專利名稱：氟吡丁和曲馬多的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療疼痛的兩種作用于中樞的止痛藥，氟吡丁和曲馬多，或者其各自可藥用鹽的組合物。
背景技術(shù)：
多種病因的疼痛對處于臨床治療中的許多患者仍然是十分突出的問題。
治療急性和慢性的疼痛的手段不僅對患者的康復(fù)很重要，而且對于防止長期的并發(fā)癥和病態(tài)也很重要。而且，如果不對急性疼痛進行治療，急性疼痛會迅速發(fā)展成慢性疼痛。由于通常對慢性疼痛的治療不足，所以慢性疼痛是一個問題。對很多種止痛藥的不良作用和安全性的擔(dān)憂限制了這些藥物的使用，而造成對疼痛的治療不足。就最常用的用于治療疼痛的藥物而言，作用于中樞的止痛藥(例如，嗎啡、可待因)都與呼吸抑制、耐藥性、以及依賴性有關(guān)，而最典型的非類固醇類消炎藥(NSAID)對腸胃產(chǎn)生不利的影響。
曲馬多(反-(+/-)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇)是一種具有雙重作用機制的止痛劑，該機制包括對阿片μ-受體的弱激動作用和抑制神經(jīng)遞質(zhì)再吸收(例如去甲腎上腺素)。曲馬多對阿片受體具有較低的親合性，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺傳導(dǎo)通路中的去甲腎上腺素(NA)和五羥色胺(5-HT)的再吸收。曲馬多對CNS的μ-受體的親合性很低，比嗎啡的親合性低6000倍，比可待因的親合性低10倍(Raffa，J Clin Pharm Ther 2001；26257-64，Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1992；260275-85，Lee et al.，Drugs1993；46313-40)。(+)-曲馬多及其代謝物是μ-受體的選擇性激動劑(Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1993；267331-40)。(-)-異構(gòu)體主要抑制NA的再吸收。因此，這兩種對映異構(gòu)體是互補和協(xié)同的(Raffa et al.，J Pharmacol Exp Ther 1993；267331-40，Raffa，J ClinPharm Ther 200126257-64)。這對于有藥學(xué)活性的主要代謝物同樣是有效的(Garrido et al.，J Pharmacol Exp Ther 2000；295352-9)。
在各種起因的急性和慢性疼痛的治療中，已經(jīng)證實曲馬多是有效的(即，Lewis and Han，Am J Health Syst Pharm.1997Mar 15；54(6)643-52，Hoogewijs et al.，Eur J Emerg Med 2000；7119-23，Courtneyand Cabraal，Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001；127385-8)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在世界衛(wèi)生組織對于治療患有癌癥疼痛患者的指導(dǎo)意見的第2步和第3步中，口服給藥的曲馬多是有效的止痛劑。然而，曲馬多對于某些類型的慢性疼痛(如腰背疼痛)的效果較差(Lewis andHan，Am J Health Syst Pharm.1997Mar 15；54(6)643-52)。
除了止痛，施用曲馬多會產(chǎn)生一系列與阿片劑所產(chǎn)生的相類似的癥狀(包括眩暈、嗜眠、惡心、便秘、嘔吐、出汗、以及瘙癢)(Silvasti et al.，Eur J Anaesthesiol 1999；16834-9)。類似于其它的鴉片劑/阿片劑，曲馬多引起呼吸抑制(PDR，2002)。在嚙齒動物毒性試驗中，中毒的臨床體征主要是行為異常和驚厥(Matthiesen et al.，Toxicol Lett 1998；9563-71)。因此，在較高劑量時并且尤其對于兒童，曲馬多會引起癲癇發(fā)作。
由于其傾向于引起肌肉強直，阿片類藥物的臨床普及在一定程度上受到限制(muskuloskeletal hypertonia，PDR 2002)。Havemann等人(Life Sci 1982；312319-22)、Jerussi等人(Pharmacol BiochemBehav 1987；28283-9)、Nickel等人(Arzn Forsch/Drug Res 1990a；40909-11，Arzn Forsch/Drug Res 1997；471081-6)證實阿片劑所致的肌肉強直在實驗動物中也較明顯。來自動物試驗的證據(jù)表明，曲馬多(類似于其它阿片劑)會加重骨骼肌的緊張(Nickel et al.，ArznForsch/Drug Res 1990a；40909-11，Arzn Forsch/Drug Res 1990b；40905-908，Arzn Forsch/Drug Res 1997；471081-6)。曲馬多對幾肉松弛效應(yīng)的缺乏可以解釋它在治療疼痛性腰背綜合癥中的較低療效。這在患有急性的肌肉骨骼疼痛的患者中也是正確的(Turturro etal.，1998)。
曲馬多具有引起嗎啡型心理和生理依賴性的可能性。該藥與成癮、覓藥行為、以及產(chǎn)生耐受性相關(guān)。對曲馬多濫用和依賴的案例已有報導(dǎo)(Senay et al.，Drug Alcohol Depend 2003；69233-41)。不應(yīng)當將曲馬多用于對阿片劑有依賴的患者。曲馬多可以讓以前產(chǎn)生過依賴或長期使用其他阿片類藥物的患者重新產(chǎn)生生理依賴。
氟吡丁為三氨基吡啶衍生物，并且用作具有肌肉松弛性能的非阿片類止痛劑。已經(jīng)證實氟吡丁在與其抗疼痛有效劑量相當?shù)膭┝肯驴梢越档凸趋兰【o張(Nickel et al.，Arzn Forsch/Drug Res 1990a；40909-11)。氟吡丁的藥效作用的模式與其鉀通道開啟活性有關(guān)，這也可以解釋氟吡丁的功能性NMDA拮抗活性。此外，氟吡丁激活下行的去甲腎上腺素能疼痛調(diào)節(jié)通路。
由于安定和其它苯二氮類廣泛用作肌肉松弛劑，因此將氟吡丁的藥效特性與苯二氮的藥效特性相比是很顯然的。在受體結(jié)合研究中，在10μmol/l以下，沒有發(fā)現(xiàn)對特異性[3H]氟硝安定結(jié)合的親合(Nickel et al.，Arzn Forsch/Drug Res 1990b；40905-908)。有證據(jù)表明，氟吡丁通過激活去甲腎上腺素能下行通路而顯示其抗疼痛活性(Szelenyi et al.，Ann Emerg Med 1998；32139-43)。最近的研究指出氟吡丁激活電壓非依賴性鉀通道(Kornhuber et al.，J NeuralTransm 1999；106857-67)。除了激活下行的去甲腎上腺素能疼痛調(diào)節(jié)通道，氟吡丁的鉀通道開啟作用也是其止痛和骨骼肌松弛活性的原因。
已經(jīng)證實氟吡丁具有顯著的抗癲癇潛能(Kupferberg andSwinyard，Study Report，Report No.D-09998/FP2-01/00，Aug.06，1980，Viatris AG)。這種作用可以通過其K+通道開啟和功能性NMDA拮抗性能來解釋。
此外，有證據(jù)表明氟吡丁能夠減弱阿片濫用的停藥癥狀(脫隱癥狀)(Nickel and Szelenyi，Luzern，August 17-19，1993，RegionalAnesthesia 1993；18(Suppl.)4)。
氟吡丁可以有效地用于下列疼痛病癥的治療例如由外陰切開術(shù)、外科或牙科處理引起的疼痛(McMahon et al.，Postgrad Med J1987；63(Suppl 3)81-5)，外傷后疼痛、癌癥、風(fēng)濕性疾病(如關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)痛、痛經(jīng)，用于患有骨質(zhì)疏松癥的上年紀的患者(Ringe et al.，Arzneimittelforschung 2003；53496-502)、偏頭痛、頭痛、或緊張性頭痛(Worz et al.，F(xiàn)ortschr Med 1995；113463-8)。氟吡丁還可以用于增加的骨骼肌緊張的病癥，例如頸臂痛、腰背綜合癥、坐骨腰椎疼痛(ischio lumbalgia)。此外，對于肌筋膜疼痛，推薦使用氟吡丁，因為它具有止痛和肌張力-正?；淖饔?Worz etal.，F(xiàn)ortschr Med 2000；14227-33)。
利用單一藥物通常難以完全控制疼痛。雖然市場上有很多藥物，但是它們的不良影響通常使其臨床實用性不可靠或受到限制。在某些情況下，有意義的組合可以克服單一化合物可能存在的不良影響。此外，有幾種疼痛疾病通常伴有增加的骨骼肌緊張。因此，通常還有必要降低該增加的骨骼肌緊張。這種病癥的治療牽涉到使用例如苯二氮類，然而由于其具有顯著的濫用傾向，因此其使用很受限制。
已證實通過多模式的止痛藥的組合可以有助于疼痛的減輕，并且使副作用最小化。充分的證據(jù)支持將止痛藥加以組合用于治療疼痛，并且在某些情況下，它們具有不同程度的藥效節(jié)約效果(pharmacodynamic sparing effect)。具有已證實的療效和安全性的固定劑量的組合止痛藥已廣泛地用于疼痛治療(即，McClellan andScott，Drugs 2003；631079-86，Wilder-Smith et al.，Anesth Analg 2003；97526-33)。有時，曲馬多與NSAID(如雙氯酚酸)組合施用似乎較為不利，因為口服雙氯酚酸顯著地延遲了大鼠的骨折愈合。這種影響可能對其它NSAID和人的骨折愈合也相當(Beck et al.，ArchOrthop Trauma Surg 2003；123327-32)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明基本的問題是提出一種用于治療疼痛的提供提高療效和減少的副作用的藥物組合。通過將曲馬多和氟吡丁或其各自的可藥用鹽加以組合而給出解決方案。
本發(fā)明表明，在影響阿片μ-受體的化合物(即，曲馬多)和鉀通道開啟劑氟吡丁的藥效特性的基礎(chǔ)上，通過組合這兩種藥可以加強曲馬多或氟吡丁的抗疼痛/止痛活性。
較少量的這些藥物的組合就足以產(chǎn)生與單獨使用這些藥物的任何一種同樣的止痛效果。令人驚奇的是，該組合的止痛效果具有超加和性。通過使用較少量的兩種藥物，可以使與其中每一種相關(guān)的副作用在數(shù)量和程度上都有所減少。此外，氟吡丁消除了骨骼肌緊張的增加(一種典型的阿片樣物質(zhì)的作用)。而且，氟吡丁不會引起任何呼吸抑制(一種曲馬多和其它鴉片/阿片藥物的典型副作用)。此外，氟吡丁能夠減少阿片停藥后的癥狀。由于其抗驚厥作用，氟吡丁可以削弱曲馬多的可能的致驚厥作用。
此外，氟吡丁的骨骼肌松弛活性消除了曲馬多的肌緊張增加作用。此外，已知曲馬多會引起癲癇發(fā)作。另一方面，還已知氟吡丁具有抗驚厥活性。因此，氟吡丁可以補償曲馬多可能的致驚厥活性，獲得更易于接受的組合物。已知曲馬多會導(dǎo)致呼吸抑制。由于與氟吡丁組合時可以減少曲馬多的劑量，因此相當程度地減小了曲馬多所致的可能的呼吸抑制的風(fēng)險。
具體實施例方式
實驗數(shù)據(jù)第1部分對小鼠由乙酰膽堿所致的扭體的抗疼痛作用將處于標準條件下(溫度22±1℃，濕度40-50％、亮暗周期12/12小時)、并且食物和水可自由獲得的重量為22-24g的雄性小鼠分為4組。所有的方案均得到負責(zé)實驗動物的監(jiān)護和正確使用的動物衛(wèi)生委員會的批準。
通過以10ml/kg的量在腹膜內(nèi)(i.p.)注射乙酰膽堿(ACh)(氯化物，5.5mg/kg)導(dǎo)致腹部收縮(扭體)。隨即，將小鼠放置在塑料籠子內(nèi)并計數(shù)10分鐘腹部收縮(扭體)的次數(shù)。計算每只動物腹部收縮的總次數(shù)和具有收縮的動物的數(shù)目。
每日制備藥物。所有的化合物以口服形式給藥。在注射乙酰膽堿前30分鐘服用鹽酸曲馬多和馬來酸氟吡丁。
通過免于發(fā)生扭體的動物數(shù)目與各組中動物數(shù)目的比例或每組動物中發(fā)生扭體的動物的平均數(shù)估計ED50值。通過線性回歸計算該值。通過Kruscall-Wallis檢驗進行計算結(jié)果和測量結(jié)果之間的差的統(tǒng)計學(xué)分析。星號(*)表明顯著水平p＜0.05。
氟吡丁和曲馬多不但保護動物免于發(fā)生扭體，并且顯著地減少了清醒小鼠中發(fā)生扭體的數(shù)目。相應(yīng)的ED50值總結(jié)于表1中。
表1.口服給藥的氟吡丁和曲馬多對小鼠由乙酰膽堿所致的扭體的影響

表2和表3總結(jié)了通過組合口服給予不同劑量的氟吡丁和曲馬多所獲得的結(jié)果。
表2氟吡丁和曲馬多的組合對小鼠由乙酰膽堿所致的扭體的影響

表3曲馬多和氟吡丁的組合對小鼠由乙酰膽堿所致的扭體的影響

表2和表3所示的數(shù)據(jù)清楚地表明曲馬多以超加和的方式加強了氟吡丁的抗疼痛效果，反之亦然，氟吡丁也以超加和的方式加強了在清醒小鼠中曲馬多的止痛活性。
第2部分曲馬多和氟吡丁對小鼠由次極限量戊四氮所致的癲癇發(fā)作的影響已知曲馬多在較高劑量并且尤其在兒童中可以引起癲癇發(fā)作。在嚙齒動物的毒性試驗中，已證實曲馬多可以引起驚厥(Matthiesenet al.；Toxicol.Lett.1998；95；63-7)。因此，證實曲馬多會影響驚厥閾下劑量(subconvulsive dose)的戊四氮所致的癲癇發(fā)作是很有用的。此外，我們還研究了氟吡丁對戊四氮所致的癲癇發(fā)作的影響。
使用重量為22-24g的雄性小鼠。在標準條件下(溫度22℃，濕度40-60％)，并且食物和水可自由獲得的條件下將動物分成4組容納。從早上6點到晚上6點開燈。實驗得到了負責(zé)實驗動物的監(jiān)護和正確使用的動物衛(wèi)生委員會的批準。
通過以30mg/kg的驚厥閾下劑量的腹膜內(nèi)給以戊四氮引起癲癇發(fā)作。在i.p.注射戊四氮后最初的10分鐘計算首次癲癇反應(yīng)的潛伏期、癲癇發(fā)作的強度、以及伴有癲癇發(fā)作的動物的數(shù)目。在腹膜內(nèi)給予曲馬多(鹽酸鹽)和氟吡丁(馬來酸鹽)(在給予戊四氮前15分鐘)。每日將藥物制備在0.9％的鹽水中。
表4.曲馬多和氟吡丁對小鼠由驚厥閾下劑量的戊四氮(30mg/kgi.p.)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的影響(n＝10)


*顯著(p＜0.05)(與鹽水處理組相比)#顯著(p＜0.05)(與曲馬多處理的動物相比)總結(jié)于表4中的結(jié)果表明與氟吡丁相比，曲馬多對于由驚厥閾下劑量的戊四氮誘導(dǎo)的急性癲癇發(fā)作的模型具有促驚厥作用；而氟吡丁則對抗曲馬多的這種作用。在聯(lián)用時，氟吡丁幾乎完全消除了曲馬多的促驚厥活性。
第3部分腹膜內(nèi)單獨或結(jié)合給予曲馬多和氟吡丁后清醒小鼠骨骼肌緊張的變化以前的出版物(Nickel et al.Arzn.Forsch./Drug Res.1997；47；1081-6)中已詳細地描述了實驗的過程。簡單的地說，通過連續(xù)記錄對抗踝關(guān)節(jié)處腳的被迫的伸直和彎曲的屈肌和伸肌的抗力來進行骨骼肌緊張的測量。連續(xù)記錄由腳的運動所致的壓力變化。在個人計算機上分析信號。相應(yīng)的計算機程序計算在10分鐘的記錄時間內(nèi)腳的屈肌和伸肌的抗力值。
使用重量為200-220g的雄性SD(sprague dawley)大鼠。在標準條件下(溫度22℃，濕度40-60％)，并且食物和水可自由獲得的條件下將動物裝成2組。從上午6點到下午6點開燈。所有的方案得到了負責(zé)實驗動物的監(jiān)護和正確使用的動物衛(wèi)生委員會的批準。
每日將藥物(鹽酸曲馬多、馬來酸氟吡丁)制備在生理鹽水中并腹膜內(nèi)給藥。
通過單因素方差分析進行計算結(jié)果和測量結(jié)果之間的差的統(tǒng)計學(xué)分析。星號(*)表明顯著水平p＜0.01。
在早期研究(Nickel et al.Arzn Forsch/Drug Res 1990；40；909-11)中已證實通過腹膜內(nèi)給予曲馬多可以劑量依賴性地提高骨骼肌緊張。氟吡丁(5-10mg/kg i.p.)完全消除了曲馬多在清醒大鼠中誘導(dǎo)的骨骼肌強直(表5)。
表5.腹膜內(nèi)給予曲馬多和氟吡丁對清醒大鼠的骨骼肌緊張的影響

表5中所示的數(shù)據(jù)清楚地表明曲馬多增加了骨骼肌緊張。氟吡丁能夠減弱由曲馬多誘導(dǎo)的骨骼肌強直。
第4部分曲馬多和氟吡丁對狗的催吐作用使用重達15kg的兩種性別的雜種狗。它們整夜禁食但是飲水不限。通過隱靜脈血管緩慢注入將試驗化合物給予清醒動物。在給藥后60分鐘內(nèi)監(jiān)測嘔吐反應(yīng)(干嘔、伴有嘔出物的強烈的唾液分泌嘔吐)(Borison and Wang，1953)。所有的狗接受間隔為一周的反復(fù)的14mg/kg曲馬多靜脈注射。選出陽性反應(yīng)的狗并用于進一步的實驗。
如表6所示，曲馬多導(dǎo)致所有狗的嘔吐反應(yīng)。在劑量為7mg/kg靜脈注射時，氟吡丁引起5只狗中的3只嘔吐。當曲馬多和氟吡丁(在給予曲馬多后立即給予)聯(lián)合給藥時，由曲馬多所致的嘔吐反應(yīng)被極大的減少或完全消除。
表6.氟吡丁對曲馬多誘導(dǎo)的清醒雜種狗的影響(n＝5)

*在用藥后的最初60分鐘監(jiān)視嘔吐反應(yīng)**這些有反應(yīng)的狗完全地經(jīng)歷全部實驗表6所示的數(shù)據(jù)清楚地表明當氟吡丁與14mg/kg的高致吐(emetogenic)劑量的曲馬多結(jié)合施用時，氟吡丁具有令人驚奇的“抗嘔吐”作用。
曲馬多和氟吡丁或它們各自的鹽的組合物表現(xiàn)出增益的效果，在以低于每一種單獨化合物的劑量治療疼痛時具有超相加效果。同時降低了諸如驚厥、增加的肌緊張、和嘔吐的副作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用于例如下列的各種起因的疼痛病癥的治療中癌癥、風(fēng)濕性疾病(如關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎)、(緊張性)頭痛、偏頭痛、伴隨肌張力過度和能動性降低的疼痛性肌肉骨骼的病癥(如椎間盤脫垂、椎間盤突出或其它椎間盤損傷如錐間軟骨形成和骨軟骨病、頸部脊髓病、脊椎發(fā)育異常、頸臂痛、腰背綜合癥、以及坐骨腰椎疼痛)；以及那些源自脊髓損傷、骨質(zhì)疏松癥、強直/痙攣狀態(tài)的疼痛病癥、神經(jīng)病/神經(jīng)痛(如肌筋膜疼痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛)、牙齒疼痛、外傷后疼痛(如骨折)；用在手術(shù)后治療和治療下身痙攣性輕癱綜合癥或四肢輕癱(如下身兩側(cè)痙攣、橫斷性脊髓炎、多發(fā)性硬化、遺傳性痙攣性下肢截癱(橫斷性半身不遂(Stuempel paraplegia))、脊髓血液循環(huán)障礙、伴隨下身痙攣性輕癱的大腦麻痹)或用在治療膽絞痛或腎絞痛中。
根據(jù)本發(fā)明的組合的化合物可以同時或依次給予或以固定的組合給予。它們可以以單一劑型一起給予?；蛘呖梢宰鳛閮蓚€相同或不同的制劑給予。它們可以在同一時間(同時)給予，或者也可以間隔較短或較長時間給予，如氟吡丁在晚上給予而曲馬多在早上給予。
根據(jù)本發(fā)明的組合可以通過口服、直腸、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或皮內(nèi)給藥。
曲馬多和氟吡丁或其各自的可藥用鹽的組合物可以制成例如片劑、糖漿劑、滴劑、膠囊劑、控釋制劑、錠劑、丸劑、粉劑、顆粒劑或泡騰制劑。當使用片劑時，可以使用常規(guī)用于固體制劑的任何藥用載體。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、白土、滑石粉、明膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。糖漿制劑通常包括該化合物或其鹽在帶有芳香劑或著色劑的液態(tài)載體(如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中的懸浮液或溶液。當該組合物以膠囊劑形式存在時，任何常規(guī)的包囊均合適，例如利用在硬的明膠囊殼中的前述載體。當該組合物以軟明膠殼膠囊的形式存在時，可以考慮常規(guī)用于制備分散劑或混懸劑的任何藥用載體(如水合膠、纖維素、硅酸鹽或油)，并且包括在軟明膠膠囊殼內(nèi)。為了延長藥效的持續(xù)時間，組合物制劑的一個或兩個組分還可以被緩釋。此外，通過利用栓劑可以經(jīng)直腸給予該組合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的活性成分可以每天給予1到8次，足以表現(xiàn)出理想的活性。優(yōu)選地，該活性組分每天給予約一次至四次，更優(yōu)選地，每天給兩次。
至于藥物的用量，曲馬多可以依照批準的標簽(approvedlabeling)給藥，根據(jù)疼痛的強度，成年人的用量在50mg/天到≥400mg/天之間，優(yōu)選為100mg/天到400mg/天。氟吡丁可以根據(jù)批準的標簽給藥，100mg到800mg/天，優(yōu)選在200mg/天到400mg/天之間。
至于以緩釋形式給藥的藥物用量，曲馬多可以依照批準的標簽給藥，根據(jù)疼痛的強度，成年人的用量在100mg/天到400mg/天之間，優(yōu)選為50mg/天到200mg/天。氟吡丁可以根據(jù)批準的標簽來給藥，用量為100mg/天到600mg/天，優(yōu)選在100mg/天到200mg/天之間。
下面的藥物劑型無限制性地給出了展示根據(jù)本發(fā)明的組合物的實施例。
該組合物包含1份氟吡丁和1份曲馬多。曲馬多的單次劑量達10-50mg/劑。氟吡丁的單次口服劑量達50-100mg/劑。該組合物可以每天給藥1-8次。
緩釋的該組合物包含1份緩釋氟吡丁和1份緩釋曲馬多。曲馬多的單次劑量為50-200mg/劑。氟吡丁的單次口服劑量為100-200mg/劑。該組合物可以每天給藥1-2次。
權(quán)利要求
1.與曲馬多相結(jié)合的氟吡丁或它們各自的可生理接受鹽在治療疼痛中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由增加的骨骼肌緊張引起。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由癌癥疼痛引起。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，用于治療風(fēng)濕性疼痛(關(guān)節(jié)病/關(guān)節(jié)痛)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由下列所致伴隨肌張力過度和能動性降低的疼痛性肌肉骨骼的病癥，如椎間盤脫垂、椎間盤突出或其它椎間盤病癥，如錐間軟骨形成和骨軟骨病、頸部脊髓病、脊椎發(fā)育異常、頸臂痛、腰背綜合癥、以及坐骨腰椎疼痛；以及那些源自脊髓損傷、骨質(zhì)疏松癥、強直/痙攣狀態(tài)的病癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由神經(jīng)痛/神經(jīng)病(如肌筋膜疼痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛)引起。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，用于治療慢性或陣發(fā)性(緊張性)頭痛或偏頭痛。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，用于治療手術(shù)后或外傷(如骨折)后疼痛和牙齒疼痛。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由下身痙攣性輕癱綜合癥或四肢輕癱(如下身兩側(cè)痙攣、橫斷性脊髓炎、多發(fā)性硬化、遺傳性痙攣性下肢截癱(橫斷性半身不遂)、脊髓血液循環(huán)障礙、伴隨下身痙攣性輕癱的大腦麻痹)引起。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述疼痛由膽絞痛或腎絞痛引起。
11.與曲馬多相結(jié)合的氟吡丁或它們各自的可生理接受鹽在制備用于經(jīng)口服、直腸、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或皮內(nèi)給藥、用于治療疼痛的藥劑中的應(yīng)用
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，曲馬多的每日用量在50mg/天到400mg/天之間，優(yōu)選在100mg/天到400mg/天之間，并且氟吡丁的每日用量在100mg/天到800mg/天之間，優(yōu)選在200mg/天到400mg/天之間。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療疼痛的兩種作用于中樞的止痛藥，氟吡丁和曲馬多，或者它們各自的藥用鹽的組合物。
文檔編號A61K31/137GK1889996SQ200480036643
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月17日
發(fā)明者約阿希姆·毛斯, 彼得·于爾根·克諾塔, 伊斯特萬·塞萊尼 申請人:美達醫(yī)藥兩合公司