量較小，可交聯(lián)的羥基和/或羧基基本無(wú)空間位阻，其與羥烷基纖維素酯交聯(lián)后形成的氫鍵保持著合適的間距，使形成的膜具有較好的柔韌性(其交聯(lián)方式之一如圖3所示)。用本發(fā)明的交聯(lián)劑制成的成膜凝膠組合物所形成的膜更具堅(jiān)韌性、耐磨性、持久性和疏水性。
其中，本發(fā)明的成膜凝膠組合物還可以含有增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物中羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑、溶媒的含量可參照現(xiàn)有技術(shù)中的含量。其中，羥烷基纖維素的含量較佳為0.5％～7％、更佳為1％～5％、最佳為2％～3％；酯化劑的含量較佳為1％～10％、更佳選2％～9％、最佳為5％～8％；交聯(lián)劑的含量較佳為0.5％～7％、更佳為1％～5％、最佳為1.5％～3％；增強(qiáng)劑優(yōu)選的含量為0.1％～7％，更優(yōu)選0.5％～5％，最優(yōu)選1％～3％；而溶媒的含量一般在70～91％范圍，實(shí)際操作時(shí)補(bǔ)足至100％即可；例如，本發(fā)明一優(yōu)選方案由0.5％～7％羥烷基纖維素、1％～10％酯化劑、0.5％～7％交聯(lián)劑及80～90％溶媒組成，另一優(yōu)選方案由0.5％～7％羥烷基纖維素、1％～10％酯化劑、0.5％～7％交聯(lián)劑、0.1％～7％增強(qiáng)劑及70～91％溶媒組成，一更優(yōu)選方案由1％～5％羥烷基纖維素、2％～9％酯化劑、1％～5％交聯(lián)劑、0.5％～5％增強(qiáng)劑及80～90％溶媒組成；一最優(yōu)選方案由2％～3％羥烷基纖維素、5％～8％酯化劑、1.5％～3％交聯(lián)劑、1％～3％增強(qiáng)劑及85～90％溶媒組成；以上含量均指占整個(gè)成膜凝膠組合物重量的含量。
本發(fā)明所述的羥烷基纖維素是指支鏈上至少含有1個(gè)以上的羥丙氧基的纖維素，如羥乙基、羥丙基、羥丁基纖維素等，本發(fā)明優(yōu)選羥丙基纖維素，其平均摩爾分子量較佳地為80～100萬(wàn)道爾頓。
所述的酯化劑為能與羥基發(fā)生酯化反應(yīng)生成酯的物質(zhì)，如有機(jī)羧酸，優(yōu)選水楊酸、單寧酸或它們的混合物，最佳地為水楊酸和單寧酸的混合物。水楊酸和單寧酸都能單獨(dú)地與羥丙基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)，其中水楊酸除了可與羥烷基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)外，水楊酸上的羥基還可與交聯(lián)劑上的羥基以氫鍵的形式交聯(lián)。
本發(fā)明所說(shuō)的增強(qiáng)劑是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選水不溶性的烷基纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、或它們的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝膠組合物中各種組分及其酯化產(chǎn)物和交聯(lián)產(chǎn)物的溶劑。本發(fā)明所用的溶媒可為可揮發(fā)掉的醇溶劑，如乙醇、異丙醇任一種或其混合物；或醇溶劑與水；其不但能溶解和承載上述組分并有助于凝膠組合物在使用部位形成膜。
當(dāng)然，根據(jù)需要，還可在凝膠組合物中加入各種添加劑，如滲透促進(jìn)劑月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸異丙酯等；如抗氧劑維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚等；螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽等；抑菌劑山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素β-胡羅卜素、檸檬黃、亮藍(lán)、日落黃、甜菜紅等。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述的成膜凝膠組合物應(yīng)用到物體表面，特別是機(jī)體組織表面時(shí)會(huì)形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、疏水的保護(hù)膜，故生物黏附性是其具有的優(yōu)越特性之一。該成膜凝膠組合物可以直接涂敷于皮膚、粘膜(例如口腔粘膜)的傷口或稱創(chuàng)口處，從而形成一層保護(hù)膜以隔離或屏蔽傷口，有效地防止外界異物再次接觸傷口而引起疼痛或感染，并促進(jìn)傷口的愈合。所說(shuō)的傷口是指機(jī)體組織聯(lián)結(jié)的中斷，伴或不伴物質(zhì)的缺失，由機(jī)械或物理原因造成的細(xì)胞損壞，可為機(jī)械傷口、熱傷口、化學(xué)傷口以及輻射傷口等由外在因素造成的損傷，例如割傷、擦傷、刺傷、撕裂傷、咬傷、抓傷、凍傷及燙傷等，以及充血相關(guān)的傷口、注射處或手術(shù)切口、糖尿病傷口、口腔潰瘍等疾病相關(guān)的傷口。故本發(fā)明的再一目的是提供上述成膜凝膠組合物在制備治療皮膚、粘膜損傷和/或疾病的藥物中的用途。
當(dāng)然，本發(fā)明的成膜凝膠組合物同現(xiàn)有其它成膜凝膠組合物一樣，可作為藥物的載體以制成藥物成膜凝膠組合物。因此，本發(fā)明的另一目的是提供上述成膜凝膠組合物在藥物成膜凝膠組合物中作為藥物載體的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物成膜凝膠組合物，其含有有效量的藥物活性成分及作為藥物載體的本發(fā)明的成膜凝膠組合物。本發(fā)明的藥物成膜凝膠組合物除了具有上述載體成膜凝膠組合物的屏障作用外，還具有加入的各種藥物活性成分的作用，可用來(lái)治療相應(yīng)的疾病或癥狀，特別是局部皮膚或粘膜的損傷和疾病，如皮膚、軟組織或粘膜的紅、腫、熱、痛、癢、破潰、出血、皮疹等癥狀，及炎癥、腫瘤、潰瘍、外傷、免疫性或過(guò)敏性疾病等。
例如，所述的藥物可為局部麻醉劑(如苯佐卡因、利多卡因、達(dá)克羅寧等)、消炎鎮(zhèn)痛劑(雙氯芬酸二乙胺、布洛芬、吲哚美辛等)、抗生素包括抗細(xì)菌藥(紅霉素、克林霉素、氯霉素、新霉素等)、抗真菌藥(如硝酸益康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑、干擾素、制霉菌素等)和抗病毒藥(病毒唑、碘苷、阿昔洛韋、阿糖胞苷等)、止血?jiǎng)?云南白藥、氨甲苯酸等)、血管收縮劑(如偽麻黃堿等)、激素(氫化可的松、地塞米松、曲安奈德等)、消毒劑(醋酸氯己定、苯扎溴銨等)、其它局部用藥(安來(lái)占諾、異維A酸、磺胺嘧啶銀、聚維酮碘、鬼臼毒素、斑蝥素等)；當(dāng)然所述各類藥物還包括各種中藥活性成分，如莪術(shù)油、正紅花油、積雪苷、大蒜油等。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物可使用下列常規(guī)方法來(lái)制備在容器內(nèi)加入處方量的溶媒，加入酯化劑，攪拌使之溶解，攪拌下慢慢加入羥烷基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(需要時(shí)也可加入增強(qiáng)劑)，繼續(xù)攪拌使完全均勻，補(bǔ)充剩余的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即得。
制備本發(fā)明的藥物成膜凝膠組合物時(shí)，通常可將藥物與酯化劑一起加入溶媒中，也可以直接將藥物加入至制成的成膜凝膠組合物中，通過(guò)強(qiáng)力攪拌，使藥物完全均勻地溶入凝膠組合物中。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物或藥物成膜凝膠組合物可采用棉拭或直接用干凈的手指將成膜凝膠組合物涂在皮膚或口腔粘膜的患處上，通過(guò)自然干燥或讓患者張口正常呼吸1分鐘，待溶媒揮發(fā)后可在患處形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、持久、疏水的黏附膜。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物或藥物成膜凝膠組合物形成的膜可在口腔粘膜患處有效保留5個(gè)小時(shí)以上，在皮膚患處有效保留8個(gè)小時(shí)以上。


圖1為羥丙基纖維素(I)與水楊酸(II)發(fā)生酯化反應(yīng)生成羥丙基纖維素酯(III)和水(IV)的示意圖。
圖2為羥丙基纖維素酯(III)與交聯(lián)劑月桂酸單甘酯(V)交聯(lián)形成膜復(fù)合物(VI)的示意圖(點(diǎn)線表示氫鍵)。
圖3為本發(fā)明羥丙基纖維素酯(III)與交聯(lián)劑木糖醇(VII)交聯(lián)形成膜復(fù)合物(VIII)的示意圖(點(diǎn)線表示氫鍵)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。其中未特殊說(shuō)明的百分比均為重量百分比。
對(duì)比實(shí)施例及實(shí)施例1-15表1

根據(jù)表1中各實(shí)施例的組分含量分別按照下列方法制備成膜凝膠劑100克在一容器內(nèi)加入處方量溶媒，加入酯化劑，攪拌使溶解；攪拌下慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑及增強(qiáng)劑，繼續(xù)攪拌使完全均勻；補(bǔ)充剩余的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即得。
實(shí)施例16～21表2

以苯佐卡因(Benzocaine)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、硝酸益康唑(Econazole Nitrate)、氨來(lái)占諾(Amlexanox)和醋酸氯己定(Chlorhexidine Acetate)作為模型藥物，將表2中的組分按實(shí)施例1中的制備方法分別制得藥物成膜凝膠組合物100克，其中，藥物與酯化劑一起加入溶媒中。
表2中制得的藥物成膜凝膠組合物外觀呈透亮的半固體凝膠狀，具有乙醇?xì)馕?，均能在皮膚或粘膜上形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、黏附持久的疏水膜。
上述實(shí)施例中的各種組分原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。
效果實(shí)施例1將上述對(duì)比實(shí)施例和實(shí)施例1制備得到的成膜凝膠組合物分別進(jìn)行體外黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈固定在載玻片上，分別將凝膠劑涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥后取出模圈，載玻片上形成一層膜。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的黏附性能、溶蝕現(xiàn)象、在載玻片上的滯留時(shí)間等情況。
試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明的成膜凝膠組合物能在載玻片上形成一層黏附膜；在水中浸泡2個(gè)小時(shí)后，只有極少量細(xì)小固體被溶蝕脫落到水中，但整張膜保持完整；10小時(shí)后，膜仍然緊緊地黏附在載玻片，未見破損，整張膜保持完整。對(duì)比實(shí)施例制備得到的成膜凝膠組合物能在載玻片上形成一層黏附膜，但在水中浸泡1個(gè)小時(shí)左右后，部分的固體從膜上溶蝕脫落下來(lái)；2個(gè)小時(shí)后膜部分溶蝕并開始破損；3個(gè)小時(shí)后整張的膜從載玻片上剝離并脫落到水中。
效果實(shí)施例2將上述實(shí)施例2～16制備得到的成膜凝膠組合物，進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3的結(jié)果表明實(shí)施例2-15均能在粘膜上形成一層黏附膜，所有實(shí)施例的成膜凝膠組合物所形成的膜在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，樣品緊緊黏附在粘膜上。
表3


效果實(shí)施例3取實(shí)施例16制得的苯佐卡因成膜凝膠組合物、實(shí)施例18制得的曲安奈德成膜凝膠組合物、實(shí)施例20制得的氨來(lái)占諾成膜凝膠組合物、市售的美國(guó)Zila Parmacuticals Inc.，的Zilactin-B成膜凝膠組合物(USP5081158專利產(chǎn)品)、按美國(guó)專利USP5906814的實(shí)施例制備的樣品(簡(jiǎn)稱USP Gel)進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較。取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上6個(gè)樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表4。
表4體外黏附性能、溶蝕時(shí)間和滯留時(shí)間的比較

以上的結(jié)果表明Zilactin-B和USP Gel均能在粘膜上形成一層黏附膜，但在水中會(huì)被溶蝕、破損。本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物、曲安奈德成膜凝膠組合物、氨來(lái)占諾成膜凝膠組合物形成的膜均具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實(shí)施例4實(shí)施例19的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝膠組合物、實(shí)施例21的醋酸氯己定成膜凝膠組合物、Zilactin-B、USP Gel的樣品進(jìn)行大鼠皮膚黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較。
將16只實(shí)驗(yàn)大鼠，隨機(jī)分成4組，每組4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮盡表面的細(xì)毛，用酒精消毒，干燥后，分別將4個(gè)樣品以涂薄層的方式涂在已處理過(guò)的皮膚上，4個(gè)樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在皮膚上的滯留時(shí)間(以膜面積消失1/2計(jì))，結(jié)果見表5。
表5.皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，4個(gè)樣品均能在皮膚上形成一層黏附膜，但在皮膚上的滯留時(shí)間，本發(fā)明的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝膠組合物和醋酸氯己定成膜凝膠組合物明顯優(yōu)于Zilactin-B和USP Gel。
效果實(shí)施例5取實(shí)施例16制備得到的苯佐卡因成膜凝膠組合物、實(shí)施例17制備得到的苯佐卡因成膜凝膠組合物(不含增強(qiáng)劑)、市售的Zilactin-B成膜凝膠組合物(美國(guó)Zila Parmacuticals Inc.)、按USP5906814實(shí)施例制備的樣品(簡(jiǎn)稱USP Gel)進(jìn)行體內(nèi)黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較，所有的樣品均含有苯佐卡因。
將12只家兔隨機(jī)分成4組，每組3只，用干凈紗布擦干口腔頰窩粘膜表面的水分，分別將樣品以涂薄層的方式涂在已處理過(guò)的口腔粘膜上，使家兔張口呼吸1分鐘，4個(gè)樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在粘膜上的滯留時(shí)間(以膜面積消失1/2計(jì))，結(jié)果見表6。
表6.體內(nèi)黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，4個(gè)樣品均能在口腔粘膜上形成一層黏附膜，但USP Gel的膜易被溶解，3hr時(shí)已有1/2以上的膜消失，Zilactin-B在4.5hr時(shí)也有1/2以上的膜消失。實(shí)施例16的苯佐卡因成膜凝膠組合物所形成的膜比實(shí)施例17的苯佐卡因成膜凝膠組合物(不含增強(qiáng)劑)所形成的膜在粘膜表面的滯留時(shí)間長(zhǎng)，說(shuō)明實(shí)施例16的處方中加入乙基纖維素作為增強(qiáng)劑能有效地延長(zhǎng)膜的滯留時(shí)間；實(shí)施例16、17的成膜凝膠無(wú)論在溶蝕狀況和滯留時(shí)間上均明顯優(yōu)于其它2個(gè)樣品。
效果實(shí)施例6驗(yàn)證效果實(shí)施例16制備得到的苯佐卡因成膜凝膠組合物對(duì)口腔潰瘍引起的疼痛的鎮(zhèn)痛作用。
將8名其它方面都健康的皰疹性口炎患者分成試驗(yàn)組和空白對(duì)照組，每組4人。每位患者口含橙汁15秒，二組的患者在橙汁刺激后潰瘍處疼痛都大大增強(qiáng)。隨后試驗(yàn)組的患者用水漱口并用干凈的紗布吸干潰瘍處及周圍粘膜的水分，將苯佐卡因成膜凝膠組合物以涂膜的方式涂敷到潰瘍部位，張口正常呼吸1分鐘后在潰瘍表面及周圍形成了一層白色的膜。
試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組患者在膜形成后，疼痛很快地由輕微地到顯著地減弱。3小時(shí)后，再次用橙汁刺激，空白對(duì)照組患者仍發(fā)生劇烈疼痛，而試驗(yàn)組患者的未感覺(jué)到明顯的疼痛。
權(quán)利要求
1.一種成膜凝膠組合物，其含有羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑和溶媒，其特征在于該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸、或其混合物，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)1；其中，n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，1≥0，m+1為4～8，n+1為4～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成膜凝膠組合物，其特征在于該n+1不超過(guò)6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的成膜凝膠組合物，其特征在于該交聯(lián)劑為木糖醇、甘露醇、山梨醇和酒石酸中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成膜凝膠組合物，其特征在于羥烷基纖維素的含量為0.5％～7％，酯化劑的含量為1％～10％，交聯(lián)劑的含量為0.5％～7％，溶媒的含量為補(bǔ)足至100％，以上含量均指占整個(gè)成膜凝膠組合物重量的含量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的成膜凝膠組合物，其特征在于羥烷基纖維素的含量為1％～5％，酯化劑的含量為2％～9％，交聯(lián)劑的含量為1％～5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的成膜凝膠組合物，其特征在于羥烷基纖維素的含量為2％～3％，酯化劑的含量為5％～8％，交聯(lián)劑的含量為1.5％～3％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成膜凝膠組合物，其特征在于該凝膠組合物還含有0.1％～7％增強(qiáng)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的成膜凝膠組合物，其特征在于該增強(qiáng)劑為水不溶性的烷基纖維素，其含量為0.5％～5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的成膜凝膠組合物，其特征在于該增強(qiáng)劑為乙基纖維素、醋酸纖維素或它們的混合物，其含量為1％～3％。
10.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的成膜凝膠組合物在制備治療皮膚、粘膜損傷或疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的成膜凝膠組合物在藥物成膜凝膠組合物中作為藥物載體的用途。
12.一種藥物成膜凝膠組合物，其特征在于含有有效量的藥物活性成分及作為藥物載體的權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的成膜凝膠組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物成膜凝膠組合物，其特征在于該藥物活性成分選自局部麻醉劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、消毒劑、抗生素、止血?jiǎng)?、血管收縮劑、激素以及其它局部用藥物中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種成膜凝膠組合物及其用途，該成膜凝膠組合物含有羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑和溶媒；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為C
文檔編號(hào)A61P7/04GK1887943SQ20051002722
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2005年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日
發(fā)明者馬晉隆, 陳志明, 倪旻 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院