專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說是沙棘的有效部位和三七的有效部位組成的藥物。
背景技術(shù)：
冠心病、腦梗塞、腦中風(fēng)等心腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類生命和健康的常見病，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，在美國每3個死亡的人中有1個死于心腦血管病，每年有50多萬人死于心肌梗塞。心腦血管疾病已成為人類健康的第一殺手，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居第一，絕大多數(shù)患者都需終身服藥。資料顯示2000年世界心腦血管藥物市場銷售額近500億美元，占世界藥品銷售總額的18.5％，并且以每年9％的速度增長。
在我國，心腦血管疾病的發(fā)病率也在不斷升，隨著我國工業(yè)現(xiàn)代化程度的提高，生活節(jié)奏加快，生活水平提高，膳食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，冠心病、腦梗塞、腦中風(fēng)等心血管疾病還將不斷上升。到2006年，中國60歲以上人口將達(dá)到3億以上，而老年人是心腦腦血管病的主要發(fā)病群體，同時，由于工作、生活壓力加大、運(yùn)動少、環(huán)境污染等原因，心腦血管發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢。
根據(jù)藥物的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)和它們的作用機(jī)制，化學(xué)藥物中治療心腦血管藥物可分為四類(1)、鈣拮抗劑，如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平。
(2)、β-受體阻滯劑，如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾。
(3)、AT拮抗劑，如洛沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。
(4)、他汀類心腦血管藥主要產(chǎn)品，如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀。
一些國外九十年代開發(fā)上市的治療心腦血管疾病藥新品種，國內(nèi)因涉及到外國公司的發(fā)明專利保護(hù)問題，不能隨意仿制生產(chǎn)，故只能依賴進(jìn)口以滿足國內(nèi)臨床急需。
同時以上藥物常可出現(xiàn)以下毒副作用心率減慢、乏力、口干、胸悶等，且常伴有頭痛，面部潮紅、踝部水腫等異?，F(xiàn)象，某些藥物甚至可引起肝臟損傷和肌肉溶解等嚴(yán)重的毒副作用。
現(xiàn)有治療心腦血管病的西藥具有各種副作用，中藥因其具有療效顯著，穩(wěn)定可靠，毒副作用小等優(yōu)勢越來越受到醫(yī)學(xué)研究者和廣大患者的關(guān)注，但現(xiàn)有中藥大多為多味藥材配方制成，由于是粗提物，起效較慢，病人服用量大，并導(dǎo)致了藥材資源的大量浪費(fèi)，而且其中有效成分不清楚，對藥品質(zhì)量無法得到嚴(yán)格的控制，并對臨床用藥造成安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療心腦血管病的新的藥物組合物，該藥物能活血化淤、通脈舒絡(luò)，并可減輕缺血再灌注損傷，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管病的藥物，它的原料藥的組分及其重量配比為1份醋柳黃酮和0.1-20份三七總皂苷。
本發(fā)明藥物所用原料藥的重量配比優(yōu)選為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.1-10份。進(jìn)一步優(yōu)選為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.2-5份。更優(yōu)選為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.5-4份。再優(yōu)選為醋柳黃酮1份，三七總皂苷1-3份。最佳為醋柳黃酮1份，三七總皂苷2份。
本發(fā)明藥物的劑型可以是藥劑學(xué)上的任何一種現(xiàn)有藥物劑型。優(yōu)選為注射液、粉針、口服液、普通片劑、緩釋片、分散片、口崩片、滴丸、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑等。
本發(fā)明藥物所治的心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本發(fā)明藥物可采用一般方法將醋柳黃酮和三七總皂苷均勻混合后，按現(xiàn)有制劑工藝制成各種劑型的藥物。原料藥中的醋柳黃酮和三七總皂苷可以采用現(xiàn)有多種文獻(xiàn)報道工藝分別從中藥材沙棘和三七中提取，也可以直接從合法的原料藥生產(chǎn)廠家購買。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是(1)該藥物有效成分明確，由醋柳黃酮和三七總皂苷兩種有效部位組成，故提高了藥品質(zhì)量的可控性。(2)該藥物能活血化淤、同時可減輕缺血再灌注損傷，兩者共用，產(chǎn)生協(xié)同作用，療效顯著提高，比單用同劑量醋柳黃酮或單用同劑量三七總皂苷的效果均大大提高。(3)該藥物毒副作用低，安全性高。
為表明本發(fā)明藥物療效確切，毒副作用低，發(fā)明人進(jìn)行了藥效學(xué)和毒理學(xué)研究，同時對三七總皂苷及醋柳黃酮的配比進(jìn)行了研究。所采用的研究方法及試驗結(jié)果如下試驗一不同配比的醋柳黃酮和三七總皂苷藥物(灌胃)對老年大鼠在體血栓形成的影響原理用直流電連續(xù)刺激頸總動脈7分鐘，引起血管內(nèi)膜損傷，激活血小板和凝血系統(tǒng)，同時損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使PGI2的合成和釋放減少，致使頸動脈血管內(nèi)逐漸形成混合血栓。當(dāng)頸動脈血管內(nèi)因血栓形成而堵塞血流時，則血管遠(yuǎn)端溫度突降。用溫度傳感器監(jiān)測血管表面溫度變化，通過儀器自動報警，記錄從刺激開始到溫度突降所需時間，稱堵塞時間OT，即血栓形成時間。時間越短，表示越易形成血栓；反之，時間越長，表示越不易形成血栓。
老年大鼠可自然形成血瘀體質(zhì)，易形成體內(nèi)血栓。而青年大鼠則不易形成血栓。故試驗中以老年大鼠為陽性對照，以青年大鼠為陰性對照。
材料雄性大鼠。青年組鼠齡3-4月，體重250g左右。老年組鼠齡24-27月，體生500g左右。器材大鼠手術(shù)臺、手術(shù)剪、眼科鑷、止血鉗、蚊嘴鉗、大鼠灌胃針頭、實驗性體內(nèi)血栓形成測定儀。藥品及試劑三七總皂苷及醋柳黃酮不同配比(醋柳黃酮/三七總皂苷分別為1/0、1/0.1、1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10、1/20、0/1)的藥物，給藥劑量均為15mg/kg；20mg/ml戊巴比妥鈉溶液；生理鹽水。
方法實驗組每天以15mg/kg藥物給老年組大鼠灌胃，2ml/只，陽性對照組老年大鼠及陰性對照組青年大鼠灌胃蒸餾水2ml/只，連續(xù)14日。停藥當(dāng)日禁食。次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥鈉0.2ml/100g(體重)。切開頸部皮膚，分離右側(cè)頸動脈，在頸動脈近端下放刺激電極，遠(yuǎn)端下放連接儀器之溫度測頭。開儀器開關(guān)，通過刺激電極給予1.5mV直流電刺激7分鐘以損傷頸動脈內(nèi)皮細(xì)胞，隨著頸動脈管腔內(nèi)血栓逐漸形成，血流逐漸被阻斷，頸動脈遠(yuǎn)端的溫度逐漸下降。當(dāng)血流完全阻斷時，溫度突降，儀器報警，顯示堵塞時間OT，OT時間越短，越易形成血栓；OT時間越長，越不易形成血栓。
對實驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。具體數(shù)值及結(jié)果見表1。
表1不同配比的醋柳黃酮和三七總皂苷藥物(灌胃)對老年大鼠在體血栓形成的影響

注**P＜0.05***P＜0.01與老年大鼠組比較?！鳳＜0.01與青年大鼠組比較由表1試驗結(jié)果可知，老年大鼠OT明顯較青年大鼠短，說明易形成血栓。單獨(dú)使用三七總皂苷與醋柳黃酮效果均不如兩者按一定比例配合使用。醋柳黃酮/三七總皂苷不同配比藥物均可顯著延長OT，醋柳黃酮/三七總皂苷1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10效果較好(P＜0.01)，其中醋柳黃酮/三七總皂苷1/2效果最明顯。
以上結(jié)果表明，醋柳黃酮與三七總皂苷配比使用有明顯的抗血栓形成作用，且比單用同劑量醋柳黃酮或單用同劑量三七總皂苷效果好。其中，效果最好的配比為醋柳黃酮∶三七總皂苷＝1∶2。
試驗二對大鼠急性血瘀證模型血流變學(xué)的影響(一)試驗材料1、藥物及試劑本發(fā)明藥物三七總皂苷及醋柳黃酮不同配比(醋柳黃酮/三七總皂苷分別為1/0、1/0.1、1/0.5、1/1、1/2、1/5、1/10、1/20、0/1)的藥物，給藥劑量均為15mg/kg。
磷酸川芎嗪片，北京市燕京制藥廠出品。
去甲腎上腺素，西南藥業(yè)股份有限公司出品。
2、動物昆明種小鼠，由四川抗菌素研究所實驗動物中心提供。
(二)試驗方法與結(jié)果對大鼠急性血瘀證模型血流變學(xué)的影響分組及給藥劑量見表2，對照組和血瘀證模型組灌服等體積蒸餾水，各給藥組灌胃給予不同濃度藥液，每天定時1次，連續(xù)20d，于末次給藥24h后，除正常對照組外，各組動物皮下注射腎上腺素2次(0.8mg/kg)，間隔3h，并在首次注射腎上腺素1.5h后，將大鼠置于4士1℃水中浸泡5min，然后禁食，次日上午麻醉下(戊巴比妥鈉30mg/kg腹腔注射)眼球取血，測定血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果見表2。
表2 對大鼠急性血瘀證模型血流變學(xué)的影響(x±SD)

注模型組與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；發(fā)明藥物組與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001。
表2顯示，血瘀模型組與正常對照組相比較，全血比粘度、血沉、紅細(xì)胞均有顯著性增高(△P＜0.05，△△△P＜0.001)。磷酸川芎嗪組的全血比粘度、血沉與模型組相比有顯著降低(**P＜0.01，***P＜0.001)，本發(fā)明藥物組的全血比粘度、血漿比粘度、血沉均與模型組相比有顯著降低(*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001)。
可見本發(fā)明藥物有良好的治療心腦血管病的療效。
試驗三毒性試驗研究beagle犬長期毒性試驗表明本發(fā)明藥物(醋柳黃酮∶三七總皂苷＝1∶2)375～1500mg/kg大劑量連續(xù)灌胃給藥270天，未見明顯毒性反應(yīng)，停藥30天未見明顯延遲性毒性反應(yīng)，表明該藥物的安全范圍較大，其安全劑量為1500mg/kg。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實施例一取醋柳黃酮10g，三七總皂苷1g，植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊，即制得含有1份醋柳黃酮和0.1份三七總皂苷的軟膠囊劑型的藥物。
實施例二取醋柳黃酮1g，三七總皂苷20g，溶于1000ml注射用水中，采用現(xiàn)有粉針劑制備工藝，即制得含有1份醋柳黃酮和20份三七總皂苷的粉針劑型的藥物。
實施例三取醋柳黃酮5g，三七總皂苷5g，淀粉90g，混合均勻，采用膠囊制備工藝，即制得含有1份醋柳黃酮和1份三七總皂苷的硬膠囊劑型的藥物。
實施例四取醋柳黃酮1g，三七總皂苷2g，7g聚乙二醇6000，混合均勻，采用滴丸制備工藝，滴制成滴丸，即制得含有1份醋柳黃酮和2份三七總皂苷的滴丸劑型的藥物。
實施例五取醋柳黃酮2g，三七總皂苷1g，蔗糖80g，混合均勻，制粒，過篩，干燥，即制得含有1份醋柳黃酮和0.5份三七總皂苷的顆粒劑型的藥物；或?qū)⒅频玫念w粒經(jīng)進(jìn)一步壓片，干燥，即制得含有1份醋柳黃酮和0.5份三七總皂苷的普通片劑劑型的藥物。
實施例六取醋柳黃酮1g，三七總皂苷5g，聚乙烯60g，混合均勻，制粒，壓片，干燥，即制得含有1份醋柳黃酮和5份三七總皂苷的緩釋片劑型的藥物。
實施例七取醋柳黃酮5g，三七總皂苷1g，溶于1000ml注射用水中，采用注射劑制備工藝，即制得含有1份醋柳黃酮和0.2份三七總皂苷的注射液(或輸液)劑型的藥物。
實施例八取醋柳黃酮1g，三七總皂苷10g，水1000ml，混合均勻，調(diào)PH值，濾過，即制得含有1份醋柳黃酮和10份三七總皂苷的口服液。
實施例九取醋柳黃酮1g，三七總皂苷3g，微晶纖維6g，PVPP1g，混合均勻，制粒，壓片，干燥，即制得含有1份醋柳黃酮和3份三七總皂苷的分散片劑型的藥物。
實施例十取醋柳黃酮1g，三七總皂苷4g，枸櫞酸、碳酸氫鈉、微晶纖維、PVPP、甘露醇適量，混合均勻，壓片，即制得含有1份醋柳黃酮和4份三七總皂苷的口崩片劑型的藥物。
實施例十一取醋柳黃酮1g，三七總皂苷15g，50g聚乙二醇4000，混合均勻，采用滴丸制備工藝，滴制成滴丸，即制得含有1份醋柳黃酮和15份三七總皂苷的滴丸劑型的藥物。
以上各實施例中采用的原料藥醋柳黃酮和三七總皂苷，可以采用現(xiàn)有多種文獻(xiàn)報道工藝分別從中藥材沙棘和三七中提取，也可以直接從合法的原料藥生產(chǎn)廠家購買。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管病的藥物，它的原料藥的組分及其重量配比為1份醋柳黃酮和0.1-20份三七總皂苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于所述的原料藥的重量配比為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.2-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于所述的原料藥的重量配比為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.5-10份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于所述的原料藥的重量配比為醋柳黃酮1份，三七總皂苷0.5-5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于所述的原料藥的重量配比為醋柳黃酮1份，三七總皂苷1-4份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于所述的原料藥的重量配比為醋柳黃酮1份，三七總皂苷2份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的治療心腦血管病的藥物，其特征在于它的劑型是注射液、粉針、口服液、普通片劑、緩釋片、分散片、口崩片、滴丸、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管病的藥物，它的原料藥組分為1份醋柳黃酮和0.1－20份三七總皂苷。該藥物能活血化淤、通脈舒絡(luò)，并可減輕缺血再灌注損傷，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高，比單用同劑量醋柳黃酮或單用同劑量三七總皂苷的效果均大大提高。
文檔編號A61K36/258GK1879637SQ20051002109
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日
發(fā)明者羅蜀蓉, 林輝 申請人:成都尖端醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司