專利名稱：一種畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于獸藥技術領域，涉及一種用于治療畜禽因細菌感染引起的疾病的利福平結腸靶向丸劑。
背景技術：
隨著畜禽養(yǎng)殖規(guī)?；⒓s化程度的不斷提高，在養(yǎng)殖方面出現(xiàn)的各種問題也隨之而來。畜禽常發(fā)生由細菌和支原體引起的某些疾病，對于上述情況，目前治療該類疾病的方法主要是以用抗生素控制該類疾病為主。在人用藥方面，有一種結腸靶向給藥系統(tǒng)(OCDDS)，是一種將藥物定位釋放于結腸的靶向制劑。口服結腸靶向給藥系統(tǒng)是近來研究的熱點，它是通過口服來從而在結腸定位釋放藥物，達到局部或全身治療的一種定位釋放藥物的新制劑。結腸是介于盲腸和直腸之間的部分，結腸不能主動吸收糖、氨基酸和小分子肽等物質，但其內容物在結腸內滯留的時間較長，可發(fā)揮其吸收功能，一些藥物也可通過被動擴散而吸收。在結腸內，大量的消化酶均已失活，以及結腸豐富的淋巴組織為口服大分子藥物特別是為多肽蛋白類藥物的吸收提供一條有效途徑。目前已經(jīng)有幾種類型的口服結腸靶向制劑pH敏感型結腸靶向制劑、時滯型結腸靶向制劑、菌群觸發(fā)型結腸靶向制劑、時滯與pH敏感結合型結腸靶向制劑。國外有時滯與pH敏感結合型結腸靶向片的報道，由于胃腸道的pH和藥物在胃腸道的轉運時間會隨食物和個人而異，所以單純的pH敏感型或時滯型結腸靶向制劑難以達到理想的效果；菌群觸發(fā)型結腸靶向制劑是一種靶向性較強的靶向制劑，但是由于結腸內的細菌對載體材料的降解較慢，有可能導致一些藥物的生物利用度降低；時滯與pH敏感結合型結腸靶向制劑，避免了單一時滯或pH敏感型結腸靶向制劑造成的不足，在畜禽用藥方面具有一定的優(yōu)勢。以往我們認為，在胃腸道中，結腸的pH最高，為7.4左右；但是近來認為，在胃腸道中，胃的pH為1.1左右，十二指腸的pH為6.8左右，小腸的中下部pH最高，為7.4左右，在結腸中由于細菌對有機物的降解，釋放出有機酸，使結腸的pH下降為6.5左右。胃的轉運時間波動較大，一般為2-6小時，而小腸的轉運時間相對穩(wěn)定，一般為3小時左右。它是通過口服而到結腸定位釋放藥物，達到局部或全身治療的一種定位釋放藥物的新制劑。
目前，國內外已做過大量研究，已經(jīng)有美沙拉秦、甲硝唑、替硝唑的口服結腸靶向制劑相繼進入臨床。
己知利福平的化學名稱為3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福霉素，分子式為C43H58N4O12，化學結構見圖。該藥物為鮮紅色或暗紅色的結晶性粉末；無臭，無味。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。
結構式為 目前尚未檢索到該藥物在獸藥領域中靶向制劑藥物的發(fā)明專利。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是制備一種畜禽使用的結腸靶向制劑-時滯與pH敏感結合型利福平結腸靶向丸劑。
為達到本發(fā)明的目的，提供一種利福平結腸靶向丸劑，包含利福平，其特征在于用利福平作為主藥，采用空白小丸，分別包上藥物層-利福平、8％阻滯層-十六醇、2％時滯層-HPMC、15％pH敏感膜-優(yōu)特奇S100，制備畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑。
一種畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑的制備方法，其特征在于將空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時滯層和pH-敏感膜；a、主藥的包衣包衣液的配制將利福平100g溶解于1000ml50％的乙醇中；包衣條件
物料溫度40℃出風溫度40℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cmb、阻滯層的包衣包衣液的配制將102.4十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風溫度39℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量35HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cmc、時滯層的包衣包衣液的配制將25.6gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速攪拌10分鐘，然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。
包衣條件物料溫度40℃出風溫度40℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cmd、pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯，將滑石粉加入剩余的乙醇中，超聲10min，然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中，過80目的鋼篩，以避免粗顆粒堵塞噴槍，包衣過程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液，以免滑石粉沉淀導致噴槍堵塞。
包衣條件物料溫度42℃出風溫度41℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量36HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm可得藥物為1280g，其中約含生藥90g。
我們采用流化床低噴對空白丸芯進行多層包衣，制備了利福平結腸靶向小丸。目前，國內一般是采用進口的流化床進行微丸的包衣，國產流化床設備剛剛起步，跟國外比較起來還有不成熟的地方，例如一些參數(shù)的設定還只能用頻率表示，但是鑒于條件和生產成本的要求，我們采用國產的流化床。包衣過程中，小丸能很好地處于流化狀態(tài)；噴霧壓力與噴液速度控制在1bar-1.3bar，20r/min-35r/min時，包衣過程中未出現(xiàn)小丸的粘連1、結塊和堵塞噴槍的情況；高分子量的HPMC在乙醇中不溶，而在水中由于其充分溶脹，黏度很大，當采用75％的乙醇溶液溶解時，黏度大為減小，適合包衣；配制優(yōu)特奇S100的有機溶劑有乙醇、異丙醇、丙酮等，需要含有5％的水，優(yōu)特奇S100濃度控制在5％左右，適合流化床的包衣；增塑劑可以提高膜的柔韌性，有助于噴霧液滴在小丸表面的鋪展和互相結合，有利于形成完整的膜，檸檬酸三乙酯性質穩(wěn)定，常作為增塑劑用；在包衣過程中，小丸表面的包衣液隨著溶劑的揮發(fā)而變粘，在包衣液中加入適量的抗粘劑可以減少粘性，常用的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯，滑石粉較為常用，一般用量為聚合物的25-50％，加入之后容易使包衣液發(fā)生沉淀，必須在包衣的過程中持續(xù)攪拌，防止由于滑石粉沉淀引起的麻煩。
發(fā)明效果藥代動力學試驗表明，藥物在體內的平均時滯4.6小時，血藥濃度在5.8-9.1小時達到峰值；動物解剖表明，結腸靶向小丸在胃和小腸中比較完整，在結腸中幾乎完全溶解，在5.5小時內，結腸內容物的濃度最高。
我們制備的時滯與pH敏感結合型利福平結腸靶向小丸能夠在畜禽結腸定位釋放藥物，將藥物制成結腸靶向制劑后，對局部病變及全身病變有較好的治療效果。
具體實施例方式
利用胃腸道的轉運時間和胃腸道pH的特點，我們設計了時滯與pH結合型利福平結腸靶向丸劑。
用利福平作為主藥，采用空白小丸，分別包上藥物層(利福平)，阻滯層(十六醇)、時滯層(HPMC)、pH敏感膜(優(yōu)特奇S100)。pH敏感膜在胃的酸性條件下不溶解，在小腸中下部的堿性條件下溶解；時滯層可以在敏感膜在空腸(pH＞7)中溶解之后，保持藥物在一段時間內不釋放，保持了一段時滯，使小丸到達結腸后釋放藥物。
實施例1利福平結腸靶向丸的制備方法一、藥品、輔料和試劑利福平原料藥、優(yōu)特奇S100、檸檬酸三乙酯、空白小丸40目、HPMC15MPa.S、10MPa.S、5MPa.S、95％的乙醇。
二.儀器設備EPL-1流化床、78HW-1磁力攪拌儀、J-11攪拌儀三.制備方法1.將空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時滯層和pH-敏感膜。
(1)主藥的包衣包衣液的配制將利福平1OOg溶解于1000ml 50％的乙醇中。
包衣條件物料溫度40℃出風溫度40℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm(2)阻滯層的包衣包衣液的配制將102.4g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風溫度39℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量35HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm(3)時滯層的包衣包衣液的配制將25.6gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速攪拌10分鐘，然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。
包衣條件物料溫度40℃出風溫度40℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cm(4)pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯，將滑石粉加入剩余的乙醇中，超聲10min，然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中，過80目的鋼篩，以避免粗顆粒堵塞噴槍，包衣過程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液，以免滑石粉沉淀導致噴槍堵塞。
包衣條件物料溫度42℃出風溫度41℃ 供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量36HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm可得藥物為1280g，其中約含生藥90g。
實施例2本藥物抗菌作用強(對結核桿菌的最低抑菌濃度為0.005-0.5μg/ml)對革蘭氏陰性菌、衣原體和病毒都有一定的作用，毒性低而耐受性好。臨床上用于結核菌、耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌等引起的各種感染，還可用于治療家畜布魯氏菌病、反芻動物偽結核病。用法用量為混飼，豬、禽57-114mg/kg，一天兩次，3-5天為一個療程。
權利要求
1.一種利福平結腸靶向丸，包含利福平，其特征在于用利福平作為主藥，采用空白小丸，分別包上藥物層-利福平、8％阻滯層-十六醇、2％時滯層-HPMC、15％pH敏感膜-優(yōu)特奇S100，制備畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑。
2.一種利福平結腸靶向丸制備方法，其特征在于將40目的空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時滯層和pH-敏感膜；a、主藥的包衣包衣液的配制將利福平100g溶解于1000ml50％的乙醇中；包衣條件物料溫度40℃出風溫度40℃供液軟管內徑2mm進風溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cmb、阻滯層的包衣包衣液的配制將102.4g十六醇溶解于600ml95％的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風溫度39℃供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量35HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cmc、時滯層的包衣包衣液的配制將25.6gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速攪拌10分鐘，然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。包衣條件物料溫度40℃出風溫度40℃供液軟管內徑2mm進風溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cmd、pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95％)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯，將滑石粉加入剩余的乙醇中，超聲10min，然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中，過80目的鋼篩，以避免粗顆粒堵塞噴槍，包衣過程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液，以免滑石粉沉淀導致噴槍堵塞。包衣條件物料溫度42℃出風溫度41℃供液軟管內徑2mm進風溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風流量36HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cm。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥的技術領域，涉及一種畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑，包含利福平，用利福平作為主藥，采用空白小丸，分別包上藥物層－利福平、8％阻滯層－十六醇、2％時滯層－HPMC、15％pH敏感膜－優(yōu)特奇S100，制備畜禽使用的利福平結腸靶向丸劑。我們制備的時滯與pH敏感結合型利福平結腸靶向小丸能夠在畜禽結腸定位釋放藥物，對局部感染以及全身感染治療效果將大大提高。
文檔編號A61P31/04GK1969852SQ200510016398
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權日2005年11月25日
發(fā)明者李旭東, 鮑恩東, 蘇建東 申請人:天津市潤拓生物技術有限公司