專利名稱：頭孢羥氨芐干混懸及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌素口服制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢羥氨芐是第一代口服頭孢菌素，為廣譜抗菌素。對(duì)金葡菌及各種鏈球菌和厭氧球菌均有高度抗菌活性，對(duì)某些腸桿菌作用也很強(qiáng)。其殺菌作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本品低毒，吸收良好，抗菌作用持久，作用時(shí)間長(zhǎng)。主要用于治療呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染、消化道感染等，療效顯著，不良反應(yīng)少而輕，多以胃腸反映為主。頭孢羥氨芐在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用非常廣泛，已在多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。目前頭孢羥氨芐制劑有片劑、分散片、膠囊、顆粒等劑型，從劑型上來(lái)看，顆粒劑型口服后無(wú)崩解過(guò)程，迅速分解后具有較大的比表面積，因此藥物的溶出、吸收和奏效較快。但由于頭孢羥氨芐有一種令人不愉快的特殊氣味，制成顆粒劑沖泡時(shí)因氣味的原因而使患者服用有一定困難，尤其兒童和老人依從性更差。同時(shí)頭孢羥氨芐顆粒易吸潮，穩(wěn)定性較差，不溶于水，因此制成顆粒劑，在沖泡過(guò)程中存在損失含量、生物利用度較低的缺點(diǎn)。而片劑、膠囊劑型服用后需崩解過(guò)程，藥效奏效慢。綜上所述，頭孢羥氨芐的現(xiàn)有劑型不能滿足臨床需要，急需開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克眼已有制劑存在的問(wèn)題而提供一種穩(wěn)定性好、口感好、水溶性和生物利用度高、服用方便的頭孢羥氨芐干混懸及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種頭孢羥氨芐干混懸，它包括主藥頭孢羥氨芐和輔料，各主、輔料按重量單位計(jì)為頭孢羥氨芐80-120包合劑16-60水溶性填充劑 440-520崩解劑55-70助懸劑5-10粘合劑30-45
所述包合劑選自環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精中的一種或其組合；所述水溶性填充劑選用山梨醇、蔗糖、甘露醇或其它利于水分滲透到藥物制劑中的物質(zhì)的一種或兩種以上的組合；所述崩解劑選用羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲淀粉鈉中一種或兩種以上的混合物；所述助懸劑選用聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、桃膠中的一種或兩種樹(shù)膠組合；所述粘合劑選用乙醇或聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。
上述頭孢羥氨芐干混懸，所述主、輔藥按重量單位計(jì)的優(yōu)選配方為頭孢羥氨芐 90-110包合劑 20-50水溶性填充劑450-500崩解劑 58-68助懸劑 6-9粘合劑 35-40其中，水溶性填充劑優(yōu)選蔗糖、甘露醇的組合物；崩解劑優(yōu)選羧甲淀粉鈉；助懸劑優(yōu)選黃原膠；粘合劑優(yōu)選60％乙醇。
上述頭孢羥氨芐干混懸，所述輔藥中加入5-5.3重量單位的矯味劑，所述矯味劑選用一種或多種食用香料或食用甜素的組合物。
上述頭孢羥氨芐干混懸，所述輔藥中加入0.2-0.3重量單位的著色劑，著色劑選用一種或多種其食用色素的組合物。
上述頭孢羥氨芐干混懸的制備方法，它按如下步驟進(jìn)行a.制備包合物將上述配方中頭孢羥氨芐、包合劑加水研磨，真空干燥，過(guò)120目篩；b.主輔藥混合將上述配方中水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，將制備的包合物、水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑按處方量混合，充分?jǐn)嚢杈鶆颍籧.添加矯味劑、著色劑取處方量矯味劑、著色劑置乙醇中溶解，攪拌加入上述混合好的主輔料中，制得軟材；d.制粒、包裝20目篩制粒，55-60℃烘干，18目篩整粒，裝復(fù)合膜袋或瓶。
利用本發(fā)明制得的頭孢羥氨芐干混懸，因在輔料中加入包合劑，使其與主藥形成包合物，利用包合物特有的優(yōu)勢(shì)，有效地提高了藥物的溶解度、生物利用度和化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)在助懸劑和矯味劑的協(xié)同作用下還可以很好地掩飾頭孢羥氨芐的不良?xì)馕?。本發(fā)明與普通顆粒制劑比較，具有口感佳，服用方便，患者依從性強(qiáng)，尤其更適于兒童和老人服用等特點(diǎn)。此外，本發(fā)明制成干混懸劑型，可以在胃腸道內(nèi)廣泛分布，吸收點(diǎn)增多，吸收更加充分，而且還降低了藥物對(duì)胃腸道的局部刺激。
本發(fā)明具有良好的穩(wěn)定性，其測(cè)試結(jié)果如下(1)影響因素試驗(yàn)

(2)高濕狀況下與顆粒劑穩(wěn)定性的比較

以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，本品在高溫5天、10天，光照條件下5天和10天外觀沒(méi)有明顯改變，高濕5天、10天，對(duì)照物顆粒有粘連，呈團(tuán)塊狀，一觸即散，說(shuō)明顆粒較易吸水，穩(wěn)定性較差。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明在輔料中加入的包合劑，被稱為分子膠囊，它可在分子水平上包容各種活性成分并賦予其新的理化特性。頭孢羥氨芐制成干混懸后存在水溶性差、生物利用度低、胃腸刺激大、不良?xì)馕洞蟮娜毕?，而采用本發(fā)明所述包合劑后，恰好解決了上述問(wèn)題，從而可增加水溶性、增加生物利用度、改善穩(wěn)定性、緩和刺激，并可更好地掩飾成份中的不良?xì)馕丁?br> 根據(jù)干混懸劑的劑型特點(diǎn)，助懸劑的選擇至關(guān)重要，如果選擇不合適，在沖泡過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生分層現(xiàn)象，因此我們對(duì)助懸劑進(jìn)行了篩選。
按照中國(guó)藥典有關(guān)要求，以沉降體積比為主要檢測(cè)指標(biāo)，依據(jù)國(guó)家藥典提供的檢測(cè)方法(用塞量筒取供試品50ml，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開(kāi)始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H，按公式“沉降體積比＝H/H0”進(jìn)行計(jì)算)對(duì)助懸劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果如下助懸劑種類及用量選擇表


從上表可以看出黃原膠為最好的助懸劑，劑量選用處方4的含量為宜。
以下提供幾個(gè)實(shí)施例。
實(shí)施例1組分 重量主藥 頭孢羥氨芐100g包合劑 環(huán)糊精48g水溶性填充劑 蔗糖 240g甘露醇240g崩解劑 羧甲淀粉鈉64g助懸劑 黃原膠8g矯味劑 糖精鈉0.32g菠蘿香精 4.8g著色劑 梔子黃0.24g粘合劑 60％乙醇 40ml將頭孢羥氨芐、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，真空40℃干燥，粉碎，過(guò)120目篩；水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉鈉、黃原膠混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。將處方量的糖精鈉、菠蘿香精和梔子黃置60％乙醇中溶解，為粘合劑，制軟材。20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
實(shí)施例2組分 重量主藥 頭孢羥氨芐 90g包合劑 羥丙基β-環(huán)糊精35g水溶性填充劑 蔗糖 220g
木糖醇 220g崩解劑 羧甲淀粉鈉 57g助懸劑 聚乙烯吡咯烷酮 7.6g粘合劑 60％乙醇35ml將頭孢羥氨芐、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，真空40℃干燥，粉碎，過(guò)120目篩；水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、蔗糖和木糖醇、羧甲淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。60％乙醇攪拌加入上述混合好的主輔料中，制得軟材；20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
實(shí)施例3組分 重量主藥 頭孢羥氨芐80g包合劑 羥丙基β-環(huán)糊精 27g水溶性填充劑 木糖醇250g甘露醇250g崩解劑 羧甲淀粉鈉58g助懸劑 桃膠 6.6g粘合劑 10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液32ml將原輔料分別過(guò)篩，頭孢羥氨芐過(guò)120目篩；甘露醇和木糖醇、羧甲淀粉鈉、桃膠分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、甘露醇和木糖醇、羧甲淀粉鈉、桃膠混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液攪拌加入上述混合好的主輔料中，制得軟材。20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
實(shí)施例4組分 重量主藥頭孢羥氨芐 120g包合劑 β-環(huán)糊精60g水溶性填充劑蔗糖 300g甘露醇 220g崩解劑 低取代羥內(nèi)基纖維素 55g助懸劑 西黃芪膠 8.5g矯味劑 糖精鈉 0.34g
菠蘿香精 5g著色劑梔子黃 0.26g粘合劑60％乙醇 45ml將頭孢羥氨芐、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，真空40℃干燥，粉碎，過(guò)120目篩；水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、蔗糖和甘露醇、低取代羥丙基纖維素、西黃芪膠混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。將處方量的糖精鈉、菠蘿香精和梔子黃置60％乙醇中溶解，為粘合劑，制軟材。20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
實(shí)施例5組分 重量主藥 頭孢羥氨芐80g包合劑環(huán)糊精16g水溶性填充劑 蔗糖 220g甘露醇220g崩解劑羧甲淀粉鈉70g助懸劑黃原膠10g粘合劑60％乙醇 40ml將頭孢羥氨芐、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，真空40℃干燥，粉碎，過(guò)120目篩；水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉鈉、黃原膠混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。60％乙醇攪拌加入上述混合好的主輔料中，制軟材。20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
實(shí)施例6組分 重量主藥 頭孢羥氨芐 110g包合劑 環(huán)糊精 50g水溶性填充劑 蔗糖 225g甘露醇 225g崩解劑 羧甲淀粉鈉 58g助懸劑 黃原膠 8g粘合劑 60％乙醇 40ml
將頭孢羥氨芐、β-環(huán)糊精和水高效快速研磨1小時(shí)，真空40℃干燥，粉碎，過(guò)120目篩；水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，備用。按處方量的稱取頭孢羥氨芐、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉鈉、黃原膠混合，攪拌30分鐘以上，混合均勻。60％乙醇攪拌加入上述混合好的主輔料中，制軟材。20目篩制粒，55-60℃烘干；18目篩整粒。裝復(fù)合膜袋或瓶。
本發(fā)明產(chǎn)品可采用袋裝或瓶裝，沖水后可以直接服用，本品在酸中穩(wěn)定，不受食物影響，推薦餐后服用。兒童推薦劑量一般為30mg/kg/天，每12小時(shí)服用一次，成人常用劑量為每日1-2g，一次或兩次服用。
權(quán)利要求
1.一種頭孢羥氨芐干混懸，它包括主藥頭孢羥氨芐和可藥用輔料，其特征在于所述各主、輔料按重量單位計(jì)為頭孢羥氨芐80-120包合劑16-60水溶性填充劑 440-520崩解劑55-70助懸劑5-10粘合劑30-45所述包合劑選自環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精中的一種或其組合；所述水溶性填充劑選用山梨醇、蔗糖、甘露醇或其它利于水分滲透到藥物制劑中物質(zhì)的一種或兩種以上的組合；所述崩解劑選用羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲淀粉鈉中一種或兩種以上的混合物；所述助懸劑選用聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、桃膠中的一種或兩種樹(shù)膠組合；所述粘合劑選用乙醇或聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢羥氨芐干混懸，其特征在于所述主、輔藥按重量單位計(jì)的優(yōu)選配方為頭孢羥氨芐 90-110，包合劑 20-40水溶性填充劑 450-500，崩解劑 58-68，助懸劑 6-9，粘合劑 35-40；其中，水溶性填充劑優(yōu)選蔗糖、甘露醇的組合物；崩解劑優(yōu)選羧甲淀粉鈉；助懸劑優(yōu)選黃原膠；粘合劑優(yōu)選60％乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢羥氨芐干混懸，其特征在于所述輔藥中加入5-5.3重量單位的矯味劑，所述矯味劑選用一種或多種食用香料或食用甜素的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢羥氨芐干混懸，其特征在于所述輔藥中加入0.2-0.3重量單位的著色劑，著色劑選用一種或多種其食用色素的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的頭孢羥氨芐干混懸的制備方法，其特征在于它按如下步驟進(jìn)行a.制備包合物將上述配方中頭孢羥氨芐、包合劑加水研磨，真空干燥，過(guò)120目篩；b.主輔藥混合將上述配方中水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑分別過(guò)100目篩，將制備的包合物、水溶性填充劑、崩解劑、助懸劑按處方量混合，充分?jǐn)嚢杈鶆颍籧.添加矯味劑、著色劑取處方量矯味劑、著色劑置乙醇中溶解，攪拌加入上述混合好的主輔料中，制得軟材；d.制粒、包裝20目篩制粒，55-66℃烘干，18目篩整粒，裝復(fù)合膜袋或瓶。
全文摘要
一種頭孢羥氨芐干混懸及制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，用于解決提高頭孢羥氨芐水溶性和生物利用度的問(wèn)題。它由主藥頭孢羥氨芐和輔料組成，各主、輔料按重量單位計(jì)在處方總量中的含量如下頭孢羥氨芐80－120，包合劑16－60，水溶性填充劑440－520，崩解劑55－70，助懸劑5－10，粘合劑30－45。本發(fā)明產(chǎn)品具有藥物溶解度和生物利用度高，化學(xué)穩(wěn)定性好，口感佳、服用方便、患者依從性強(qiáng)等特點(diǎn)。本發(fā)明制成干混懸劑型，可以在胃腸道內(nèi)廣泛分布，吸收點(diǎn)增多，吸收更加充分，而且降低了藥物對(duì)胃腸道的局部刺激。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1682739SQ20051001237
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月9日
發(fā)明者高志峰, 齊新英, 郭衛(wèi)芹, 智彩輝, 楊亞青, 韓衛(wèi)占 申請(qǐng)人:石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司