專利名稱：煙堿乙酰膽堿受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜二環(huán)-辛基酰胺化合物或其可藥用鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途。本發(fā)明還涉及煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)的配體化合物。
背景技術(shù)：
在下述文獻(xiàn)中討論了與煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合的化合物用于治療涉及膽堿能功能低下的一系列疾病如阿耳茨海默氏病、認(rèn)知力或注意力障礙、焦慮癥、抑郁癥、吸煙戒斷、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、痛覺缺失、圖雷特氏綜合征和帕金森氏病的用途McDonald等人，(1995)“煙堿乙酰膽堿受體分子生物學(xué)、化學(xué)和藥理學(xué)”，在藥物化學(xué)年度報(bào)告的第5章，第30卷，第41-50頁，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人，(1994)“神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體，”Drug News&Perspectives，第7卷，205-223頁。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及式I的煙堿乙酰膽堿受體活性化合物 其中D選自氧、硫或N(R1)2；Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員稠合芳香或雜芳香環(huán)體系；E是單鍵、-O、-S，或-NR2；G選自氫、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2部分獨(dú)立地是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2和R3合并為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化學(xué)鍵；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基，或雜芳基。
本發(fā)明還包括式I化合物的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨(dú)使用它們或與其它治療活性的化合物或物質(zhì)聯(lián)合治療疾病和病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們用作藥物的用途，它們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛疽约俺鲇谠\斷和分析目的的用途。
本發(fā)明的化合物是那些具有式I的化合物 其中D選自氧、硫或N(R1)2；Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員稠合芳香或雜芳香環(huán)體系；E是單鍵、-O、-S，或-NR2；G選自氫、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2部分獨(dú)立地是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2和R3合并為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化學(xué)鍵；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基，或雜芳基，及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
具體的化合物是那些式I化合物，其中D是氧；Ar1選自苯基或含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-員雜芳香環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的9-員稠合芳香或雜芳香環(huán)體系；其中E是單鍵；G選自氫、甲氧基或者Ar2，其中Ar2選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的6-員芳香或雜芳香環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2部分獨(dú)立地是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；以及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
更具體的化合物是那些式I的化合物，其中D是氧；Ar1選自苯基、呋喃基、噻吩基或1-甲基-1H-吡咯基；E是單鍵；G選自氫、甲氧基、苯基或者吡啶基，并且Ar1具有一個(gè)鹵素取代基；以及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
本發(fā)明其它的具體化合物包括其中E代表單鍵的那些式I化合物；或其對(duì)映異構(gòu)體，及其可藥用的鹽。
本發(fā)明其他的優(yōu)選化合物是其中Ar1選自含有如本文所定義的任選取代基的呋喃基、唑或噻吩基的那些式I化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是本文中描述的那些化合物及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及具有式I的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子是相同元素的放射性同位素。在本發(fā)明在該方面的一個(gè)優(yōu)選方案是對(duì)式I化合物進(jìn)行氚標(biāo)記。通過加入放射性標(biāo)記的起始原料或者，就氚標(biāo)記而言，用已知的方法將氫換成氚，來合成這些放射性標(biāo)記化合物。已知的方法包括(1)親電鹵化，然后在氚源存在下還原該鹵素，例如在鈀催化劑存在下用氚氣進(jìn)行氫化反應(yīng)，或(2)在氚氣和合適的有機(jī)金屬(如鈀)催化劑存在下，用氚交換氫。
用氚標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用于發(fā)現(xiàn)與α7煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合并通過激動(dòng)、部分激動(dòng)或拮抗作用調(diào)節(jié)該受體活性的新藥用化合物。上述氚標(biāo)記的化合物可以用于分析測(cè)試上述化合物的置換以評(píng)估與α7煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合的配體的結(jié)合力。
本發(fā)明的另一方面涉及具有式I的化合物和它們?cè)谥委熤械挠猛疽约昂兴鼈兊慕M合物。
本發(fā)明的另一方面涉及具有式I的化合物用于治療由煙堿乙酰膽堿受體的作用介導(dǎo)的疾病的用途。本發(fā)明更具體的一方面涉及具有式I的化合物用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體的作用介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的疾病或病癥的方法，其包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失或注意力不集中的過度反應(yīng)癥。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防時(shí)差綜合征(jetlag)、尼古丁成癮、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的再一個(gè)實(shí)施方案是一種誘導(dǎo)吸煙戒斷的方法，其包括給藥有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和可藥用的稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
本發(fā)明的又一方面涉及在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人中用于治療或預(yù)防本文所提及的由于煙堿乙酰膽堿受體神經(jīng)傳遞功能障礙所引發(fā)的病癥或疾病的藥物組合物，該組合物包含能有效治療或預(yù)防上述疾病或病癥的一定量的式I化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用鹽，和可藥用的添加劑載體。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療、改善或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的人類疾病或病癥的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明藥物組合物用于治療或預(yù)防阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、焦慮癥、精神分裂癥，或躁狂癥或躁狂抑郁癥、帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征(jetlag)、吸煙戒斷、尼古丁成癮(包括因接觸含尼古丁的產(chǎn)品所導(dǎo)致的成癮)、成癖、疼痛和潰瘍性結(jié)腸炎的用途。
本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防本文所提及的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失或注意力不集中的過度反應(yīng)癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防焦慮癥、精神分裂癥，或躁狂癥或躁狂抑郁癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案是上述化合物在制備用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物在制備有助于戒煙或治療尼古丁成癮或成癖(包括因接觸含尼古丁的產(chǎn)品所導(dǎo)致的)的藥物中的用途。
對(duì)于本文所提及的上述用途、方法、藥物和組合物，所用化合物的量和給藥的劑量當(dāng)然應(yīng)隨所用化合物、給藥方式以及所需的治療而改變。但是，通常情況下，以日劑量約0.1mg-20mg/kg動(dòng)物體重給予本發(fā)明化合物時(shí)，可達(dá)到滿意的效果。這樣的劑量可以以分成每天1-4次的劑量給藥或者以緩釋劑型給藥。對(duì)于人，總的日劑量范圍是從5mg至1,400mg，更優(yōu)選10mg至100mg，適于口服給藥的單位劑型包含2mg至1,400mg的所述化合物和與之混合的固體或液體藥用載體、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。
式I化合物、其對(duì)映異構(gòu)體及其可藥用鹽可以以本身的形式應(yīng)用或者以其適當(dāng)?shù)慕?jīng)腸道或非腸胃給藥的藥物劑型形式應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括重量比優(yōu)選小于80％、更優(yōu)選小于50％的本發(fā)明化合物，以及與之混合的惰性可藥用稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
稀釋劑、潤(rùn)滑劑和載體的例子如下-片劑和糖衣片乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；-膠囊酒石酸或乳糖；-注射液水、醇類、丙三醇、植物油；-栓劑天然或硬化油類或蠟類。
本發(fā)明還提供了制備這種藥物組合物的方法，其包括將所述組分混合。
本發(fā)明的化合物是煙堿乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑。雖然并不局限于理論，但可以相信α7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)亞型的激動(dòng)劑對(duì)治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病和智力缺陷疾病應(yīng)是有用的，且較能單獨(dú)或同時(shí)激動(dòng)α4nAChR亞型的激動(dòng)劑更有優(yōu)選。因此，優(yōu)選化合物對(duì)α7 nAChR亞型具有選擇性。本發(fā)明化合物指明是作為藥物，特別是用在治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病和智力缺陷疾病方面的藥物。精神疾病的例子包括精神分裂癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥和焦慮癥。智力缺陷疾病的例子包括阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失和注意力不集中的過度反應(yīng)癥。本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)痛藥，用于治療疼痛、慢性疼痛，和用于治療或預(yù)防帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征和其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明化合物還適用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征(jetlag)、用于誘導(dǎo)吸煙戒斷、成癖、以及用于治療或預(yù)防尼古丁成癮(包括因接觸含尼古丁的產(chǎn)品所導(dǎo)致的成癮)。
還相信本發(fā)明化合物有用于治療或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明化合物具有的優(yōu)點(diǎn)是其毒性更低、更有效、作用時(shí)間更長(zhǎng)、具有更寬的活性范圍、更強(qiáng)效、產(chǎn)生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的藥理性質(zhì)。
式I化合物存在互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式，所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？刹捎贸Ｒ?guī)技術(shù)，如分級(jí)結(jié)晶法或手性HPLC，通過分離所述化合物的外消旋混合物，分離各種光學(xué)異構(gòu)體。另外，單一對(duì)映異構(gòu)體可通過使適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始原料在不導(dǎo)致外消旋化的反應(yīng)條件下反應(yīng)制備而得。
除非另有指示，本文所使用的“C1-4烷基”包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基，單獨(dú)或作為其它基團(tuán)部分的C1-4烷基可以是直鏈或支鏈的，并且C3-4烷基包括環(huán)狀烷基環(huán)丙基和環(huán)丁基。
除非另有指示，本文所使用的“C2-4鏈烯基”包括但不局限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另有指示，本文所使用的“C2-4炔基”包括但不局限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另有指示，本文所使用的芳基是指可具有1、2或者3個(gè)選自如下的取代基的苯環(huán)鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、CN、NO2和CF3。
除非另有指示，本文所使用的雜芳基是指含有1、2或者3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)，其條件是所述雜芳香環(huán)含有至少一個(gè)氮、氧，或硫原子。
除非另有指示，本文所使用的鹵素是指氟、氯、溴或碘。
必要時(shí)，羥基、氨基或其它反應(yīng)基團(tuán)可以使用如Greene和Wuts編著的標(biāo)準(zhǔn)教科書“有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)”(第三版，1999年)所述的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
除非另有指示，反應(yīng)在惰性氣氛下、優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行，并且通常在約1至3個(gè)大氣壓下、優(yōu)選環(huán)境壓力(大約1個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物和中間體可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離出來。
可以提及的式I化合物的酸加成鹽包括礦酸鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；由有機(jī)酸形成的鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。
式I化合物的酸加成鹽可以通過游離堿或其鹽、對(duì)映異構(gòu)體或保護(hù)的衍生物與1或多當(dāng)量的合適的酸反應(yīng)而得。該反應(yīng)可以在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或鹽可溶的溶劑中進(jìn)行，例如水、二氧雜環(huán)己烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚，或在溶劑混合物中進(jìn)行，所述溶劑可以真空除去或凍干除去。該反應(yīng)可以是復(fù)分解過程或其可以在離子交換樹脂上進(jìn)行。
式I化合物存在互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式，所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？刹捎贸Ｒ?guī)技術(shù)，如分級(jí)結(jié)晶法或手性HPLC，通過分離所述化合物的外消旋混合物，分離各種光學(xué)異構(gòu)體。另外，單一對(duì)映異構(gòu)體可通過使適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始原料在不導(dǎo)致外消旋化的反應(yīng)條件下反應(yīng)制備而得。
藥理學(xué)用如下所述的測(cè)試方法對(duì)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性進(jìn)行測(cè)試試驗(yàn)A-檢測(cè)對(duì)α7nAChR亞型的親合力125I-α-銀環(huán)蛇毒素(BTX)對(duì)大鼠海馬膜(rat hippocampal membranes)的結(jié)合試驗(yàn)。
將大鼠海馬在20倍體積的冷勻漿緩沖液(HB組分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中勻漿。將勻漿液1000g下離心5分鐘，保留上清液，再次提取沉淀物。合并上清液，以12000g離心20分鐘，洗滌，再懸浮于HB中。將膜(30-80μg)與5nM的[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、測(cè)試藥物以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙醚)]在21℃下孵育2小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器在Whatman玻璃纖維過濾器(厚度C)上過濾并洗滌4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺))的水溶液預(yù)處理濾器3小時(shí)，這對(duì)于低的濾器空白值(每分鐘總計(jì)數(shù)的0.07％)而言十分關(guān)鍵。用100μM的(-)-煙堿來測(cè)定非特異性結(jié)合，并且特異性結(jié)合一般為75％。
試驗(yàn)B-對(duì)α4n AChR亞型的親合力[3H]-(-)-煙堿結(jié)合。
應(yīng)用對(duì)Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)所述方法進(jìn)行了改進(jìn)的方法，按[125I]α-BTX結(jié)合試驗(yàn)中所述，將大鼠的腦(皮層和海馬)勻漿，在12,000g下離心20分鐘，洗滌兩次，然后再懸浮于含有100μM的氟磷酸二異丙基酯的HB中。在4℃放置20分鐘之后，將膜(大約0.5mg)與3nM的[3H]-(-)-煙堿、測(cè)試藥物、1μM阿托品、以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA一起于4℃孵育1小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器在Whatman玻璃纖維過濾器(厚度C，用0.5％PEI預(yù)處理1小時(shí))上過濾。用100μM的卡巴膽堿測(cè)定非特異性結(jié)合，并且特異性結(jié)合一般為84％。
試驗(yàn)A和B的結(jié)合數(shù)據(jù)分析IC50值和偽Hill系數(shù)(nH)用非線性曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physio1.，235E97-E102)進(jìn)行計(jì)算。用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))將飽和曲線擬合成單位點(diǎn)模型(one site model)，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-煙堿配體的KD值，分別為1.67和1.70nM。用常規(guī)的Cheng-Prusoff方程來計(jì)算Ki值Ki＝[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)1/n-1)其中當(dāng)nH＜1.5時(shí)，n值＝1；當(dāng)nH≥1.5時(shí)，n值＝2。
樣品測(cè)試采用一式三份進(jìn)行，并且一般為±5％。用6個(gè)或更多個(gè)藥物濃度來測(cè)定Ki值。本發(fā)明化合物在試驗(yàn)A或試驗(yàn)B中的結(jié)合親合力(Ki)小于10μM，這表明它們可望具有有用的治療活性。
本發(fā)明化合物具有的優(yōu)點(diǎn)是其毒性更低、更有效、作用時(shí)間更長(zhǎng)、具有更寬的活性范圍、更強(qiáng)效、產(chǎn)生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的藥理性質(zhì)。
本發(fā)明現(xiàn)在通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明，一般(i)除非另有指示，在室溫，即溫度17-25℃下和在惰性氣體如氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行操作；(ii)利用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，經(jīng)過濾除去殘留固體之后進(jìn)行常規(guī)步驟；(iii)在ICN Ecochrom 60Angstrom硅膠上進(jìn)行柱層析(快速步驟)和中壓液相色譜(MPLC)。當(dāng)采用反相高壓液相色譜(RP-HPLC)用作純化方法時(shí)，使用Gilson儀器(215注射器、333泵和155UV/可見光監(jiān)測(cè)器)和Varian C8反相柱(60Angstrom不規(guī)則的負(fù)載，8μm粒徑，41.4mm ID x 250mm)。采取梯度洗脫0.1％三氟乙酸溶液/含0.1％三氟乙酸的乙腈。除非另有說明，根據(jù)254nm下的信號(hào)收集樣品。當(dāng)需要正相高壓液相色譜(NP-HPLC)時(shí)，使用Dynamax儀器(Dual SD-1泵和帶有Superprep流動(dòng)池的UV-1 UV/可見光監(jiān)測(cè)器)和Rainin硅膠正相柱(60Angstrom不規(guī)則的負(fù)載，8μm粒徑，41.4mm ID x 250mm)。使用0.5％異丙醇的己烷溶液進(jìn)行均勻洗脫。通常使用含甲醇(含有0.5％的二甲基乙胺)的二氧化碳和Berger Diol柱(5微米，60孔徑)在Berger Autoprep SFC系統(tǒng)中進(jìn)行超臨界流體色譜(SFC)。
(iv)當(dāng)給出產(chǎn)率時(shí)，其不一定是可達(dá)到的最大值；(v)通常，式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜(MS)技術(shù)確認(rèn)；使用Waters Platform LCZ光譜儀測(cè)定AP/CI質(zhì)譜數(shù)據(jù)，適當(dāng)時(shí)，收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)；NMR化學(xué)位移值在δ級(jí)質(zhì)子磁共振譜中測(cè)定，其使用Bruker Avance 300光譜儀在300MHz場(chǎng)強(qiáng)度下測(cè)定；使用了下述縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)中間體不必要完全純化，但其結(jié)構(gòu)和純度通過薄層層析、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析測(cè)定；(vii)熔點(diǎn)未校對(duì)并使用Meltemp 3.0熔點(diǎn)儀或油浴裝置進(jìn)行測(cè)定；式I最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)在經(jīng)過合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物結(jié)晶之后進(jìn)行測(cè)定；(viii)使用下述縮寫
DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜THF四氫呋喃DMAN，N-二甲基乙酰胺DCM二氯甲烷起始原料和中間體起始原料可以是商業(yè)購得的或是由已知的物質(zhì)由標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制得。下述反應(yīng)說明了，但不局限中間體的制備。
中間體中間體11，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷a)3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯 按照S.Gubert等人所述的方法(J.Het.Chem.，30，1993，275-276)制備3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯。
b)2-哌嗪-2-基-乙醇 在N2下，向在冰浴中冷卻的3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯(2.0g，10.74mmol)的50mL干燥THF混合物中攪拌滴加LAH(1M的THF溶液，20.0mL，20.0mmol)。加完時(shí)(約10分鐘)，將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后在冰浴中冷卻。在攪拌的情況下小心地加入水(5mL)。攪拌小時(shí)后，經(jīng)多孔漏斗過濾該混合物，并用熱EtOH洗滌收集的鹽。合并濾液，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)熱CHCl3處理，過濾，蒸發(fā)CHCl3得到淡黃色油。以定量的產(chǎn)率得到該產(chǎn)物并且不經(jīng)進(jìn)一步純化接著使用。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ3.82-3.78(m，1H)，2.98-2.63(m，5H)，2.45-2.36(m，1H)，1.62-1.53(m，3H)，1.66(bs，2H)，1.13(bs，1H)。
c)1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 根據(jù)P.A.Stum等人所述的方法(J.Med.Chem.，20(10)，1977，1333-1337)從2-哌嗪-2-基-乙醇將標(biāo)題化合物1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷制成其二鹽酸鹽。
中間體2(R)-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽a)((R)-4-芐基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-乙酸芐基酯 向冷卻的(冰浴)二環(huán)己基碳二亞胺(3.19g，15.46mmol的75mL CH2Cl2溶液中加入BOC-D-天冬氨酸4-芐基酯(5g，15.46mmol)。攪拌所得漿液5分鐘，然后加入N-芐基甘氨酸乙酯(2.9mL，15.46mmol)。在＜5℃的情況下攪拌該混懸液2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物以除去沉淀的二環(huán)已基脲。用少量的CH2Cl2洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，得到一種粘性油，將其溶解于乙醚中并在室溫下放置2小時(shí)。通過過濾除去另外形成的沉淀，將濾液真空濃縮，得到定量產(chǎn)率的淡黃色粘性油。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，10H)；5.45(m，1H)；5.13(d，2H)；4.9-4.5(m，2H)；4.3-3.82(m，4H)；2.88-2.7(m，2H)；1.42，1.35(2s，9H)；1.23(m，3H)。
將該油溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入三氟乙酸(15mL)。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液中進(jìn)行分配。分層，水層用EtOAc反萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。得到5.1g白色固體(94％)。1H-NMR300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，10H)；6.46(br s，1H)；5.15(s，2H)；4.57(AB quart，2H)；4.43(br d，1H)；3.84(s，2H)；3.2-3.13(m，1H)；2.91-2.82(m，1H)。
b)2-((R)-4-芐基-哌嗪-2-基)-乙醇 在N2下，在攪拌的情況下將5.1g(14.47mmol)的((R)-4-芐基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-乙酸芐基酯的60mL干燥THF溶液小心地加入反應(yīng)器中，該反應(yīng)器中含有60mL的1M氫化鋁鋰的THF溶液。加完時(shí)，將該反應(yīng)混合物回流加熱5小時(shí)，然后在55-60℃下放置過夜，然后再回流7小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。在劇烈攪拌的情況下小心地加入15mL水，然后攪拌該混合物0.5小時(shí)。將所得漿液真空濾過多孔玻璃漏斗，固體用THF和MeOH洗滌。真空濃縮濾液，將殘留物加入CHCl3中并用50mL的1N HCl萃取兩次。合并水相萃取物并用CHCl3洗滌兩次。通過加入5g NaOH的50mL水溶液使該水相變成堿性。該渾濁的堿性含水混合物用50mL CHCl3萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到2.87g無色油，其會(huì)緩慢地固化(90％)。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，5H)；3.79(m，2H)；3.48(s，2H)；3.02-2.78(m，3H)；2.77-2.68(m，2H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.58(m，2H)。
c)(R)-2-哌嗪-2-基-乙醇 向帕爾瓶中加入2-((R)-4-芐基-哌嗪-2-基)-乙醇(2.87g，13.03mmol)的50mL MeOH溶液。加入500mg Pearlman氏催化劑，并放置于50psi H2下用帕爾振蕩器攪動(dòng)。1小時(shí)之后，觀察到大量最初吸收的H2。對(duì)該容器再次加壓至50psi并攪動(dòng)過夜。用H2吹洗該瓶并取出帕爾振蕩器。將該反應(yīng)混合物濾過硅藻土，濾餅用MeOH洗滌。濾液真空濃縮，以定量的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ3.82(m，2H)；3.02-2.69(m，6H)；2.6-2.52(m，1H)；1.62(m，2H)。
d)(R)-2-(2-氯-乙基)-哌嗪二鹽酸鹽 將20mL亞硫酰氯小心地加入裝有(R)-2-哌嗪-2-基-乙醇(大約13.03mmol)的冷卻(冰浴)燒瓶中。將該反應(yīng)混合物小心地加熱到80℃并在該溫度下攪拌2小時(shí)。這時(shí)，將SOCl2體積真空減少。所得殘留物小心地用水處理直至得到溶液。真空減少該溶液體積以除去揮發(fā)性副產(chǎn)物。殘留物再次溶解于最少量的水中并加入脫色炭。該水混合物在80℃下加熱15分鐘，然后真空濾過多孔玻璃漏斗。向淡黃色濾液中加入丙酮以沉淀產(chǎn)物。真空過濾收集沉淀并用丙酮洗滌。向?yàn)V液中再加入丙酮以得到另一批沉淀。通過這種方式，從3批沉淀中收集到1.47g白色固體(51％)。
1H-NMR300MHz，dmso-d6δ3.83(m，2H)；3.63(m，2H)；3.59-3.23(m，3H)；3.15(m，2H)；2.16(m，2H)。
e)(R)-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 向緩慢攪拌的(R)-2-(2-氯-乙基)-哌嗪二鹽酸鹽(1.47g，6.63mmol)的5mL水混懸液中加入NaOH(1.09g，27.18mmol)的5mL水溶液。5分鐘后，該水溶液用CHCl3萃取三次。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀物，用4mL濃HCl對(duì)其進(jìn)行處理得到一溶液，將其蒸發(fā)至干。殘留物在高真空下干燥，得到986mg標(biāo)題化合物，為白色吸濕固體(80％)。
1H-NMR300MHz，dmso-d6δ4.28(s，1H)；3.75(d，1H)；3.66-3.3(m，7H)；2.33(m，2H)。
中間體35-苯基-唑-2-羧酸鋰a)N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯 向冷卻的(冰浴)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(2.64g，15.38mmol)和氯氧代乙酸乙酯(1.81mL，16.15mmol)在50mLCH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(4.5mL，32.3mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。然后將該混合物在CH2Cl2和1N HCl之間進(jìn)行分配。分層，用CH2Cl2萃取水層。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。1H-NMR分析顯示產(chǎn)物和環(huán)化的唑以9∶1的比率存在。該產(chǎn)物不用經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
酰胺的1H-NMR300MHz，CDCl3δ8.05(br s，1H)；7.98(m，2H)；7.65(m，1H)；7.55(m，2H)；4.83(d，2H)；4.4(quart.，2H)；1.42(t，3H)。
b)5-苯基-唑-2-羧酸乙酯 將N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯(大約15.3mmol)的15mLPOCl3溶液回流加熱3小時(shí)。然后真空減少其體積，殘留物小心地在CH2Cl2和5％Na2CO3溶液之間進(jìn)行分配。分層，用CH2Cl2萃取水層。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％己烷至20％EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到淡琥珀色固體，重量為2.44g(11.23mmol，兩步產(chǎn)率73％)。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ7.76(m，2H)；7.52(s，1H)；7.45(m，3H)；4.5(quart.，2H)；1.46(t，3H)。
c)5-苯基-唑-2-羧酸鋰 將LiOH.H2O(491mg，11.7mmol)的15mL水溶液加入攪拌的5-苯基-唑-2-羧酸乙酯(2.42g，11.14mmol)的15mL THF溶液中。加入3mL MeOH，并在室溫下攪拌過夜。然后真空濃縮該反應(yīng)混合物，所得淡黃色固體用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，以定量的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC/MS(APcI)(M+H)+＝190.1。
實(shí)施例實(shí)施例1(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-甲酮
向攪拌的5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸(45.0mg，0.22mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽TBTU(71.0mg，0.22mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(30.0mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.05mL，0.29mmol)。5分鐘后，加入1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(40.0mg，0.22mmol)和0.1mL DIEA(0.1mL，0.59mmol)在DMF(1mL)中的混合物。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。然后將該反應(yīng)混合物在EtOAc和5％Na2CO3之間進(jìn)行分配。分層，用EtOAc萃取水相。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，使用100∶0至95∶5的CHCl3∶MeOH梯度洗脫。得到呈灰白色固體的產(chǎn)物(39mg，60％)。MS(APCI+)300[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.87(dt，J＝8.0Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.1Hz，J＝4.9Hz，1H)，7.30(q，J＝7.9Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.11(dd，J＝13.9Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.43(t，J＝10.7Hz，1H)，3.23-3.04(m，2H)，2.88(dd，J＝4.7Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.77(d，J＝11.0Hz，1H)，2.55-2.34(m，2H)，2.19-1.97(m，2H)。
實(shí)施例2(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，由二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與5-苯基-噻吩-2-羧酸得到標(biāo)題化合物，為琥珀色膠。
MS(APCI+)299[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.61(dt，J＝7.5，1.7Hz，2H)，7.40(tt，J＝7.3，1.6Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.03(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.09(d，J＝13.1Hz，1H)，3.05(t，J＝8.0Hz，3H)，2.77(dd，J＝13.4，4.2Hz，1H)，2.63(d，J＝11.6Hz，1H)，2.06-1.97(m，2H)。
實(shí)施例3[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為膠狀。
MS(APCI+)317/319[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝3.5Hz，1H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.13(dd，J＝13.8Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.77-3.22(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，4H)，2.79(d，J＝10.0Hz，1H)，2.66(d，J＝9.9Hz，1H)，2.04(t，J＝6.5Hz，2H)。
實(shí)施例4(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與5-苯基-呋喃-2-羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(APCI+)283[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68-7.62(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，6.77(bs，1H)，5.56(m，1H)，4.72(m，1H)，3.72(m，2H)，3.38(m，5H)，2.61-2.43(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)。
實(shí)施例5苯并呋喃-2-基-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與2-苯并呋喃羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(34mg，60％)。MS(APCI+)257[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝6.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.49(dd，J＝4.5Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.67(五重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.53(sextet，J＝6.0Hz，1H)，3.44-3.02(m，4H)，2.42-2.14(m，2H)，1.61-1.54(m，1H)。
實(shí)施例6(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與3H-吲哚-2-羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀。
MS(APCI+)270[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.32-4.67(m，1H)，4.31-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.08(d，J＝7.7Hz，1H)，3.05(t，J＝7.2Hz，3H)，2.88-2.71(m，1H)，2.69-2.54(m，1H)，1.99(m，2H)。
實(shí)施例7聯(lián)苯-3-基-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，由二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽和聯(lián)苯-3-羧酸得到標(biāo)題化合物，為膠狀。
MS(APCI+)293[M+1]+。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68-7.56(m，4H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，5.24(bs，1H)，5.24(bs，1H)，3.41(bs，1H)，3.13-2.95(m，4H)，2.95-2.43(m，2H)，2.18-1.68(m，2H)。
實(shí)施例8(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與4-甲氧基-苯甲酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為灰白色薄膜。
MS(APCI+)247[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.29(m，1H)，3.07(d，J＝10.2Hz，4H)，2.86-2.73(m，2H)，2.66(d，J＝10.7Hz，2H)，2.00(m，2H)。
實(shí)施例9(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與3H-吲哚-5-羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為灰白色薄膜。
MS(APCI+)256[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.36(bs，1H)，7.72(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.60(s，1H)，3.70-3.16(m，1H)，3.09(d，J＝12.5Hz，2H)，3.04(t，J＝8.0Hz，2H)，2.85-2.66(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，1.98(m，2H)，1.70(m，2H)。
實(shí)施例10(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-萘-2-基-甲酮 按照實(shí)施例1所述方法，二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽與萘-2-羧酸反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為琥珀色膠。
MS(APCI+)267[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(t，J＝6.5Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.30(m，1H)，3.43(m，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，1H)，2.75-2.46(m，1H)，2.00(s，2H)。
實(shí)施例114-[5-((R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
a)4-(5-溴-噻吩-2-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺將4-N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸(415mg，2.15毫摩爾)、2-5-二溴噻吩(1.14克，4.73毫摩爾)、碳酸銫(2.1克，6.45毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(240mg，0.22毫摩爾)在乙二醇二甲基醚/水/乙醇(7∶3∶2，20ml)中混合。在圓底燒瓶中將該混合物在80℃下加熱過夜。冷卻該混合物，用水處理并用氯仿萃取(3次)。合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到油狀的產(chǎn)物。該油狀物經(jīng)硅膠純化，使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液。得到淡黃色固體的化合物(59％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，3H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，2.95(s，6H)；MS m/z311(M+H)+。
b)5-(4-二甲基氨甲?；?苯基)-噻吩-2-羧酸乙酯.
向裝有乙醇(2mL)8ml endeavor反應(yīng)管中加入4-(5-溴-噻吩-2-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(155mg，0.50毫摩爾)、二氯化雙三苯基膦鈀(18mg，0.025毫摩爾)和三乙胺(119mg，1.18毫摩爾)。然后向該溶液中充入20atm的一氧化碳并加熱到100℃持續(xù)24小時(shí)。冷卻該溶液，濾過硅藻土，用乙醇洗滌。減壓濃縮所得母液，得到油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠純化，使用35％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液。得到淡黃色固體的化合物(84％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.85-7.78(m，3H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z304(M+H)+。
c)5-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸鋰將5-(4-二甲基氨甲?；?苯基)-噻吩-2-羧酸乙酯溶解于四氫呋喃/甲醇/水(1∶1∶1，6ml)中并加入氫氧化鋰(19mg，0.45毫摩爾)，在室溫下攪拌該溶液。減壓蒸發(fā)該混合物，得到呈白色固體的產(chǎn)物(100％回收率)。MS m/z276(M+H)+。
d)將(5R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(102mg，0.55毫摩爾)、5-(4-二甲基氨甲?；?苯基)-噻吩-2-羧酸鋰(152mg，0.55毫摩爾)、2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(177mg，0.55毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(74mg，0.55毫摩爾)和二異丙基乙胺(223mg，1.72毫摩爾)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并在室溫下攪拌過夜。用1N氫氧化鈉處理該溶液并用氯仿萃取(3次)。合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到油狀的產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠純化，使用5％7N氨化甲醇的氯仿溶液洗脫。得到呈棕黃色固體的標(biāo)題化合物(22％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.49-7.42(m，3H)，4.79(s，1H)，3.84-3.75(m，1H)，2.96(s，6H)，2.89-2.76(m，5H)，2.69-2.55(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，1.93(s，2H)；MS m/z370(M+H)+。
按照實(shí)施例11類似的方式合成下列化合物。
實(shí)施例123-[5-((R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 按照類似于實(shí)施例1的方法，得到呈棕黃色固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率22％。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.78-7.67(m，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，4.79(s，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.01-2.77(m，8H)，2.69-2.55(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)；MS m/z370(M+H)+。
實(shí)施例13(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4-基-(5-苯基-唑-2-基)-甲酮鹽酸鹽
將DMF(6mL)加入含有5-苯基-唑-2-羧酸鋰(232mg，1.19mmol)、TBTU(369mg，1.15mmol)和HOBt(155mg，1.15mmol)的反應(yīng)燒瓶中。在另一瓶中，將(R)-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(200mg，1.08mmol)和二異丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)混合于DMF(7mL)中，所得溶液加入所述反應(yīng)燒瓶中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜。然后該混合物在EtOAc和1N NaOH之間進(jìn)行分配。分層，用EtOAc萃取水層。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％CHCl3至3％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到無色粘性油，游離堿形式的產(chǎn)物。將該油溶解于2mL CHCl3中，并加入20mL乙醚。加入大約0.5mL的4N HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液，通過真空過濾收集所得沉淀。得到253mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR300MHz，室溫，dmso-d6δ11.5(br s，1H)；7.96(s，1H)；7.8(m，2H)；7.5(m，3H)；5.88，5.33(2br s，1H)；5.02，4.43(2m，1H)；3.9-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.21(m，1H)。1H-NMR300MHz，90℃，dmso-d6δ7.78(m，3H)；7.5(m，3H)；5.6(br m，1H)；4.7(br m，1H)；3.8-3.2(m，7H)；2.46(m，1H)；2.25(m，1H)。LC/MS(APcI)(M+H)+＝284.1。
實(shí)施例14(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二鹽酸鹽a)(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2、室溫下，向3-溴吡啶(1.21mL，12.6mmol)的15mL干燥THF溶液中加入異丙基氯化鎂(2M的THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分鐘后，在另一個(gè)燒瓶中，在N2下將異丙基氯化鎂(4.9mL，9.8mmol)加入冷卻(-15至-10℃)的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(2.18g，10.0mmol)的15mL干燥THF混合液中。在攪拌進(jìn)行Br-Mg交換反應(yīng)總共1小時(shí)之后，將所得混合物加入Weinreb酰胺陰離子溶液中。所有成分均加入之后，使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后將該混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分層，水層用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％己烷至25％EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到1.57g白色固體的所需產(chǎn)物(66％)。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ9.17(m，1H)；8.82(m，1H)；8.23(m，1H)；7.44(m，1H)；5.45(br s，1H)；4.66(d，2H)；1.48(s，9H)。
b)2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二鹽酸鹽 向(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。在50℃下加熱該混合物2小時(shí)，然后真空濃縮并在高真空下干燥。得到定量產(chǎn)率的灰白色固體，其不用進(jìn)一步純化即被使用。
c)N-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯
向冷卻(冰浴)的2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二鹽酸鹽(913mg，4.37mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.54mL，4.8mmol)在15mL CH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(1.9mL，13.6mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物在CH2Cl2和水之間進(jìn)行分配。分層，水層用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(20％EtOAc的己烷溶液至80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)。
LC/MS(APcI)(M+H)+＝237.1d)5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯 向冷卻(冰浴)的N-(2-氧-2-吡啶-3-基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯(750mg，3.18mmol)、三苯基膦(1.89g，7.21mmol)和六氯乙烷(1.55g，6.55mmol)在30mL CH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(1.67mL，11.96mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后進(jìn)行硅膠層析(EtOAc/己烷梯度洗脫)。收集得到對(duì)應(yīng)于所需唑的700mg灰白色固體，其中含有少量的三苯基氧化膦。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ9.02(s，1H)；8.65(m，1H)；8.06(m，1H)；7.62(s，1H)；7.42(m，1H)；4.51(quart，2H)；1.47(t，3H)。LC/MS(APcI)(M+H)+＝219.1。
e)5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸鋰 將LiOH.H2O(133mg，3.18mmol)的7mL水溶液加入攪拌的5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯(700mg，3.18mmol)的7mL THF溶液中。加入1mLMeOH，并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后真空濃縮該反應(yīng)混合物，所得淡黃色固體用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，得到530mg灰白色固體。
f)(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二鹽酸鹽 將DMF(6mL)加入含有5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸鋰(530mg，2.7mmol)、TBTU(867mg，2.7mmol)和HOBt(365mg，2.7mmol)的反應(yīng)燒瓶中。在另一瓶中，將(R)-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(500mg，2.7mmol)和二異丙基乙胺(1.41mL，8.1mmol)混合于DMF(7mL)中得到溶液，將該溶液加入所述反應(yīng)燒瓶中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％CHCl3至3％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到無色粘性油，游離堿形式的產(chǎn)物。將該油溶解于2mL CHCl3中，并加入20mL乙醚。加入大約2mL的4N HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液，通過真空過濾收集所得沉淀。得到495mg標(biāo)題化合物，為白色吸濕固體。
1H-NMR300MHz，室溫，dmso-d6δ11.0(br s，1H)；9.08(s，1H)；8.68(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；7.64(m，1H)；5.83，5.34(2br s，1H)；4.97，4.42(2m，1H)；4.0-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.24(m，1H)。LC/MS(APcI)(M+H)+＝285.2。
實(shí)施例15(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮a)(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
用65mL的5％Na2CO3溶液處理4-溴吡啶鹽酸鹽(2.45g，12.6mmol)并用30mL Et2O萃取兩次。醚性萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。殘留物立即溶解于干燥THF中并在室溫、N2下加入異丙基氯化鎂(2M的THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分鐘后，在另一個(gè)燒瓶中，在N2下將異丙基氯化鎂(4.9mL，9.8mmol)加入冷卻(-15至-10℃)的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(2.18g，10.0mmol)的15mL干燥THF混合液中。在攪拌進(jìn)行Br-Mg交換反應(yīng)總共1小時(shí)之后，將所得混合物加入Weinreb酰胺陰離子溶液中。所有成分均加入之后，使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后將該混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分層，水層用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％己烷至30％EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到1.2g琥珀色固體的所需產(chǎn)物。
1H-NMR300MHz，CDCl3δ8.67(d，1H)；8.04(d，1H)；7.85(m，1H)；7.5(m，1H)；5.36(br s，1H)；4.88(d，2H)；1.48(s，9H)。
b)2-氨基-1-吡啶-4-基-乙酮二鹽酸鹽 向(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。在50℃下加熱該混合物2小時(shí)，然后真空濃縮并在高真空下干燥。得到定量產(chǎn)率的灰白色固體，其不用進(jìn)一步純化即被使用。
c)5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯
向冷卻的(冰浴)2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二鹽酸鹽(5.08mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.62mL，5.5mmol)在20mLCH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(2.26mL，16.25mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物在CH2Cl2和水之間進(jìn)行分配。分層，水層用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。觀測(cè)到在產(chǎn)物混合物中為主要成分的相應(yīng)的環(huán)化唑，LC/MS(APcl)(M+H)+＝219.1。還觀測(cè)到對(duì)應(yīng)于未環(huán)化酰胺的小峰((M+H)+＝237.1)。該混合物經(jīng)硅膠層析(100％己烷至35％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫)，得到142mg唑產(chǎn)物(13％)。
d)5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸鋰 將LiOH.H2O(30mg，0.17mmol)的3mL水溶液加入攪拌的5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯(140mg，0.64mmol)的3mL THF溶液中。加入0.5mLMeOH，并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后真空濃縮該反應(yīng)混合物，所得淡黃色固體用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，得到定量產(chǎn)率的灰白色固體。
1H-NMR300MHz，dmso-d6δ8.62(d，2H)；7.83(s，1H)；7.64(d，2H)。LC/MS(APcl)(M+H)+＝191.1。
e)(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮二鹽酸鹽
將DMF(3mL)加入到含有5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸鋰(60mg，0.3mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和HOBt(36mg，0.27mmol)的反應(yīng)燒瓶中。在另一瓶中，將(R)-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(50mg，0.27mmol)和二異丙基乙胺(0.16mL，0.9mmol)混合于DMF(2mL)中得到溶液，將該溶液加入所述反應(yīng)燒瓶中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(100％CHCl3至4％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到無色粘性油，游離堿形式的產(chǎn)物。將該油溶解于1mL CHCl3中，并加入10mL乙醚。加入大約0.5mL的4N HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液，通過真空過濾收集所得沉淀。得到14mg標(biāo)題化合物，為白色吸濕固體。
1H-NMR300MHz，室溫，dmso-d6δ11.38(br s，1H)；8.87(d，2H)；8.44(s，1H)；8.05(d，2H)；5.76，5.33(2br s，1H)；4.93，4.43(2m，1H)；4.0-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.24(m，1H)。LC/MS(APcI)(M+H)+＝285.1。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中D選自氧、硫或N(R1)2；Ar1選自含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的8-、9-或10-員稠合芳香或雜芳香環(huán)體系；E是單鍵、-O、-S，或-NR2；G選自氫、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-或6-員芳香或雜芳香環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2部分獨(dú)立地是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；R1、R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2和R3結(jié)合為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化學(xué)鍵；j是2、3或4；k是0、1或2；n是0、1或2，和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、-C1-4烷基、芳基，或雜芳基，及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D是氧；Ar1選自苯基或含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的5-員雜芳香環(huán)，或者選自含有0、1、2或3個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的9-員稠合芳香或雜芳香環(huán)體系；E是單鍵；G選自氫、甲氧基或者Ar2，其中Ar2選自含有0或1個(gè)氮原子、0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的6-員芳香或雜芳香環(huán)；其中各個(gè)Ar1或Ar2部分獨(dú)立地是未取代的或者具有1、2或3個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；以及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D是氧；Ar1選自苯基、呋喃基、噻吩基或1-甲基-1H-吡咯基；E是單鍵；G選自氫、甲氧基、苯基或者吡啶基，并且Ar1具有一個(gè)鹵素取代基；以及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E代表單鍵；或其對(duì)映異構(gòu)體，或其可藥用的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是含有如上定義的任選取代基的呋喃基或噻吩基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；苯并呋喃-2-基-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；聯(lián)苯-3-基-(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；(1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-4-基)-萘-2-基-甲酮；4-[5-((R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；3-[5-((R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4-基-(5-苯基-唑-2-基)-甲酮鹽酸鹽；(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4-基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二鹽酸鹽，或(R)-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-4-基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮，或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體和可藥用的鹽。
7.一種治療或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
9.一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征、尼古丁成癮、成癖、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎。
11.一種誘導(dǎo)吸煙戒斷的方法，其包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
12.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用的稀釋劑、潤(rùn)滑劑或載體。
13.一種治療或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括向患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥。
15.一種治療或預(yù)防神經(jīng)疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的權(quán)利要求12的藥物組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時(shí)差綜合征、尼古丁成癮、成癖、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎。
17.一種誘導(dǎo)吸煙戒斷的方法，其包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中α7煙堿受體的激活是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自神經(jīng)疾病、精神疾病、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力缺失、認(rèn)知力缺失、注意力缺陷、記憶喪失、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂抑郁癥、帕金森氏病、亨延頓氏病、圖雷特氏綜合征，或其中膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防時(shí)差綜合征、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎或有助于戒煙或治療包括因接觸含尼古丁的產(chǎn)品所導(dǎo)致的尼古丁成癮或成癖的藥物中的用途。
全文摘要
式I的乙酰膽堿受體配體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、可藥用的鹽其中D、Ar
文檔編號(hào)A61P25/00GK1918166SQ200480041294
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者格倫·歐內(nèi)斯特, 威廉·弗里茨, 羅伯特·雅各布斯, 艾菲奧恩·菲利普斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司